• -1 Lactab rose, ovale avec de coins biseautés contient 450 mg de valganciclovir sous forme de chlorhydrate de valganciclovir (496,3 mg).
• +1 Lactab rose, ovale avec des coins biseautés contient 450 mg de valganciclovir sous forme de chlorhydrate de valganciclovir (496,3 mg).
• -La biodisponibilité du ganciclovir est notablement plus élevée avec les Lactab de Valganciclovir-Mepha qu'avec les capsules de ganciclovir; il n'est donc pas possible de substituer telles quelles les capsules de ganciclovir aux Lactab de Valganciclovir-Mepha.
• +La biodisponibilité du ganciclovir est notablement plus élevée avec les Lactab de Valganciclovir-Mepha qu'avec les capsules de ganciclovir (Cymevene®); il n'est donc pas possible de substituer telles quelles les capsules de ganciclovir aux Lactab de Valganciclovir-Mepha.
• -Valganciclovir-Mepha est administré par voie orale et doit être pris avec les repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption» et «Cinétique pour certains groupes de patients»). Le valganciclovir est rapidement et totalement transformé en ganciclovir. La biodisponibilité du ganciclovir de Valganciclovir-Mepha étant jusqu'à 10 fois plus élevée que celle des capsules de ganciclovir, la posologie décrite ci-dessous ainsi que les modalités d'administration des Lactab de Valganciclovir-Mepha doivent être strictement respectées (vois «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• +Valganciclovir-Mepha est administré par voie orale et doit être pris avec un repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption» et «Cinétique pour certains groupes de patients»). Le valganciclovir est rapidement et totalement transformé en ganciclovir. La biodisponibilité du ganciclovir de Valganciclovir-Mepha étant jusqu'à 10 fois plus élevée que celle des capsules de ganciclovir (Cymevene®), la posologie décrite ci-dessous ainsi que les modalités d'administration des Lactab de Valganciclovir-Mepha doivent être strictement respectées (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• -Chez les patients avec rétinite à CMV active, la dose recommandée est de 900 mg (deux Lactab à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours. Un traitement d'induction de plus longue durée peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients avec rétinite à CMV active, la dose recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux Lactab à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours. Un traitement d'induction de plus longue durée peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Après traitement d'induction ainsi que chez les patients avec rétinite à CMV inactive, la dose recommandée est de 900 mg une fois par jour (deux Lactab à 450 mg). Chez les patients présentant une aggravation de leur rétinite, le traitement d'induction peut être renouvelé.
• +Après traitement d'induction ainsi que chez les patients avec rétinite à CMV inactive, la dose recommandée est de 900 mg une fois par jour valganciclovir (deux Lactab à 450 mg). Chez les patients présentant une aggravation de leur rétinite, le traitement d'induction peut être renouvelé.
• +La durée du traitement d'entretien doit être définie individuellement.
• +À ce jour, la sécurité d'emploi et l'efficacité de valganciclovir dans le cadre du traitement de la rétinite à CMV n'ont pas été démontrées lors d'études cliniques adéquates et bien contrôlées réalisées chez des patients pédiatriques.
• +
• -Le taux sérique de créatinine ou la clairance de la créatinine doivent être étroitement surveillés. La dose doit être adaptée à la clairance de la créatinine, conformément au tableau ci-après (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Le taux sérique de créatinine ou la clairance estimée de la créatinine doivent être étroitement surveillés. La dose doit être adaptée à la clairance de la créatinine, conformément au tableau ci-après (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -ClCr(ml/min) Dose d'induction de valganciclovir Dose d'entretien/Dose prophylactique de valganciclovir
• -≥60 900 mg (2 comprimés pelliculés) deux fois par jour 900 mg (2 comprimés pelliculés) une fois par jour
• -40–59 450 mg (1 comprimé pelliculé) deux fois par jour 450 mg (1 comprimé pelliculé) une fois par jour
• -25–39 450 mg (1 comprimé pelliculé) une fois par jour 450 mg (1 comprimé pelliculé) tous les 2 jours
• -10–24 450 mg (1 comprimé pelliculé) tous les 2 jours 450 mg (1 comprimé pelliculé) deux fois par semaine
• +Tableau 1: Valganciclovir-Mepha, Lactab, posologie en cas d'insuffisance rénale
• +ClCr (ml/min) Dose d'induction de valganciclovir Dose d'entretien/Dose prophylactique de valganciclovir
• +≥60 900 mg (2 Lactab) deux fois par jour 900 mg (2 Lactab) une fois par jour
• +40–59 450 mg (1 Lactab) deux fois par jour 450 mg (1 Lactab) une fois par jour
• +25–39 450 mg (1 Lactab) une fois par jour 450 mg (1 Lactab) tous les 2 jours
• +10–24 450 mg (1 Lactab) tous les 2 jours 450 mg (1 Lactab) deux fois par semaine
• -Pour les patients sous dialyse (ClCr <10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valganciclovir-Mepha ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients avec leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie sévères
• -Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, dépression médullaire et anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par Valganciclovir-Mepha (et par le ganciclovir). Le traitement ne doit donc pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25'000/µl ou le taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Enfants
• -La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez l'enfant. L'administration de Valganciclovir-Mepha chez l'enfant n'est pas recommandée, étant donné que les propriétés pharmacocinétiques de ce produit n'ont pas été étudiées chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les patients sous dialyse (ClCr <10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valganciclovir-Mepha ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients pédiatriques
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. L'administration de Valganciclovir-Mepha chezles patients pédiatriques n'est pas recommandée, étant donné que les propriétés pharmacocinétiques de ce produit n'ont pas été étudiées chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune étude n'a été réalisée chez des adultes âgés de plus de 65 ans. En raison de la diminution de la clairance rénale avec l'âge, l'état de la fonction rénale doit notamment être pris en compte lors de l'administration de Valganciclovir-Mepha à des patients âgés (voir tableau 1 et «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Patients âgés»).
• -Il n'a pas été effectué d'études chez les insuffisants hépatiques.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Valganciclovir-Mepha n'ont pas fait l'objet d'études chez des patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Insuffisance hépatique»).
• -Valganciclovir-Mepha est administré par voie orale et doit être pris avec les repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
• +Valganciclovir-Mepha est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris avec les repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
• -La structure chimique de Valganciclovir-Mepha étant proche de celle de l'aciclovir et du valaciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée peut se produire avec ces médicaments.
• -Au cours de l'expérimentation animale, le ganciclovir s'est avéré mutagène, tératogène, aspermatogène et cancérogène. Valganciclovir-Mepha doit de ce fait être considéré comme une substance potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, de nature à provoquer des malformations à la naissance et des affections cancéreuses (voir «Données précliniques»). Il est également probable que Valganciclovir-Mepha entraîne une inhibition passagère ou permanente de la spermatogenèse (voir «Grossesse/Allaitement», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• -Les femmes aptes à la procréation doivent adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement par Valganciclovir-Mepha. Les hommes doivent suivre une contraception à effet barrière pendant toute la durée du traitement par Valganciclovir-Mepha ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement (voir «Données précliniques»).
• -Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, dépression médullaire et anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par le valganciclovir (et par le ganciclovir). Le traitement ne doit donc pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25'000/µl ou le taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Valganciclovir-Mepha n'est pas recommandé chez l'enfant (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La biodisponibilité du ganciclovir est jusqu'à 10 fois plus élevée que celle des capsules de ganciclovir (Cymevene®). Il n'est donc pas possible de substituer tels quels les Lactab de Valganciclovir-Mepha aux capsules de ganciclovir. Les patients passant des capsules de ganciclovir à Valganciclovir-Mepha doivent donc être informés qu'il existe un risque de surdosage s'ils prennent un nombre supérieur de Lactab de Valganciclovir-Mepha à celui qui leur a été prescrit (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• -Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller la numération/formule sanguine ainsi que le nombre de thrombocytes. Chez les patients avec leucopénie, neutropénie, anémie et/ou thrombopénie sévères, il est recommandé d'envisager un traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Chez les patients avec insuffisance rénale, une adaptation de la dose est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Pour les patients sous dialyse (ClCr <10 ml/min) il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valganciclovir-Mepha ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Allergie croisée
• +La structure chimique du ganciclovir étant proche de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une allergie croisée peut se produire avec ces médicaments.
• +Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque Valganciclovir-Mepha est prescrit à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs promédicaments, le valaciclovir ou le famciclovir).
