• -Principe actif: tibolone.
• +Principe actif: tibolonum.
• -Recommandations spéciales pour le dosage
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -Motifs imposant d'arrêt immédiat du traitement
• +Motifs imposant l'arrêt immédiat du traitement
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d'un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus, le risque relatif de développement d'un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49).
• -L'étude WHI a montré, au bout d'une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). En revanche, sous œstrogènes en monothérapie, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
• -L'étude Million Women Study (MWS), une étude de cohortes non randomisée (âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude de 55,9 ans) a mis en évidence une augmentation significative du risque de cancer du sein à la posologie de 2,5 mg de tibolone. Dans cette étude, la moitié des femmes recevait un THS avant et/ou au moment de l'inclusion dans l'étude, tandis que l'autre moitié n'avait jamais reçu de THS. Avec tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Après l'arrêt du traitement, le risque diminuait. Le risque maximal a été observé sous le traitement combiné œstrogéno-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour la monothérapie par œstrogènes, le risque relatif se situait à 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40) et pour la tibolone à 1,45 (IC à 95%: 1,25-1,68). Une étude épidémiologique utilisant la General Practice Research Database (GPRD) n'a pas pu confirmer ces résultats.
• -Chez les utilisatrices de tibolone, il faut s'attendre à 3 cas supplémentaires (IC à 95%: 0-6) pour 1000 femmes.
• -Dans une étude contrôlée menée comparativement à un placebo (étude LIBERATE) réalisée auprès de n=3148 femmes (âge moyen de 52,7 ans) ayant des antécédents de cancer du sein, le risque de récidives de cancer du sein était significativement accru sous tibolone (2,5 mg par jour) par rapport au placebo au bout d'une période d'observation de trois ans (HR 1,40, IC à 95%: 1,14-1,70). La tibolone est donc contre-indiquée chez les patientes ayant un antécédent de cancer du sein.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d'un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus, le risque relatif de développement d'un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21−1,49).
• +L'étude WHI a montré, au bout d'une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,02−1,50]). En revanche, sous œstrogènes en monothérapie, le risque n'était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59−1,01]).
• +L'étude Million Women Study (MWS), une étude de cohortes non randomisée (âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude de 55,9 ans) a mis en évidence une augmentation significative du risque de cancer du sein à la posologie de 2,5 mg de tibolone. Dans cette étude, la moitié des femmes recevait un THS avant et/ou au moment de l'inclusion dans l'étude, tandis que l'autre moitié n'avait jamais reçu de THS. Avec tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Après l'arrêt du traitement, le risque diminuait. Le risque maximal a été observé sous le traitement combiné œstrogéno-progestatif (2,00 [IC à 95%: 1,88−2,12]). Pour la monothérapie par œstrogènes, le risque relatif se situait à 1,30 (IC à 95%: 1,21−1,40) et pour la tibolone à 1,45 (IC à 95%: 1,25−1,68). Une étude épidémiologique utilisant la General Practice Research Database (GPRD) n'a pas pu confirmer ces résultats.
• +Chez les utilisatrices de tibolone, il faut s'attendre à 3 cas supplémentaires (IC à 95%: 0−6) pour 1000 femmes.
• +Dans une étude contrôlée menée comparativement à un placebo (étude LIBERATE) réalisée auprès de n=3148 femmes (âge moyen de 52,7 ans) ayant des antécédents de cancer du sein, le risque de récidives de cancer du sein était significativement accru sous tibolone (2,5 mg par jour) par rapport au placebo au bout d'une période d'observation de trois ans (HR 1,40, IC à 95%: 1,14−1,70). La tibolone est donc contre-indiquée chez les patientes ayant un antécédent de cancer du sein.
• -Dans l'étude Million Women Study, on a également observé un risque accru de cancer de l'endomètre chez les femmes qui utilisaient la tibolone (RR 1,8, IC à 95%: 1,4-2,3), le risque augmentant avec la durée d'utilisation.
• +Dans l'étude Million Women Study, on a également observé un risque accru de cancer de l'endomètre chez les femmes qui utilisaient la tibolone (RR 1,8, IC à 95%: 1,4−2,3), le risque augmentant avec la durée d'utilisation.
• -L'utilisation prolongée (pendant au moins 5 à 10 ans) d'un traitement hormonal substitutif par œstrogènes seuls est associée à un risque légèrement accru de cancer de l'ovaire. Certaines études, y compris l'étude WHI, suggèrent que ce risque est comparable ou seulement légèrement plus faible lors de l'utilisation prolongée d'un THS combiné. La Million Women Study a montré que le risque relatif de cancer de l'ovaire sous tibolone est similaire à celui observé sous un autre THS.
• +Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développement d'un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée aussi bien pour la monothérapie par œstrogènes que pour un THS combiné. Tandis que la plupart des études faisaient apparaître une augmentation du risque uniquement lors d'une utilisation prolongée (c'est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (prenant en compte 17 études prospectives et 35 études rétrospectives) n'a pas montré un tel lien avec la durée d'utilisation. Dans la Million Women Study, le risque de cancer de l'ovaire sous tibolone était comparable à celui observé sous d'autres THS.
