• -Principe actif: Levomethadoni hydrochloridum.
• -Excipients: conserv.: methylis p-hydroxybenzoas (E 218), aromatica, excip. ad solutionem pro 1 ml.
• +Principe actif: chlorhydrate de lévométhadone.
• +Excipients:
• +Conserv.: 4-hydroxybenzoate de méthyle (E 218), chlorhydrate de bétaïne; arom.: glycérol 85%, eau purifiée.
• -1 ml de solution buvable limpide et incolore contient: 5 mg Levomethadoni hydrochloridum.
• -La densité moyenne de la solution orale est de 1,040 g/ml.
• +1 ml de solution buvable limpide et incolore contient: 5 mg de chlorhydrate de lévométhadone, soit 4,47 mg de lévométhadone.
• +La densité moyenne de la solution buvable est de 1,040 g/ml.
• -Le prélèvement de la dose individuelle du flacon de 100 ml se fait de façon volumétrique par l’insert conique de Luer, à l’aide d’une seringue à usage unique graduée adaptée, telle qu’on en trouve dans le commerce.
• -Dans le flacon en verre de 500 ml, le prélèvement peut se faire en pharmacie via un dispositif de distribution calibré disponible dans le commerce par exemple.
• -Autres remarques relatives à la remise et aux préparations, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Le prélèvement de la dose individuelle du flacon de 100 ml se fait de façon volumétrique par l'insert conique de Luer, à l'aide d'une seringue à usage unique graduée adaptée, telle qu'on en trouve dans le commerce.
• +Dans le flacon en verre de 500 ml, le prélèvement peut se faire en pharmacie via un dispositif de distribution calibré disponible dans le commerce par exemple. Autres remarques relatives à la remise et aux préparations, voir «Remarques particulières».
• -En tant qu'analgésique, L-Polamidon doit être utilisé à la plus petite dose efficace afin d'éviter une dépendance et le développement d'une tolérance. Une adaptation de la dose doit être effectuée chez les patients jeunes et âgés ainsi qu'en cas d'administration concomitante de médicaments qui exercent une action inhibitrice sur le système nerveux central. En fonction de la situation individuelle, des doses plus élevées que les doses maximales habituelles peuvent être nécessaires.
• +En tant qu'analgésique, L-Polamidon doit être utilisé à la plus petite dose efficace afin d'éviter une dépendance et le développement d'une tolérance. Une adaptation de la dose doit être effectuée chez les patients jeunes et âgés (à partir de 65 ans) ainsi qu'en cas d'administration concomitante de médicaments qui exercent une action inhibitrice sur le système nerveux central. En fonction de la situation individuelle, des doses plus élevées que les doses maximales habituelles peuvent être nécessaires.
• -Afin d'évaluer les interactions possibles et la posologie nécessaire de L-Polamidon, la consommation supplémentaire d'autres substances psychotropes doit être abordée avec le patient au début et au cours du traitement de substitution. L'attention du patient doit être attirée sur les dangers d'une telle consommation (voir également la rubrique «Interactions»).
• +Afin d'évaluer les interactions possibles et la posologie nécessaire de L-Polamidon, la consommation supplémentaire d'autres substances psychotropes doit être abordée avec le patient au début et au cours du traitement de substitution. L'attention du patient doit être attirée sur les dangers d'une telle consommation (voir également «Interactions»).
• -En cas d'interruption du traitement pendant une journée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. En revanche, en cas d'interruption des prises pendant une plus longue période, la dose suivante doit être réduite proportionnellement, de manière à revenir une dose initiale de 15 mg (3 ml de solution buvable) après cinq jours d'interruption. La dose doit ensuite être augmentée progressivement jusqu'à l'atteinte de la dose journalière optimale, comme lors de l'instauration du traitement sans traitement préalable.
• -Si l'arrêt du traitement de substitution est prévu, la dose doit être réduite progressivement sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois, selon l'état du/de la patient(e) et l'apparition d'éventuels symptômes de sevrage. La dose journalière de L-Polamidon peut être réduite de 2,5 mg (0,5 ml de solution buvable) par semaine. En cas de doses quotidiennes inférieures à 10-15 mg (2-3 ml de solution buvable), des réductions de dose hebdomadaires inférieures sont recommandées. Les réductions de la dose ne doivent intervenir que lorsque les éventuels troubles apparus à la suite de la réduction précédente ont disparu (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'interruption du traitement pendant une journée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. En revanche, en cas d'interruption des prises pendant une plus longue période, la dose suivante doit être réduite proportionnellement, de manière à revenir à une dose initiale de 15 mg (3 ml de solution buvable) après cinq jours d'interruption. La dose doit ensuite être augmentée progressivement jusqu'à l'atteinte de la dose journalière optimale, comme lors de l'instauration du traitement sans traitement préalable.
• +Si l'arrêt du traitement de substitution est prévu, la dose doit être réduite progressivement sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois, selon l'état du/de la patient(e) et l'apparition d'éventuels symptômes de sevrage. La dose journalière de L-Polamidon peut être réduite de 2,5 mg (0,5 ml de solution buvable) par semaine. En cas de doses quotidiennes inférieures à 10-15 mg (2-3 ml de solution buvable), des réductions de dose hebdomadaires inférieures sont recommandées. Les réductions de la dose ne doivent intervenir que lorsque les éventuels troubles apparus à la suite de la réduction précédente ont disparu (voir également «Mises en garde et précautions»).