• +Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité et contraception
• +Au cours de l'expérimentation animale, le ganciclovir s'est avéré mutagène, tératogène, et cancérogène et il a altéré la fertilité. Valganciclovir-Mepha doit de ce fait être considéré comme une substance potentiellement tératogène et cancérogène chez l'être humain, de nature à provoquer des malformations à la naissance et des affections cancéreuses. Avant d'instaurer un traitement par le valganciclovir, les patients doivent être informés des risques potentiels pour l'enfant à naître et de la nécessité d'utiliser au moins une méthode de contraception fiable, ou même deux de préférence. Des essais cliniques et non-cliniques ont montré que Valganciclovir est susceptible d'entraîner une inhibition transitoire ou permanente de la spermatogenèse (voir «Grossesse/Allaitement», «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement et pendant 30 jours au moins après son arrêt. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser une contraception à effet barrière pendant toute la durée du traitement par Valganciclovir-Mepha ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement, sauf si le risque de grossesse est exclu chez leur partenaire (voir «Données précliniques»).
• +Myélosuppression
• +Valganciclovir doit être utilisé avec prudence chez des patients atteints de cytopénie hématologique préexistante ou présentant des antécédents de cytopénie hématologique liée à d'autres substances, ainsi que chez des patients sous radiothérapie.
• +Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie, pancytopénie, insuffisance médullaire et anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par le valganciclovir (et par le ganciclovir). Le traitement ne doit donc pas être instauré lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, le nombre de thrombocytes inférieur à 25'000/µl ou le taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller chez tous les patients la numération/formule sanguine ainsi que le nombre de thrombocytes, notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Anomalies biologiques»). En raison de la fréquence de la leucopénie, il est recommandé d'effectuer un contrôle de la numération des leucocytes tous les deux jours pendant les 14 premiers jours du traitement. Chez les patients ayant développé une leucopénie lors d'un traitement précédent par le valganciclovir/ganciclovir, ou chez les patients avec une numération leucocytaire inférieure à 2000/mm³ avant le traitement, la numération/formule sanguine doit être contrôlée quotidiennement. Chez les patients avec leucopénie, neutropénie, anémie et/ou thrombopénie sévères, il est recommandé d'instaurer un traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou d'interrompre le traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, un ajustement posologique est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»). Pour les patients sous dialyse (ClCr <10 ml/min) il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valganciclovir-Mepha ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Co-administration avec d'autres médicaments
• +Valganciclovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La biodisponibilité du ganciclovir présent dans valganciclovir est jusqu'à 10 fois plus élevée que celle des capsules de ganciclovir (Cymevene®). Il n'est donc pas possible de substituer tels quels les comprimés pelliculés de valganciclovir aux capsules de ganciclovir. Les patients passant des capsules de ganciclovir à Valganciclovir-Mepha doivent être informés qu'il existe un risque de surdosage s'ils prennent un dosage de Valganciclovir-Mepha supérieur à celui qui leur a été prescrit (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• +
• -Crises convulsives, sédation, vertiges, ataxie et/ou confusion mentale ont été rapportés lors de l'utilisation de Valganciclovir-Mepha et/ou de ganciclovir. De tels effets compromettent la vigilance, notamment lors de la conduite d'un véhicule ou de la commande de machines (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Crises convulsives, sédation, vertiges, ataxie et/ou confusion mentale ont été rapportés lors de l'utilisation de Valganciclovir-Mepha et/ou du ganciclovir.
• -Dans un modèle in situ de perméabilité intestinale chez le rat, il n'a pas été constaté d'interactions entre le valganciclovir, d'une part, et le valaciclovir, la didanosine, le nelfinavir, la ciclosporine, l'oméprazole et le mycophénolate mofétil, d'autre part.
• -Etant donné que Valganciclovir-Mepha est métabolisé en ganciclovir, il faut s'attendre avec Valganciclovir-Mepha aux interactions médicamenteuses constatées avec le ganciclovir.
• -Interactions médicamenteuses avec le ganciclovir
• -La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques n'étant que d'environ 1–2%, il n'y a pas lieu de s'attendre à des interactions médicamenteuses sur la base d'un évincement du médicament de ses sites de liaison.
• +Valganciclovir est le promédicament du ganciclovir. Il faut donc s'attendre aux mêmes interactions médicamenteuses que celles observées avec le ganciclovir.
• -Chez des patients ayant pris simultanément l'association imipénem-cilastatine et le ganciclovir, des crises convulsives ont été signalées. Ces médicaments ne doivent donc être administrés conjointement que lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Probénécide
• -L'administration simultanée de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%), laquelle s'est traduite par une exposition significativement plus élevée au médicament (40%). Ces modifications correspondent à une interaction résultant d'un processus de compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale. Les patients prenant simultanément Valganciclovir-Mepha et du probénécide doivent donc être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets toxiques du ganciclovir.
• +Chez des patients ayant pris simultanément l'association imipénem-cilastatine et du ganciclovir, des crises convulsives ont été signalées et une interaction pharmacodynamique entre ces deux substances semble possible. Ces médicaments ne doivent donc être administrés conjointement que lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions médicamenteuses potentielles
• +Des effets toxiques peuvent être renforcés lorsque le ganciclovir/valganciclovir est administré simultanément à d'autres médicaments connus pour leur action myélosuppressive ou altérant la fonction rénale. Parmi ceux-ci se trouvent des analogues nucléosidiques (par ex. zidovudine, didanosine, stavudine), des immunosuppresseurs (par ex. ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), des substances antinéoplasiques (par ex. doxorubicine, vinblastine, vincristine, hydroxyurée) et des agents anti-infectieux (triméthoprime/sulfamides, dapsone, amphotéricine B, flucytosine, pentamidine), ainsi que les interférons pégylés/la ribavirine.
• +Étant donné que le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la toxicité peut également être renforcée lorsque Valganciclovir-Mepha est administré en même temps que des médicaments susceptibles de diminuer la clairance rénale du ganciclovir et, de ce fait, d'augmenter la concentration de cette substance dans l'organisme. La clairance rénale du ganciclovir est susceptible d'être inhibée par deux mécanismes: (a) par la néphrotoxicité due à des substances actives telles que le cidofovir ou le foscarnet et (b) par l'inhibition compétitive au niveau de la sécrétion tubulaire rénale active, due par exemple à d'autres analogues nucléosidiques.
• +Ces médicaments ne doivent donc être utilisés en même temps que le ganciclovir que lorsque le bénéfice possible l'emporte sur les risques potentiels encourus (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lorsque la zidovudine a été administrée conjointement au ganciclovir oral, il s'est produit une augmentation faible (19%), mais statistiquement significative, de l'AUC de la zidovudine. Lors de l'administration de la zidovudine, on a noté en outre une tendance – statistiquement non significative – à une diminution des concentrations de ganciclovir (17%). Etant donné toutefois que la zidovudine aussi bien que le ganciclovir peuvent entraîner une neutropénie et une anémie, il se pourrait que quelques patients ne supportent pas un traitement concomitant par ces deux médicaments administrés à pleine posologie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La zidovudine et le ganciclovir sont susceptibles d'entraîner une neutropénie et une anémie. En cas d'administration simultanée une interaction pharmacodynamique peut se produire. Il est donc possible que certains patients ne supportent éventuellement pas un traitement concomitant par ces deux médicaments administrés à pleine posologie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les concentrations plasmatiques de didanosine ont été systématiquement accrues lors de l'administration de ganciclovir (tant intraveineuse qu'orale). Aux doses de 3 et 6 g/jour de ganciclovir oral, l'augmentation de l'AUC de la didanosine a été de 84 à 124%; aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour de ganciclovir intraveineux, l'AUC de la didanosine a augmenté de 38 à 67%. Cette augmentation ne s'explique pas par un mécanisme de compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale, car le pourcentage de dose de didanosine éliminée s'est accru. Elle pourrait être attribuée soit à une biodisponibilité accrue, soit à un moindre métabolisme. Il n'a pas été constaté d'effet clinique significatif sur les concentrations de ganciclovir. Néanmoins, il convient de surveiller étroitement les patients quant à l'apparition d'effets toxiques de la didanosine par suite de l'augmentation de ses concentrations plasmatiques en présence de ganciclovir (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Mycophénolate mofétil
• -Sur la base des résultats d'une étude portant sur l'administration unique d'une dose orale de mycophénolate mofétil (MMF) à la posologie recommandée et de ganciclovir i.v., et compte tenu des répercussions notoires d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du MMF et du ganciclovir, il faut s'attendre que l'administration simultanée de ces substances (qui peuvent entrer en compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale) entraîne une augmentation du glucuronide phénolique de l'acide mycophénolique (MPAG) et de la concentration de ganciclovir. Il ne faut pas s'attendre à des modifications importantes de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Chez les insuffisants rénaux recevant simultanément du MMF et du ganciclovir, les recommandations posologiques du ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent être étroitement surveillés. Etant donné que le mycophénolate mofétil et le ganciclovir peuvent tous deux entraîner une neutropénie et une leucopénie, l'apparition plus fréquente d'effets indésirables doit être surveillée chez ces patients.
• -Zalcitabine
• -La zalcitabine accroît de 13% l'AUC0–8 du ganciclovir oral. Il n'a pas été constaté de modifications statistiquement significatives des autres paramètres pharmacocinétiques étudiés. Il n'a pas non plus été observé de modifications cliniques importantes de la pharmacocinétique de la zalcitabine en présence de ganciclovir oral, bien qu'une faible augmentation de la constante de vitesse d'élimination ait été observée.