• +Dans l'étude prospective randomisée WHI, contrôlée contre placebo (dans laquelle aucune patiente sous tibolone n'avait été incluse), une augmentation statistiquement non significative du risque (HR 1,41; IC à 95%: 0,75−2,66) a été observée.
• +Les cancers de l'ovaire étant beaucoup plus rares que les cancers du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes qui reçoivent ou qui ont reçu jusqu'à récemment un THS est faible.
• -L'étude Women's Health Initiative (WHI), vaste étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo, a porté sur plus de 8000 femmes assez âgées (âge au début de l'étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen de 63 ans), qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires, comparativement au placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], une augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif de 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif de 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif de 1,71). Dans le bras ayant reçu les œstrogènes en monothérapie, aucun effet significatif sur le risque cardio-vasculaire n'a été observé (risque relatif de 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]).
• -L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo chez plus de 1300 femmes postménopausées présentant déjà une maladie coronarienne (âge moyen au moment de l'inclusion dans l'étude de 67 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, pendant une durée moyenne de 4,1 ans (étude HERS) et de 2,7 ans (étude HERS II). Ces études n'ont pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
• +L'étude Women's Health Initiative (WHI), vaste étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo, a porté sur plus de 8000 femmes assez âgées (âge au début de l'étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen de 63 ans), qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires, comparativement au placebo (risque relatif de 1,24 [IC à 95%: 1,00−1,54], une augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,81 [IC à 95%: 1,09−3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif de 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif de 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif de 1,71). Dans le bras ayant reçu les œstrogènes en monothérapie, aucun effet significatif sur le risque cardio-vasculaire n'a été observé (risque relatif de 0,91 [IC à 95%: 0,75−1,12]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective, randomisée, menée comparativement à un placebo chez plus de 1300 femmes ménopausées présentant déjà une maladie coronarienne (âge moyen au moment de l'inclusion dans l'étude de 67 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, pendant une durée moyenne de 4,1 ans (étude HERS) et de 2,7 ans (étude HERS II). Ces études n'ont pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84−1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif de 1,52 [IC à 95%: 1,01−2,29]).
• -La tibolone augmente le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique dès la première année d'utilisation. Dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire a également été augmenté, non seulement sous le traitement œstro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68] mais aussi sous le traitement par œstrogènes seuls (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]).
• +La tibolone augmente le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique dès la première année d'utilisation. Dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire a également été augmenté, non seulement sous le traitement œstro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02−1,68] mais aussi sous le traitement par œstrogènes seuls (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10−1,77]).
• -Le risque relatif est indépendant de l'âge ou du délai écoulé depuis la ménopause. Comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes qui prennent la tibolone (ou un autre THS). Chez les femmes qui utilisent la tibolone durant 5 ans, on estime qu'il faut s'attendre à 4 cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices dans la tranche d'âge des 50-59 ans et à 13 cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices dans la tranche d'âge des 60-69 ans.
• +Le risque relatif est indépendant de l'âge ou du délai écoulé depuis la ménopause. Comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral dépend toutefois fortement de l'âge, le risque global augmente avec l'âge chez les femmes qui prennent la tibolone (ou un autre THS). Chez les femmes qui utilisent la tibolone durant 5 ans, on estime qu'il faut s'attendre à 4 cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices dans la tranche d'âge des 50−59 ans et à 13 cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices dans la tranche d'âge des 60−69 ans.
• -Le traitement hormonal substitutif est associé à risque accru d'événements thromboemboliques veineux, tels que thrombose veineuse profonde (TEV) ou embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (études WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a montré en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes ayant reçu un THS combiné était de 8 cas pour 10 000 femmes (15 versus 7) et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25). Cette augmentation du risque n'a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS. Le risque d'événement thromboembolique est maximal durant la première année d'un THS.
• -Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu des œstrogènes en monothérapie, on a aussi constaté une tendance en faveur d'une augmentation du risque de thromboembolies veineuses. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
• -Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l'espace de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 50-59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires de TEV a été estimé entre 2 et 6 cas dans la tranche d'âge des 50-59 ans et entre 5 et 15 cas dans la tranche d'âge des 60-69 ans, pour 1000 femmes.
• +Le traitement hormonal substitutif est associé à un risque accru d'événements thromboemboliques veineux, tels que thrombose veineuse profonde (TEV) ou embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (études WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a montré en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes ayant reçu un THS combiné était de 8 cas pour 10'000 femmes (15 versus 7) et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39−3,25). Cette augmentation du risque n'a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS. Le risque d'événement thromboembolique est maximal durant la première année d'un THS.
• +Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu des œstrogènes en monothérapie, on a aussi constaté une tendance en faveur d'une augmentation du risque de thromboembolies veineuses. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87−2,47) et celui d'embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70−2,55).
• +Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l'espace de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 50−59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d'âge des 60−69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires de TEV a été estimé entre 2 et 6 cas dans la tranche d'âge des 50−59 ans et entre 5 et 15 cas dans la tranche d'âge des 60−69 ans, pour 1000 femmes.