• -Stavudine
• -Lors d'administration concomitante de stavudine et de ganciclovir oral, il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique statistiquement significative.
• -Triméthoprime
• -La triméthoprime a entraîné une diminution statistiquement significative de 16,3% de la clairance rénale du ganciclovir oral. Dans ce contexte, on a noté une diminution statistiquement significative de la vitesse d'élimination terminale et une prolongation simultanée de 15% de la demi-vie. Ces modifications ne sont toutefois probablement pas significatives sur le plan clinique, étant donné que l'AUC0–8 et la Cmax n'ont pas été modifiées. La seule modification statistiquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la triméthoprime en cas d'administration concomitante avec le ganciclovir a consisté en une augmentation de la Cmin. Elle n'est cependant probablement pas significative sur le plan clinique et aucune adaptation de la posologie n'est recommandée.
• -Ciclosporine
• -La comparaison des concentrations minimales de ciclosporine n'a fait apparaître aucun élément pouvant laisser supposer que l'administration de ganciclovir influe sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. Après instauration d'un traitement par le ganciclovir, une augmentation du taux sérique maximal de créatinine a cependant été constatée.
• -Autres interactions médicamenteuses potentielles
• -Le ganciclovir étant éliminé par voie rénale par des mécanismes de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active (voir «Pharmacocinétique, Élimination»), l'administration concomitante de valganciclovir et de médicaments antirétroviraux éliminés également par sécrétion tubulaire, tels que les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, pourrait influencer les concentrations plasmatiques du valganciclovir et/ou du médicament associé.
• -Les effets toxiques peuvent être renforcés lorsque le ganciclovir est administré en même temps que d'autres médicaments dont on sait qu'ils ont un effet myélosuppressif ou qu'ils compromettent la fonction rénale (tels que dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycine, amphotéricine B, associations triméthoprime/sulfamide, analogues nucléosidiques et hydroxyurée, interférons pégylés et ribavirine).
• -Etant donné que le ganciclovir est éliminé par voie rénale (voir «Pharmacocinétique»), la toxicité peut également être renforcée lorsque Valganciclovir-Mepha est administré en même temps que des médicaments susceptibles de diminuer la clairance rénale du ganciclovir et, de ce fait, d'augmenter la concentration de cette substance dans l'organisme. La clairance rénale du ganciclovir peut être inhibée par deux mécanismes: (a) par la néphrotoxicité due à des substances actives telles que le cidofovir ou le foscarnet et (b) par l'inhibition compétitive au niveau de l'excrétion tubulaire rénale active, due par exemple à d'autres analogues nucléosidiques.
• -Ces médicaments ne doivent donc être utilisés en même temps que le ganciclovir que lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En ce qui concerne les concentrations plasmatiques de la didanosine, une augmentation de l'AUC de 38 à 67% a été observée lors de l'administration de ganciclovir intraveineux aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour. Ces résultats confirment une interaction pharmacocinétique en cas d'administration concomitante de ces substances. Aucun effet significatif n'a été observé sur les concentrations de ganciclovir. Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance quant à l'apparition d'effets toxiques de la didanosine (par ex. pancréatite) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Probénécide
• +L'administration simultanée de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%), laquelle s'est traduite par une exposition au médicament significativement plus élevée sur le plan statistique (40%). Ces modifications ont correspondu à une interaction résultant d'un processus de compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale. Les patients prenant simultanément du valganciclovir et du probénécide doivent donc être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets toxiques du ganciclovir.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Valganciclovir-Mepha chez la femme enceinte. Chez l'homme, le ganciclovir, métabolite actif de Valganciclovir-Mepha, traverse facilement la barrière placentaire. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et de la toxicité sur la reproduction observée dans les études chez l'animal réalisées avec le ganciclovir (voir «Données précliniques»), il existe un risque de tératogénicité chez l'homme.
• -Les femmes aptes à la procréation doivent adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement par Valganciclovir-Mepha. Les hommes doivent suivre une contraception à effet barrière (préservatif) pendant toute la durée du traitement par Valganciclovir-Mepha ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement, sauf si le risque de grossesse est exclu chez leur partenaire (voir «Données précliniques»).
• -Valganciclovir-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice thérapeutique attendu pour la mère l'emporte sur les risques de tératogénicité chez l'enfant.
• +La sécurité d'emploi de Valganciclovir-Mepha chez la femme enceinte n'a pas été étudiée systématiquement. Chez l'être humain, le ganciclovir, métabolite actif de Valganciclovir-Mepha, traverse facilement la barrière placentaire. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique et de la toxicité sur la reproduction et de la tératogénicité observées dans les études chez l'animal réalisées avec le ganciclovir (voir «Données précliniques»), il existe un risque de tératogénicité chez l'être humain.
• +Valganciclovir-Mepha ne doit pas être utilisé durant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Femmes et hommes en âge de procréer
• +Fertilité
• +On a observé dans le cadre de l'expérimentation animale que le ganciclovir affecte la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»). Une étude clinique a comparé un groupe de patients greffés rénaux ayant reçu valganciclovir pendant une période allant jusqu'à 200 jours en guise de prévention du CMV versus un groupe de patients contrôles non-traités. La spermatogenèse a été inhibée sous valganciclovir. Lors des contrôles à environ six mois de l'arrêt du traitement, la densité en spermatozoïdes était comparable chez les patients traités et chez les sujets du groupe contrôle. Dans le groupe des patients traités par valganciclovir, tous les patients qui avaient une densité de spermatozoïdes normale (n=7) et 8/13 patients avec une densité faible en spermatozoïdes au début de l'étude présentaient une numération de spermatozoïdes normale 6 mois après la fin du traitement. Tous les sujets du groupe contrôle dont la densité en spermatozoïdes était normale (n=6) et 2/4 patients avec une densité faible en spermatozoïdes au début de l'étude présentaient une numération de spermatozoïdes normale lors du contrôle du suivi.
• +Contraception
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement et pendant 30 jours au moins suivant son arrêt. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser une contraception à effet barrière (préservatif) pendant toute la durée du traitement par Valganciclovir-Mepha ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement, sauf si le risque de grossesse est exclu chez leur partenaire (voir «Données précliniques»).
• -On ignore si le ganciclovir passe dans le lait maternel. Toutefois, il ne peut pas être exclu que le ganciclovir passe dans le lait maternel et provoque ainsi des effets indésirables sévères chez le nourrisson. C'est pourquoi il convient ne pas allaiter.
• +On ignore si le ganciclovir passe dans le lait maternel chez l'être humain. Des données issues de l'expérimentation animale indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. Il est donc probable que le ganciclovir passe dans le lait maternel et provoque éventuellement des effets indésirables graves chez le nourrisson allaité. Il convient par conséquent de décider avant le début du traitement par Valganciclovir-Mepha s'il faut arrêter d'allaiter ou si Valganciclovir-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement (voir «Contre-indications»).
• -Crises convulsives, sédation, vertiges, ataxie et/ou confusion mentale ont été rapportés lors de l'utilisation de Valganciclovir-Mepha et/ou de ganciclovir. De tels effets compromettent la vigilance, notamment lors de la conduite d'un véhicule ou de la commande de machines.
• +Crises convulsives, sédation, vertiges et confusion mentale ont été rapportés lors de l'utilisation de Valganciclovir-Mepha et/ou de ganciclovir. De tels effets compromettent la vigilance, notamment lors de la conduite d'un véhicule ou de la commande de machines.
• -Expérience acquise avec Valganciclovir-Mepha
• -Traitement de la rétinite à CMV chez des patients atteints de sida
• -La sécurité d'emploi du valganciclovir et celle du ganciclovir intraveineux se sont avérées comparables pendant les 28 premiers jours d'une étude randomisée (21 jours sous dose d'induction et 7 jours sous dose d'entretien) comptant 79 patients par groupe. Les effets indésirables le plus souvent signalés ont consisté en diarrhée, neutropénie et fièvre. Dans le groupe traité par le valganciclovir oral, les patients avec diarrhée, candidose buccale, céphalées et fatigue ont été plus nombreux que dans le groupe sous ganciclovir intraveineux; dans ce dernier groupe, en revanche, les nausées et les effets indésirables au site d'injection sont survenus avec une incidence accrue (voir Tableau 1).
• -Tableau 1. Pourcentage de patients avec effets indésirables sélectionnés pendant une étude randomisée (28 premiers jours de traitement)
• -Effet indésirable Groupe valganciclovir Groupe ganciclovir intraveineux
• -Effets indésirables classés par système organique n= 79% n= 79%
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Diarrhée 16 10
• -Nausées 8 14
• -Infections et infestations
• -Candidose buccale 11 6
• -Troubles du système nerveux
• -Céphalées 9 5
• -Troubles généraux
• -Fatigue 8 4
• -Troubles vasculaires
• -Phlébite et thrombophlébite - 6
• -
• -Le tableau 2 présente les effets indésirables sans considération de leur degré de sévérité ou de leur relation causale avec le médicament, observés avec une incidence ≥5% soit dans des études sur l'utilisation du valganciclovir chez des patients atteints d'une rétinite à CMV, soit chez les personnes ayant bénéficié d'une transplantation d'organes solides.
• -Ces informations au Tableau 2, qui concernent les patients atteints d'une rétinite à CMV, sont fondées sur deux études cliniques (n= 370) dans lesquelles des patients avec rétinite à CMV ont reçu le valganciclovir à titre de traitement d'induction à la posologie de 900 mg deux fois par jour pendant trois semaines au plus ou à titre de traitement d'entretien à la posologie de 900 mg une fois par jour. Environ 65% de ces patients ont suivi le traitement d'entretien par le valganciclovir pendant plus de 9 mois (durée maximale: 30 mois).
• -Les effets indésirables sévères ou compromettant le pronostic vital le plus fréquemment signalés (>1%) pendant le traitement initial et le traitement d'entretien par le valganciclovir chez ces patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV ont été la neutropénie (12,5%), l'anémie (7,5%), la thrombopénie (2%), la pancytopénie (1,5%), la leucopénie (1,5%) et les troubles de la fonction hépatique (1%).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (% de patients) – sans considération de leur degré de sévérité et de leur relation avec le traitement – signalés chez les patients de ces deux études cliniques (n= 370) traités par le valganciclovir ont été la diarrhée (38%), la fièvre (26%), les nausées (25%), la neutropénie (24%) et l'anémie (22%). Les effets indésirables sévères les plus fréquents (≥2%) – sans considération de leur degré de sévérité et de leur relation avec le traitement – ont été la diarrhée (4,3%), la fièvre (4,6%), la neutropénie (11,6%), l'anémie (7,8%), la thrombopénie (2,2%), la pneumonie (2,7%), la pneumonie à Pneumocystis carinii (3,0%) et le décollement de la rétine (3,2%). Le pourcentage total d'effets indésirables mettant en jeu le pronostic vital – sans considération du degré de sévérité et de la relation avec le traitement – a été faible, seule l'anémie (2,1%) ayant été observée avec une fréquence ≥2%. Les effets indésirables le plus fréquemment signalés (% de patients) – sans considération de leur degré de sévérité – et jugés par le médecin expérimentateur comme résultant de l'administration du valganciclovir (improbable, possible ou probable) ont été la neutropénie (21%), l'anémie (14%), la diarrhée (13%) et les nausées (9%).
• -Prophylaxie d'une affection à CMV chez les transplantés
• -Le Tableau 2 présente aussi les effets indésirables (sans considération de leur degré de sévérité ou de leur relation causale avec les médicaments) apparus (jusqu'à 28 jours après le traitement par le médicament à l'étude) avec une incidence ≥5% dans le cadre d'une étude clinique. Dans cette étude, des patients avant subi une transplantation d'organe solide ont été traités soit par le valganciclovir (n= 244) soit par le ganciclovir oral (n= 126), le traitement avant été commencé dans les 10 jours suivant la transplantation et ayant été poursuivi jusqu'au 100e jour après la transplantation. Les effets indésirables le plus fréquemment constatés (% de patients) chez les patients prenant le valganciclovir dans le cadre de cette étude clinique ont été les suivants: diarrhée (30%), tremblement (28%), rejet du greffon (24%), nausées (23%), céphalées (22%), oedème de la jambe (21%), constipation (20%), douleurs dorso-lombaires (20%), troubles du sommeil (20%), hypertension (18%) et vomissements (16%). Ces effets indésirables sont apparus à peu près à la même fréquence sous ganciclovir oral. Les effets indésirables ont généralement été d'intensité légère à modérée.
• -Les effets indésirables n'étant pas survenus dans les études cliniques (traitement pendant 100 jours) menées chez des patients avec rétinite à CMV, mais observés avec une fréquence ≥2% dans le cadre de l'étude clinique menée chez des patients ayant subi une transplantation d'organe solide ont été les suivants: hypertension (18%), augmentation de la créatinine sérique (10%), troubles du métabolisme tels qu'hyperkaliémie (14%) et troubles de la fonction hépatique (9%). Ces effets indésirables sont apparus à peu près à la même fréquence sous ganciclovir oral et ont été considérés comme des manifestations de la maladie sous-jacente.
• -Les effets indésirables le plus fréquemment signalés chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (% de patients) et ayant été traités jusqu'au 100e jour après la transplantation sans considération du degré de sévérité) et considérés par l'investigateur comme présentant une relation causale (éloignée, possible ou probable) avec le valganciclovir sont les suivants: leucopénie (9%), diarrhée (7%), nausées (6%) et neutropénie (5%); chez les transplantés rénaux traités jusqu'au 200e jour après la transplantation, ces effets ont été: leucopénie (29%), neutropénie (14%), anémie (6%) et diarrhée (5%).
• -En outre, le valganciclovir est associé à un risque accru de neutropénie et de leucopénie par comparaison avec le ganciclovir oral.
• -Tableau 2. Pourcentage de patients avec effets indésirables signalés dans le cadre d'études cliniques après administration de valganciclovir en cas de rétinite à CMV ou après transplantation d'organe.
• - Patients avec rétinite à CMV Patients ayant subi une transplantation d'organe solide Administration de la dose jusqu'au 100e jour après la transplantation
• -Valganciclovir Valganciclovir Ganciclovir oral
• -Effets indésirables classés par système organique n= 370% n= 244% n= 126%
• +Par conséquent, la liste des réactions indésirables regroupe les réactions médicamenteuses indésirables rapportées lors de l'administration de ganciclovir par voie intraveineuse ou orale (plus disponible) ou de valganciclovir.
• +Chez les patients traités par le valganciclovir/ganciclovir, les réactions médicamenteuses indésirables les plus sévères et les plus fréquentes étaient de nature hématologique, comme la neutropénie, l'anémie et la thrombopénie.
• +Les fréquences des réactions indésirables mentionnées dans la liste proviennent d'un collectif combiné de patients (n = 1704) ayant reçu, dans le cadre d'études cliniques, un traitement d'entretien par le ganciclovir (études GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) ou par le valganciclovir (études WV1537, WV15705). Y font exception les réactions anaphylactiques, l'agranulocytose et la granulopénie, dont les fréquences proviennent d'études post-marketing. Les fréquences s'expriment en pourcentage et sont présentées par catégorie de fréquence CIOMS selon la définition suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 - <1/10); occasionnels (≥1/1000 - <1/100); rares (≥1/10000 - <1/1000); très rares (<1/10000).
• +Le profil de sécurité global du ganciclovir/valganciclovir coïncide chez les patients atteints de VIH et chez les patients transplantés, à l'exception du décollement de la rétine, qui n'a été décrit que chez les patients atteints de rétinite à CMV. Il existe toutefois quelques différences quant à la fréquence d'apparition de certaines réactions. Le valganciclovir est lié à un risque de diarrhée plus élevé que le ganciclovir intraveineux. Pyrexie, infections à Candida, dépression, neutropénie sévère (ANC <500/µl) et réactions cutanées sont observées plus fréquemment chez les patients atteints de VIH, tandis que des troubles de la fonction rénale et hépatique sont décrits plus souvent chez les patients transplantés.
• +Patients pédiatriques
• +La prise de Valganciclovir-Mepha n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +D'après les expériences acquises dans les études pédiatriques, le valganciclovir semble offrir un profil de sécurité semblable chez les enfants et adolescents et chez les adultes. En raison du risque accru de cytopénies hématologiques chez les nouveau-nés et les enfants en bas âge, une surveillance attentive des numérations des cellules sanguines est requise dans ce groupe d'âge. On conseille d'autre part de surveiller chez les patients pédiatriques les paramètres des fonctions hépatique et rénale à la recherche d'anomalies et de surveiller aussi les pertes liquidiennes gastro-intestinales.
• -Candidose buccale 20 3 3
• -Pharyngite/rhinopharyngite 12 4 8
• -Sinusite 10 3 -
• -Infection du haut appareil respiratoire 9 7 7
• -Grippe 9 - -
• -Pneumonie 7 4 2
• -Bronchite 6 - 1
• -Pneumonie à Pneumocystis carinii 6 - -
• -Infection des voies urinaires 5 11 9
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Neutropénie 24 8 3
• -Anémie 22 12 15
• -Thrombopénie 5 5 5
• -Leucopénie 4 14 7
• -Troubles du système immunitaire
• -Rejet de greffe - 24 30
• +Très fréquents: infections à Candida, y compris candidose buccale (22%), infection des voies respiratoires supérieures et inférieures (16%).
• +Fréquents: sepsis (dans quelques études cliniques jusqu'à 16%), grippe, infection des voies urinaires (dans quelques études cliniques jusqu'à 11%), cellulite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (26%), anémie (20%).