• -Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée menée comparativement à un placebo dans le cadre de l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des œstrogènes équins conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des œstrogènes équins conjugués par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement associant œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone ni les œstrogènes en monothérapie n'ont eu d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (risque relatif de 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela représente, par an, 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
• +Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée menée comparativement à un placebo dans le cadre de l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des œstrogènes équins conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des œstrogènes équins conjugués par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement associant œstrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone ni les œstrogènes en monothérapie n'ont eu d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (risque relatif de 2,05 [IC à 95%: 1,21−3,48]). En nombres absolus, cela représente, par an, 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
• +Sous l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, une hausse cliniquement significative des ALAT (y compris des cas d'augmentation de plus de 5 fois la limite supérieure à la normale) a été observée significativement plus souvent chez les patientes atteintes d'hépatite C qui utilisaient simultanément un contraceptif à l'éthinylestradiol (EE) que chez les patientes traitées exclusivement par des substances antivirales. À l'inverse, chez les patientes utilisant d'autres œstrogènes (estradiol et valérate d'estradiol, en particulier), l'incidence d'une augmentation des transaminases n'était pas supérieure à celle des patientes sans œstrogénothérapie. Le nombre limité de cas ne permet cependant pas d'exclure un risque similaire à celui de l'EE. On ne dispose d'aucune donnée correspondante pour la tibolone. Le mécanisme de cette interaction étant complètement inconnu, il n'est actuellement pas possible de déterminer si la tibolone pourrait également être concernée par cette interaction en raison de son effet de type œstrogénique. La prudence est donc de rigueur lors de l'administration concomitante de Tibolone Sandoz avec l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
• +
• -La sécurité de la tibolone a été évaluée dans 21 études menée comparativement à un placebo. Dans ces études, 3476 femmes ont reçu un placebo et 4079 femmes ont été traitées par 1,25 mg ou 2,5 mg de tibolone par jour. La durée de traitement a été comprise entre 2 mois et 4,5 ans. Les effets indésirables observés dans ces études et pendant la surveillance post-commercialisation sont indiqués ci-après par classes de systèmes d'organes et par fréquence.
• +La sécurité de la tibolone a été évaluée dans 21 études menées comparativement à un placebo. Dans ces études, 3476 femmes ont reçu un placebo et 4079 femmes ont été traitées par 1,25 mg ou 2,5 mg de tibolone par jour. La durée de traitement a été comprise entre 2 mois et 4,5 ans. Les effets indésirables observés dans ces études et pendant la surveillance post-commercialisation sont indiqués ci-après par classes de systèmes d'organes et par fréquence.
• -Fréquents: hypertrophie de l'endomètre ou épaississement de l'endomètre à l'échographie, douleurs mammaires, prurit génital, vaginites, candidose génitale, hémorragies vaginales (également petites pertes sanglantes), douleurs pelviennes, modifications du frottis cervical (y compris dysplasie), leucorrhée, vulvovaginite.
• +Fréquents: hypertrophie de l'endomètre ou épaississement de l'endomètre à l'échographie, douleurs mammaires, prurit génital, vaginites, candidose génitale, hémorragies vaginales (également du spotting), douleurs pelviennes, modifications du frottis cervical (y compris dysplasie), leucorrhée, vulvovaginite.
• -Parmi les effets indésirables susmentionnés, les hémorragies vaginales ou les petites pertes sanglantes, les douleurs abdominales, les sensations de tensions dans les seins surviennent principalement durant les premiers mois du traitement et disparaissent ensuite.
• +Parmi les effets indésirables susmentionnés, les hémorragies vaginales ou du spotting, les douleurs abdominales, les sensations de tensions dans les seins surviennent principalement durant les premiers mois du traitement et disparaissent ensuite.
• - DU DM DU DM DU DM DU DM
• +DU DM DU DM DU DM DU DM
• -T1/2 (h) - - 5,78 7,71 5,87 - - -
• +T½ (h) - - 5,78 7,71 5,87 - - -
• -La tibolone est principalement excrétée sous la forme de métabolites (essentiellement sous la forme de sulfates). La tibolone elle-même est excrétée en faible proportion dans les urines et en majorité dans la bile et les selles. La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures.
• +La tibolone est principalement excrétée sous la forme de métabolites conjugués (essentiellement sous la forme de sulfates). La tibolone elle-même est excrétée en faible proportion dans les urines et en majorité dans la bile et les selles. La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures.
• -Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains examens de laboratoire tels que paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des glandes surrénales et de la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et de la fraction lipidique/lipoprotéinique, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains examens de laboratoire tels que les paramètres biochimiques du foie, de la glande thyroïde, des glandes surrénales et de la fonction rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison et de la fraction lipidique/lipoprotéinique, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -Tibolone Sandoz comprimés 2,5 mg: 1 x 28 (emballage-calendrier)
• -Tibolone Sandoz comprimés 2,5 mg: 3 x 28 (emballage-calendrier) [B]
• +Tibolone Sandoz 2,5 mg, comprimés: 1× 28 (emballage-calendrier) [B]
• +Tibolone Sandoz 2,5 mg, comprimés: 3× 28 (emballage-calendrier) [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domicile
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Août 2013.
• +Mai 2017.