• +Fréquents: thrombopénie, leucopénie (dans quelques études cliniques jusqu'à 38%), pancytopénie (dans quelques études cliniques jusqu'à 31%).
• +Occasionnels: insuffisance médullaire.
• +Rares: anémie aplasique, agranulocytose*, granulopénie*.
• +Fréquence inconnue: hémorragies potentiellement fatales en rapport avec une thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +Rares: réaction anaphylactique*.
• -Perte de poids 9 3 3
• -Augmentation de la créatininémie 1 10 14
• -Diminution de l'appétit 8 4 5
• -Déshydratation 6 5 6
• -Anorexie 5 3 -
• -Cachexie 5 - -
• -Hyperkaliémie <1 14 14
• -Hypokaliémie 2 8 8
• -Hypomagnésiémie <1 8 8
• -Hyperglycémie 1 6 7
• -Hypophosphatémie <1 9 6
• -Hypocalcémie <1 4 6
• -Troubles psychiatriques
• -Dépression 9 7 6
• -Troubles du système nerveux
• -Céphalées 18 22 27
• -Insomnie 14 20 16
• -Étourdissements (à l'exclusion des vertiges) 9 10 6
• -Neuropathie périphérique 7 1 1
• -Paresthésies 6 5 5
• -Tremblement 2 28 25
• -Troubles oculaires
• -Décollement de la rétine 13 - -
• -Vision floue 6 1 4
• -Oedème maculaire 4 - -
• -Troubles vasculaires
• -Hypertension 3 18 15
• -Hypotension 1 3 8
• -Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Toux 16 6 8
• -Dyspnée 9 11 10
• -Toux productive 5 2 2
• -Rhinorrhée 2 4 6
• -Epanchement pleural <1 7 8
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Diarrhée 38 30 29
• -Nausée 25 23 23
• -Vomissements 20 16 14
• -Douleurs abdominales 13 14 14
• -Constipation 6 20 20
• -Douleurs abdominales hautes 6 9 6
• -Dyspepsie 4 12 10
• -Distension abdominale 2 6 6
• -Ascite - 9 6
• -Troubles hépato-biliaires
• -Troubles de la fonction hépatique 3 9 11
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Dermatite (de tout type) 18 4 5
• -Sudation nocturne 7 3 4
• -Prurit 6 7 4
• -Acné <1 4 6
• -Éruption cutanée (de tout type) 9 <1 -
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Douleurs dorsolombaires 8 20 15
• -Arthralgies 6 7 7
• -Crampes musculaires 2 6 11
• -Douleurs dans les membres 3 5 7
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Atteinte de la fonction rénale 1 7 12
• -Dysurie 2 7 6
• -Troubles généraux
• -Fièvre 26 13 14
• -Fatigue 20 13 15
• -Oedème de la jambe 5 21 16
• -Douleurs 3 5 7
• -Oedèmes 1 11 9
• -Oedèmes périphériques 1 6 7
• -Asthénie 4 6 6
• -Interventions chirurgicales et médicales
• -Complications postopératoires 1 12 8
• -Douleurs postopératoires 2 13 7
• -Infections des plaies postopératoires 1 11 6
• -Blessures, empoisonnements et complications dues au traitement
• -Drainage accru de la plaie - 5 9
• -Désunion des sutures <1 5 6
• -
• -Les effets indésirables graves, considérés par le fabricant comme dus au traitement par valganciclovir, observés dans ces quatre études cliniques (n= 934) avec une incidence inférieure à 5% et non mentionnés dans les deux tableaux ci-dessus sont énumérés ci après:
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• -Occasionnels: dépression médullaire.
• -Rares: anémie aplasique.
• -Fréquence inconnue: hémorragie de nature à compromettre potentiellement le pronostic vital, en relation avec une thrombopénie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionnels: hypersensibilité au valganciclovir.
• -Troubles du système nerveux
• -Occasionnels: convulsions.
• -Troubles psychiatriques
• -Occasionnels: excitation, hallucinations, confusion mentale.
• -Fréquence inconnue: psychose.
• -Investigations
• -Fréquents: diminution de la clairance de la créatinine.
• -Les anomalies biologiques documentées chez des patients adultes atteints de rétinite à CMV et chez les patients adultes ayant subi une transplantation d'organe solide qui ont reçu du valganciclovir jusqu'au 100e jour après la transplantation figurent dans le tableau 3. L'incidence de ces anomalies biologiques a été comparable à celle observée lors de la prophylaxie prolongée jusqu'au 200e jour chez les transplantés rénaux à haut risque.
• -Tableau 3. Anomalies biologiques
• +Très fréquents: perte d'appétit (12%).
• +Fréquents: perte de poids.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, confusion, troubles anxieux, perte de la libido.
• +Occasionnels: agitation, psychose, pensée anormale, hallucinations, rêves anormaux.
• +Fréquence inconnue: instabilité émotionnelle.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalée (17%).
• +Fréquents: insomnie (dans quelques études cliniques jusqu'à 18%), neuropathie périphérique, vertiges, paresthésie, hypoesthésie, convulsions, dysgueusie (trouble du goût).
• +Occasionnels: tremblements (dans quelques études cliniques jusqu'à 27%), somnolence, myoclonie, sécheresse buccale, sueur, stupeur, démence, ataxie.
• +Fréquence inconnue: hyperkinésie, coma.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: décollement de la rétine** (dans quelques études jusqu'à 14%), troubles visuels (dans quelques études cliniques jusqu'à 18%), mouches volantes (dans quelques études cliniques jusqu'à 12%), douleurs oculaires, conjonctivite, œdème maculaire.
• +Occasionnels: rétinite.
• +Fréquence inconnue: glaucome, amblyopie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: douleurs auriculaires.
• +Occasionnels: surdité, acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: arythmies, tachycardies.
• +Rares: douleurs pectangineuses.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension, thrombophlébite.
• +Occasionnels: thromboses veineuses profondes.
• +Fréquence inconnue: vasodilatation.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (18%), dyspnée (12%).
• +Rares: asthme (troubles similaires).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (34%), nausée (26%), vomissements (15%), douleurs abdominales (11%).
• +Fréquents: constipation (dans quelques études cliniques jusqu'à 21%), dyspepsie (dans quelques études cliniques jusqu'à 13%), flatulence (dans quelques études cliniques jusqu'à 13%), douleurs épigastriques, ulcération buccale, dysphagie, ballonnements abdominaux, pancréatite.
• +Occasionnels: incontinence fécale.
• +Rares: douleurs pharyngées.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation du taux sanguin de phosphatase alcaline, trouble de la fonction hépatique (dans quelques études cliniques jusqu'à 13%), élévation du taux d'aspartate aminotransférase, élévation du taux d'alanine aminotransférase.
• +Occasionnels: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: dermatite (12%).
• +Fréquents: sueurs nocturnes, prurit, éruption, alopécie.
• +Occasionnels: sécheresse cutanée, urticaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs dorsales (dans quelques études cliniques jusqu'à 18%), myalgie, arthralgie, spasmes musculaires.
• +Fréquence inconnue: myasthénie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: trouble de la fonction rénale, diminution de la clairance rénale de la créatinine, élévation des taux sanguins de créatinine (dans quelques études cliniques jusqu'à 16%).
• +Occasionnels: insuffisance rénale, hématurie (dans quelques études cliniques jusqu'à 16%), élévation du taux d'urée, hyponatrémie.
• +pollakiurie, modifications de la fréquence de miction.
• +Affections des organes de reproduction et du sein:
• +Occasionnels: stérilité chez l'homme, impuissance.
• +Fréquence inconnue: douleurs dans les seins.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquents: pyrexie (34%), fatigue (19%).
• +Fréquents: douleurs (dans quelques études cliniques jusqu'à 11%), frissons, sensation de maladie, asthénie.
• +Occasionnels: douleurs dans la cage thoracique.
• +** Un décollement de la rétine n'a été décrit que chez des patients atteints du SIDA, qui étaient traités pour une rétinite à CMV.
• +* Les fréquences de ces réactions indésirables correspondent à celles tirées des expériences post-marketing.
• +Description de réactions indésirables sélectionnées
• +Neutropénie
• +Le taux de neutrophiles précédant le traitement ne permet pas de prédire le risque de neutropénie. Celle-ci survient généralement pendant la première ou la deuxième semaine du traitement d'induction. Après l'arrêt du médicament ou après une réduction de la dose administrée, la numération cellulaire se normalise la plupart du temps au bout de 2 à 5 jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Thrombopénie
• +Les patients ayant une faible numération plaquettaire au début du traitement (<100'000/µl) présentent un risque accru de développer une thrombopénie. Ce risque est plus élevé chez les patients avec une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des immunosuppresseurs que chez les patients atteints du VIH (voir «Mises en garde et précautions»). Une thrombopénie sévère peut s'accompagner d'une hémorragie potentiellement fatale.
• +Influence de la durée du traitement ou de l'indication sur les réactions indésirables
• +Une neutropénie sévère (ANC <500/μl) survient plus fréquemment chez les patients atteints d'une rétinite à CMV (16%), traités par le valganciclovir, que chez les patients ayant subi une transplantation d'organe solide et qui sont traités par le valganciclovir ou le ganciclovir oral. Chez les patients traités par le valganciclovir ou le ganciclovir oral jusqu'au 100e jour suivant la transplantation, l'incidence d'une neutropénie sévère était de 5% et de 3% respectivement, alors qu'elle était de 10% chez les patients traités par le valganciclovir jusqu'au 200e jour suivant la transplantation.
• +Chez les patients ayant subi une transplantation d'organe solide et qui ont été traités par du valganciclovir ou du ganciclovir oral jusqu'au 100e ou 200e jour suivant la transplantation, le taux sérique de créatinine s'est accru plus fortement que chez les patients atteints de rétinite à CMV. Toutefois, un trouble de la fonction rénale survient plus souvent chez les patients ayant reçu une transplantation d'organe solide, indépendamment du traitement.
• +Chez les transplantés rénaux à haut risque, le profil de sécurité global de Valganciclovir-Mepha ne s'est pas modifié lors d'une prolongation de la prophylaxie jusqu'à 200 jours. Dans le bras traité pendant 200 jours, une incidence de leucopénie légèrement plus élevée a été constatée, alors que les incidences de neutropénie, d'anémie et de thrombopénie étaient comparables dans les deux bras.
• +Anomalies biologiques
• +Les anomalies biologiques documentées chez des patients adultes atteints de rétinite à CMV et chez les patients adultes ayant subi une transplantation d'organe solide qui ont reçu du valganciclovir jusqu'au 100e jour après la transplantation figurent dans le tableau 2. L'incidence de ces anomalies biologiques a été comparable à celle observée lors de la prophylaxie prolongée jusqu'au 200e jour chez les transplantés rénaux à haut risque.
• +Tableau 2: Anomalies biologiques
• - Valganciclovir n= 370% Valganciclovir n= 244% Ganciclovir oral n= 126%
• + Valganciclovir n=370 % Valganciclovir n=244 % Ganciclovir oral n=126 %
• -Une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles/ANC inférieur à 500 cellules/µl) a été observée plus fréquemment chez des patients avec rétinite à CMV (16%) traités par valganciclovir que chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide traités par valganciclovir (5%) ou par ganciclovir oral (3%) jusqu'au 100e jour après la transplantation ou par valganciclovir (6%) jusqu'au 200e jour après la transplantation. Chez les transplantés ayant été traités jusqu'au 100e jour ou au 200e jour après la transplantation, une augmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée tant sous valganciclovir que sous ganciclovir oral par comparaison avec les patients atteints d'une rétinite à CMV. Des troubles de la fonction rénale apparaissent souvent chez les personnes ayant subi une transplantation d'organe solide. La prolongation de la prophylaxie jusqu'au 200e jour chez des transplantés rénaux à haut risque n'a pas eu d'effet sur le type et la fréquence globale des effets indésirables. Pour certains effets indésirables (p.ex. leucopénie, diarrhée), le nombre de cas déclarés a été plus élevé avec le traitement de 200 jours. Après un ajustement prenant en compte la plus longue durée de traitement, leur fréquence réelle a cependant été plus faible qu'avec le traitement de 100 jours. L'incidence de la leucopénie a été plus élevée dans le bras de l'étude traité pendant 200 jours (26% dans le bras traité pendant 100 jours contre 38% dans le bras traité pendant 200 jours), tandis que l'incidence de la neutropénie (15% dans les deux bras de l'étude), de l'anémie (18% dans le bras traité pendant 100 jours contre 15% dans le bras traité pendant 200 jours) et de la thrombocytopénie (4% dans le bras traité pendant 100 jours contre 6% dans le bras traité pendant 200 jours) a été comparable dans les deux bras de l'étude.
• -Expérience acquise avec le ganciclovir
• -Le valganciclovir est rapidement transformé en ganciclovir. Les effets indésirables signalés avec le ganciclovir et non mentionnés ci-dessus sont indiqués ci-après:
• -Infections et infestations
• -Fréquents: infections virales*, sepsis.
• -Occasionnels: infections bactériennes et -fongiques, infection à Herpes simplex, cellulite.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquents: éosinophilie, lymphadénopathie.
• -Occasionnels: leucocytose, splénomégalie.
• -Fréquence inconnue: anémie ferriprive.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Occasionnels: diabète mellitus, hypoprotéinémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquents: anxiété*, diminution de la libido*.
• -Occasionnels: troubles de l'activité onirique, troubles de la pensée, euphorie, manie, nervosité, confusion mentale.
• -Fréquence inconnue: trouble émotionnel, troubles psychotiques, syndrome hyperkinétique.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquents: agueusie*.
• -Occasionnels: ataxie, coma, myoclonies, amnésie, somnolence, migraine.
• -Fréquence inconnue: syndrome myasthénique.
• -Troubles oculaires
• -Fréquents: conjonctivite, douleurs oculaires, troubles de la vision*.
• -Occasionnels: cécité, saignements oculaires, rétinite, trouble du vitré.
• -Fréquence inconnue: amblyopie, glaucome.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Fréquents: otalgies.
• -Occasionnels: hypoacousie, acouphènes.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnels: arythmies (y compris arythmies ventriculaires), tachycardie.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquents: phlébite, hémorragie.
• -Occasionnels: thrombose veineuse profonde.
• -Fréquence inconnue: vasodilatation.
• -Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Fréquents: obstruction des sinus.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: flatulences, hémorragie gastro-intestinale.
• -Occasionnels: sécheresse buccale, dysphagie, reflux gastro-oesophagien, oesophagite, incontinence fécale, gastrite, troubles gastro-intestinaux, ulcérations buccales, pancréatite, troubles de la langue.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Occasionnels: cholangite, hépatite, ictère.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquents: alopécie*, sécheresse cutanée.
• -Occasionnels: réaction de photosensibilité, exanthème maculo-papuleux, sudation accrue, urticaire.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Fréquents: myalgies*.
• -Occasionnels: douleurs osseuses.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnels: hématurie, insuffisance rénale, polyurie, défaillance rénale.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Occasionnels: impuissance.
• -Fréquence inconnue: douleurs mammaires.
• -Troubles généraux
• -Occasionnels: asthénie, sensation générale de malaise, troubles des muqueuses, rigidité, faiblesse.
• -Investigations
• -Fréquents: augmentation de lactate déshydrogénase sérique, augmentation de phosphatase alcaline sérique.
• -Occasionnels: augmentation des taux d'aspartate aminotransférase, augmentation d'alanine aminotransférase, augmentation de l'urée sanguine, augmentation du taux sérique de créatine phosphokinase, hypoglycémie.
• -* Cas limite entre fréquent et occasionnel.
• -Expérience acquise avec le ganciclovir et/ou le valganciclovir
• -Les effets indésirables ci-après, non mentionnés précédemment et pour lesquels une relation causale avec le médicament ne peut être exclue, ont été constatés sous ganciclovir oral et intraveineux et rapportés spontanément au cours de la phase post-marketing. Etant donné que le valganciclovir est rapidement et largement transformé en ganciclovir, de tels effets indésirables pourraient également survenir sous Valganciclovir-Mepha:
• -·anaphylaxie;
• -·troubles de la fertilité chez l'homme;
• -·diminution du taux de prothrombine dans des cas isolés.
• -Les effets indésirables rapportés au cours de la phase post-marketing correspondent à ceux constatés au cours des études cliniques avec le valganciclovir et le ganciclovir.
• +Voir «Effets indésirables» ci-dessus. Les effets indésirables rapportés au cours de la phase post-marketing correspondent à ceux constatés au cours des études cliniques menées avec le valganciclovir et le ganciclovir/valganciclovir.
• -Surdosage de valganciclovir
• -Un adulte a présenté une aplasie médullaire létale après avoir pris pendant plusieurs jours le médicament à une posologie au moins 10 fois supérieure à la posologie qui lui avait été recommandée sur la base du degré de son insuffisance rénale (clairance de la créatinine réduite).
• +Expérience avec le surdosage de valganciclovir et de ganciclovir intraveineux
• -Chez des patients ayant reçu une surdose de valganciclovir, l'hémodialyse et l'hydratation peuvent éventuellement faire baisser efficacement les taux plasmatiques de médicament (voir «Cinétique chez certains groupes de patients – Patients dialysés»).
• -Surdosage de ganciclovir intraveineux
• -Des rapports issus d'études cliniques et de la pharmacovigilance post-marketing font état de surdosages avec le ganciclovir intraveineux. Dans certains de ces cas, il n'a pas été mentionné d'effets indésirables. Chez la plupart des patients, un ou plusieurs des effets indésirables suivants ont été observés:
• -hématotoxicité: pancytopénie, dépression médullaire, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie;
• +Des rapports issus d'études cliniques et de la pharmacovigilance post-marketing font état de surdosages avec le ganciclovir intraveineux, avec parfois des issues fatales. Dans certains de ces cas, il n'a pas été mentionné d'effets indésirables. Chez la plupart des patients, un ou plusieurs des effets indésirables suivants ont été observés:
• +hématotoxicité: myélosuppression, y compris pancytopénie, insuffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie;
• -néphrotoxicité: aggravation d'une hématurie chez un patient insuffisant rénal, insuffisance rénale aiguë, augmentation du taux de créatinine;
• +néphrotoxicité: aggravation d'une hématurie chez un patient insuffisant rénal, lésion rénale aiguë, augmentation du taux de créatinine;
• +Chez des patients ayant reçu une surdose de valganciclovir, l'hémodialyse et l'hydratation peuvent éventuellement faire baisser efficacement les taux plasmatiques de médicament (voir «Cinétique chez certains groupes de patients, Patients dialysés»).
• +
• -inhibition compétitive de l'incorporation du triphosphate de désoxyguanosine dans l'ADN par la polymérase de l'ADN viral et
• -incorporation de triphosphate de ganciclovir dans l'ADN viral, ce qui brise la chaîne d'ADN viral ou ne permet qu'une minime prolongation de cette chaîne d'ADN.
• +·inhibition compétitive de l'incorporation du triphosphate de désoxyguanosine dans l'ADN par la polymérase de l'ADN viral et
• +·incorporation de triphosphate de ganciclovir dans l'ADN viral, ce qui brise la chaîne d'ADN viral ou ne permet qu'une minime prolongation de cette chaîne d'ADN.
• -Des études cliniques avec le valganciclovir ont été menées chez des patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV. En tant que traitement d'induction de la rétinite à CMV, le valganciclovir s'est révélé aussi efficace que le ganciclovir administré par voie intraveineuse. Dans une étude ouverte, randomisée et contrôlée, 160 patients atteints de sida et de rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été traités, après randomisation, soit par des comprimés pélliculés du valganciclovir (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours), soit par une solution intraveineuse de ganciclovir (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours). L'âge médian était de 39 ans, la valeur initiale médiane de l'ARN du VIH1 de 4,9 log10 et le nombre médian de cellules CD4 de 23 cellules/mm³. La détermination de la progression de la rétinite à CMV par examen anonyme de clichés rétiniens, effectuée lors du bilan initial ainsi qu'à la quatrième semaine, a constitué le critère d'évaluation primaire du traitement d'induction de trois semaines. Le Tableau 4 présente les résultats après quatre semaines.
• -Tableau 4. Examen anonyme de clichés rétiniens à la quatrième semaine de l'étude WV15376
• +Des études cliniques avec le valganciclovir ont été menées chez des patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV. En tant que traitement d'induction de la rétinite à CMV, le valganciclovir s'est révélé aussi efficace que le ganciclovir administré par voie intraveineuse. Dans une étude ouverte, randomisée et contrôlée, 160 patients atteints de sida et de rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été traités, après randomisation, soit par des comprimés pelliculés de valganciclovir (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours), soit par une solution intraveineuse de ganciclovir (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours). L'âge médian était de 39 ans, la valeur initiale médiane de l'ARN du VIH1 de 4,9 log10 et le nombre médian de cellules CD4 de 23 cellules/mm³. La détermination de la progression de la rétinite à CMV par examen anonyme de clichés rétiniens, effectuée lors du bilan initial ainsi qu'à la quatrième semaine, a constitué le critère d'évaluation primaire du traitement d'induction de trois semaines. Le Tableau 3 présente les résultats après quatre semaines.
• +Tableau 3. Examen anonyme de clichés rétiniens à la quatrième semaine de l'étude WV15376
• -Détermination de la progression de la rétinite à CMV à la quatrième semaine n= 80 n= 80
• +Détermination de la progression de la rétinite à CMV à la quatrième semaine n=80 n= 80
• -Une étude clinique comparative et contrôlée a été menée en double insu chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque, hépatique ou rénale (les patients ayant subi une transplantation pulmonaire n'ont pas été inclus dans l'étude) présentant un risque accru de maladie à CMV (D+/R–). Les patients ont reçu soit le valganciclovir (900 mg une fois par jour), soit le ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement ayant été instauré dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'au 100e jour après la greffe d'organe. L'incidence d'une maladie à CMV (syndrome à CMV + maladie entraînant une invasion tissulaire) validée par un comité d'évaluation (Endpoint Committee, EC) et apparue au cours des 6 mois suivant la transplantation a été de 12,1% dans le groupe le valganciclovir (n= 239), contre 15,2% dans le groupe recevant le ganciclovir oral (n= 125). La grande majorité de ces cas sont apparus après la fin du traitement prophylactique (c.-à-d. après le 100e jour), les affections survenant globalement plus tard dans le groupe sous valganciclovir que dans le groupe sous ganciclovir oral.
• +Une étude clinique comparative et contrôlée a été menée en double insu chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque, hépatique ou rénale (les patients ayant subi une transplantation pulmonaire n'ont pas été inclus dans l'étude) présentant un risque accru de maladie à CMV (D+/R–). Les patients ont reçu soit le valganciclovir (900 mg une fois par jour), soit le ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement ayant été instauré dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'au 100e jour après la greffe d'organe. L'incidence d'une maladie à CMV (syndrome à CMV + maladie entraînant une invasion tissulaire) validée par un comité d'évaluation (Endpoint Committee, EC) et apparue au cours des 6 mois suivant la transplantation a été de 12,1% dans le groupe le valganciclovir (n=239), contre 15,2% dans le groupe recevant le ganciclovir oral (n=125). La grande majorité de ces cas sont apparus après la fin du traitement prophylactique (c.-à-d. après le 100e jour), les affections survenant globalement plus tard dans le groupe sous valganciclovir que dans le groupe sous ganciclovir oral.
• - Ganciclovir oral (n= 125) % Valganciclovir (n= 239) % Total (n= 364) %
• + Ganciclovir oral (n=125) % Valganciclovir (n=239) % Total (n=364) %
• -Cœur (n= 56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4)
• -Foie (n= 177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29)
• -Rein (n= 120) 23,1 (9) 6,2 (5) 11,7 (14)
• -Rein-pancréas (n= 11) 16,7 (1) 0 9,1 (1)
• +Cœur (n=56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4)
• +Foie (n=177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29)
• +Rein (n=120) 23,1 (9) 6,2 (5) 11,7 (14)
• +Rein-pancréas (n=11) 16,7 (1) 0 9,1 (1)
• -Une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 326 transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) a évalué l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la prophylaxie contre le CMV par le valganciclovir de 100 à 200 jours après la transplantation. Après randomisation (1:1), les patients ont reçu des comprimés pelliculés de Valganciclovir-Mepha (900 mg une fois par jour); le traitement a été commencé dans les 10 jours suivant la transplantation, a été poursuivi jusqu'au 200e ou jusqu'au 100e jour après la transplantation, puis a été suivi de l'administration d'un placebo pendant 100 jours.
• +Une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 326 transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) a évalué l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la prophylaxie contre le CMV par le valganciclovir de 100 à 200 jours après la transplantation. Après randomisation (1:1), les patients ont reçu du valganciclovir (900 mg une fois par jour); le traitement a été commencé dans les 10 jours suivant la transplantation, a été poursuivi jusqu'au 200e ou jusqu'au 100e jour après la transplantation, puis a été suivi de l'administration d'un placebo pendant 100 jours.
• -La proportion de patients ayant développé une maladie à CMV pendant les 12 premiers mois après la transplantation, figure dans le tableau 5.
• -Tableau 5. Proportion de transplantés rénaux atteints d'une maladie à CMV¹, population ITT après 12 mois
• +La proportion de patients ayant développé une maladie à CMV pendant les 12 premiers mois après la transplantation, figure dans le tableau 4.
• +Tableau 4. Proportion de transplantés rénaux atteints d'une maladie à CMV¹, population ITT après 12 mois
• +Une proportionnalité de la dose au niveau de l'AUC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n'a été démontrée qu'après absorption de nourriture.
• +
• -Le valganciclovir est un promédicament (prodrug) du ganciclovir; après administration orale, il témoigne d'une bonne absorption dans le tractus gastro-intestinal et est rapidement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. La biodisponibilité absolue du ganciclovir après administration orale de valganciclovir avec un repas est d'environ 60%. L'exposition systémique au valganciclovir est passagère et faible, l'AUC24 et la Cmax correspondant respectivement à environ 1% et 3% des valeurs recueillies avec le ganciclovir
• +Le valganciclovir est un promédicament (prodrug) du ganciclovir; après administration orale, il témoigne d'une bonne absorption dans le tractus gastro-intestinal et est rapidement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. La biodisponibilité du ganciclovir après administration orale de valganciclovir avec un repas est d'environ 60%. L'exposition systémique au valganciclovir est passagère et faible, l'AUC24 et la Cmax correspondant respectivement à environ 1% et 3% des valeurs recueillies avec le ganciclovir.
• -Une proportionnalité de la dose au niveau de l'AUC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir à des patients VIH-positifs et CMV-positifs n'a été démontrée qu'après absorption de nourriture. Lorsque le valganciclovir a été pris à raison de 875 mg (la dose recommandée est de 900 mg) avec un petit déjeuner (bacon et oeuf brouillé), l'AUC24 moyenne et la Cmax moyenne du ganciclovir ont augmenté de respectivement 30% et 14% environ par rapport aux valeurs à jeun. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Valganciclovir-Mepha avec les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les données pharmacocinétiques d'une étude menée avec des patients VIH-positifs et CMVpositifs, dont certains étaient gravement malades, ont été comparables à celles obtenues chez des personnes moins sévèrement atteintes.
• +Lorsque le valganciclovir a été pris à raison de 875 mg (la dose recommandée est de 900 mg) avec un petit déjeuner (bacon et oeuf brouillé), l'AUC24 moyenne et la Cmax moyenne du ganciclovir ont augmenté de respectivement 30% et 14% environ par rapport aux valeurs à jeun. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Valganciclovir-Mepha avec les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les données pharmacocinétiques d'une étude menée avec des patients VIH-positifs et CMV-positifs, dont certains étaient gravement malades, ont été comparables à celles obtenues chez des personnes moins sévèrement atteintes.
• -Paramètre Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n= 18 Valganciclovir (900 mg, p.o.) n= 25
• - Ganciclovir Valganciclovir
• -AUC (0-12 h) (µg·h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• +Paramètre Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n=18 Valganciclovir (900 mg, p.o.) n=25
• +Ganciclovir Valganciclovir
• +AUC (0-12 ) (µg·h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• -Paramètre Ganciclovir (1000 mg, 3× par jour) n= 82 Valganciclovir (900 mg, 1× par jour) n= 161
• - Ganciclovir
• -AUC (0-24 h) (µg·h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• +Paramètre Ganciclovir (1000 mg, 3× par jour) n=82 Valganciclovir (900 mg, 1× par jour) n=161
• + Ganciclovir
• +AUC (0-24 ) (µg·h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• -Compte tenu de la transformation rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques a été de 1–2% à des concentrations de 0,5 et 51 µg/ml. Le volume de distribution du ganciclovir à l'état d'équilibre a été de 0,680 ± 0,161 l/kg après administration intraveineuse.
• +Compte tenu de la transformation rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. Le volume de distribution du ganciclovir à l'état d'équilibre a été de 0,680 ± 0,161 l/kg après administration intraveineuse. Pour le ganciclovir intraveineux, le volume de distribution est en corrélation avec le poids corporel, et les valeurs du volume de distribution à l'état d'équilibre se situent entre 0,54 et 0,87 l/kg. Le ganciclovir parvient dans le liquide céphalo-rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques a été de 1 à 2% à des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml.
• -Le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir; il n'a pas été détecté d'autres métabolites. Après administration orale de ganciclovir radiomarqué (dose unique de 1000 mg), aucun métabolite ne représentait plus de 1–2% de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou l'urine.
• +Le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir; il n'a pas été détecté d'autres métabolites. Le ganciclovir lui-même n'est pratiquement pas métabolisé. Après administration orale de ganciclovir radiomarqué (dose unique de 1000 mg), aucun métabolite ne représentait plus de 1–2% de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou l'urine.
• -Après administration de Valganciclovir-Mepha, le valganciclovir est principalement éliminé par le rein sous forme de ganciclovir par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. D'une manière générale, la clairance rénale (2,23 ml/min/kg) représente environ 75% de la clairance systémique du ganciclovir (3,00 ml/min/kg).
• +Après administration de valganciclovir par voie orale, la substance est rapidement hydrolysée en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulation sanguine systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le ganciclovir administré par voie intraveineuse a été retrouvé à plus de 90% sous forme inchangée dans l'urine après 24 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques post-maximales de valganciclovir ont diminué avec une demi-vie située entre 0,4 et 2,0 heures. Chez ces patients, les concentrations de ganciclovir, avec une demi-vie comprise entre 3,5 et 4,5 heures, diminuent de la même manière qu'après une administration intraveineuse directe de ganciclovir.
• +Patients âgés
• +Aucune étude portant sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovir n'a été menée chez les adultes âgés de plus de 65 ans. Toutefois, étant donné que le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir, que le ganciclovir est éliminé principalement par voie rénale et que la clairance rénale diminue avec l'âge, il est probable que la clairance corporelle totale du ganciclovir diminue et que la demi-vie du ganciclovir soit prolongée chez les personnes âgées (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Lors d'atteinte rénale, il s'est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.
• -Clairance de la créatinine (ml/min) Nombre de sujets AUC(0-∞) (µg·h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• ->70 8 27,8 ± 7,0 5,56 ± 1,61 3,46 ± 0,66
• -51-70 6 50,5 ± 23,2 6,88 ± 2,54 4,85 ± 1,36
• -21-50 6 99,7 ± 54,8 7,08 ± 1,62 10,2 ± 4,4
• -11-20 6 252 ± 63 8,54 ± 1,20 21,8 ± 5,2
• +La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administration d'une dose unique de 900 mg de valganciclovir par voie orale chez 24 patients atteints d'insuffisance rénale, sans autres problèmes de santé.
• +Clairance de la créatinine (ml/min) Nombre de sujets AUC(0-∞) (µg·h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +>70 8 28,1 ± 5,8 5,8 ± 1,7 3,5 ± 0,76
• +51-70 6 50,5 ± 23 6,9 ± 2,5 4,9 ± 1,4
• +21-50 6 100 ± 54,8 7,0 ± 1,6 10,2 ± 4,4
• +11-20 6 252 ± 64 8,54 ± 1,2 21,8 ± 5,2
• +≤10 6 407 ± 83 10.5 ± 2,7 68,1 ± 35
• +Lors d'une diminution de la fonction rénale, il s'est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.
• +
• -Patients dialysés
• -Chez les patients hémodialysés (ClCr <10 ml/min), il est impossible de recommander une posologie pour Valganciclovir-Mepha 450 mg Lactab. En effet, la dose individuelle de Valganciclovir-Mepha nécessaire pour ces patients est inférieure au dosage du Lactab (450 mg). De ce fait, Valganciclovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Transplantés hépatiques
• -La pharmacocinétique du ganciclovir formé à partir du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n= 28). La biodisponibilité absolue du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d'une dose unique de 900 mg prise avec de la nourriture était de 60% environ, ce qui correspond aux valeurs estimées chez d'autres populations de patients. L'AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
• +Transplantés hépatiques stables
• +La pharmacocinétique du ganciclovir formé à partir du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n=28). La biodisponibilité du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d'une dose unique de 900 mg de valganciclovir prise avec de la nourriture était de 60% environ. L'AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et traités par le valganciclovir, et aucune donnée de PC de population n'est disponible pour ce groupe de patients.
• +
• -D'autres études précliniques ont montré que le ganciclovir est mutagène, cancérogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (baisse de la fertilité des mâles) et qu'il compromet la fertilité des femelles.
• +D'autres études précliniques ont montré que le ganciclovir est mutagène, cancérogène, tératogène et embryotoxique, et qu'il compromet la fertilité chez les mâles et femelles. Sur la base de l'expérimentation animale au cours de laquelle des expositions systémiques au ganciclovir inférieures aux taux thérapeutiques ont conduit à une aspermie, on estime probable que le ganciclovir (et le valganciclovir) peut être à l'origine d'une inhibition passagère ou durable de la spermatogenèse chez l'homme.
• -Les Lactab ne doivent être ni cassés ni écrasés. Etant donné que Valganciclovir-Mepha est potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, la prudence est de rigueur lors de la manipulation de Lactab cassés (voir «Mises en garde et précautions»). Eviter tout contact direct de la peau et des muqueuses avec des Lactab cassés ou écrasés et toute inhalation en résidus de poudre. Si un tel contact vient à se produire, laver soigneusement la zone concernée à l'eau et au savon; en cas de contact oculaire, rincer soigneusement à l'eau claire.
• +Les Lactab ne doivent être ni cassés ni écrasés. Etant donné que Valganciclovir-Mepha est potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, la prudence est de rigueur lors de la manipulation de Lactab cassés (voir «Mises en garde et précautions»). Eviter tout contact direct de la peau et des muqueuses avec des Lactab cassés ou écrasés et toute inhalation de résidus en poudre. Si un tel contact vient à se produire, laver soigneusement la zone concernée à l'eau et au savon; en cas de contact oculaire, rincer soigneusement à l'eau claire.
• -Avril 2016.
• -Numéro de version interne: 3.2
• +Août 2018.
• +Numéro de version interne: 5.1