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, il convient d'opter pour une dose initiale plus faible.
• -Patients âgés
• -Chez les patients âgés, il convient d'opter pour une dose initiale plus faible.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés (à partir de 65 ans), il convient généralement d'opter pour une posologie plus faible (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, il convient généralement d'opter pour une posologie plus faible (voir «Pharmacocinétique»).
• -·Insuffisance respiratoire chronique
• -·Pancréatite
• -·Abdomen aigu (avant diagnostic exact)
• -·Insuffisance hépatique ou rénale sévère
• -·Traumatisme crânien
• -·Hypertension intracrânienne
• -·Intoxication alcoolique aiguë
• -·Pendant la période d'allaitement (voir rubrique «Grossesse, allaitement»)
• +·Dépression respiratoire significative.
• +·Asthme bronchique aigu ou sévère dans un contexte sans surveillance médicale ou sans équipement de réanimation.
• +·Obstruction ou paralysie abdominale aiguë.
• +·Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie avec insuffisance rénale concomitante.
• +·Prise d'inhibiteurs de la monoamine oxydase de manière concomitante ou dans les deux semaines suivant leur arrêt (voir «Interactions»).
• +·Utilisation concomitante d'antagonistes ou agonistes partiels des récepteurs opioïdes µ (p.ex. buprénorphine), sauf pour le traitement d'un surdosage.
• +·L-Polamidon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et la période d'allaitement pour le traitement de la douleur (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Sur la base de la masse (mg), la lévométhadone est environ deux fois plus efficace que la méthadone (racémate de lévométhadone et de dextrométhadone).
• -L-Polamidon peut produire une dépendance de type morphinique. En cas d'administration de L-Polamidon, les précautions habituelles des agonistes des opioïdes doivent être prises en considération.
• -En cas de myxœdème, de néphrite chronique ou d'insuffisance hépatique, l'effet de L-Polamidon peut être renforcé et/ou prolongé.
• -L-Polamidon ne doit pas être utilisé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase ou dans les deux semaines suivant leur arrêt.
• -Comme d'autres opioïdes, la lévométhadone réduit la motilité gastro-intestinale et augmente le tonus des muscles lisses, notamment au niveau de l'antre et du sphincter d'Oddi.
• -Dans de rares cas, la méthadone (racémate de lévométhadone et de dextrométhadone) fortement dosée notamment a été associée à une prolongation de l'intervalle QT dans l'ECG et à des arythmies ventriculaires de nature à compromettre le pronostic vital. Les patients doivent avoir pour instruction de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de syncopes, d'épisodes de vertiges inhabituels ou de palpitations. Dans les situations mentionnées ci-après, le risque est accru et le bénéfice thérapeutique doit être évalué soigneusement. Dans ces situations, il convient de procéder à un examen clinique et à un ECG avant et pendant le traitement par L-Polamidon ainsi qu'en cas d'augmentation de la dose.
• -Prolongation congénitale de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires significatives, bradycardie cliniquement significative, insuffisance cardiaque cliniquement significative avec réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
• -Troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) et situations qui favorisent ces troubles (vomissements ou diarrhées persistants, traitement diurétique, etc.).
• -Utilisation concomitante d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir rubrique «Interactions»).
• -Utilisation concomitante de médicaments qui peuvent inhiber le métabolisme de la lévométhadone (notamment les inhibiteurs du CYP 3A4, voir rubrique «Interactions»).
• -Insuffisance hépatique, dégradation de la fonction hépatique.
• -L-Polamidon est exclusivement destiné à une administration par voie orale.
• +Il convient de noter que sur la base de la masse (mg), la lévométhadone est environ deux fois plus efficace que la méthadone (racémate de lévométhadone et de dextrométhadone).
• +Une indication stricte et une surveillance médicale particulière sont nécessaires dans les cas suivants:
• +·états de conscience réduits, p.ex. après intoxication alcoolique aiguë;
• +·hypertension intracrânienne, p.ex. après un traumatisme crânien, augmentation de la pression du liquide céphalorachidien du fait de la propriété des opioïdes;
• +·hypotension en cas d'hypovolémie;
• +·bradycardie;
• +·phéochromocytome;
• +·hypertrophie de la prostate avec formation d'urine résiduelle;
• +·pancréatite;
• +·affections des voies biliaires;
• +·affections intestinales inflammatoires;
• +·hypothyroïdie;
• +·grossesse et allaitement pendant le traitement de substitution (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Il est recommandé de réduire la posologie chez les patients atteints de maladies rénales (taux de filtration glomérulaire <90 ml/min/1,73 m2) ou de maladies hépatiques chroniques sévères (à partir du stade C selon l'échelle de Child-Pugh [10-15 points]), chez les patients âgés (à partir de 65 ans) ou encore chez les patients présentant un état général réduit (voir «Pharmacocinétique»).
• +Fonction respiratoire
• +Une indication stricte et une surveillance médicale particulière sont nécessaires dans les cas suivants:
• +·tableaux cliniques pour lesquels il convient de prévenir une dépression du centre respiratoire;
• +·altération modérée à sévère du centre respiratoire et de la fonction respiratoire.
• +Comme d'autres opioïdes, L-Polamidon doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les troubles suivants:
• +·asthme bronchique;
• +·broncho-pneumopathie chronique obstructive;
• +·cœur pulmonaire;
• +·réserve respiratoire fortement diminuée, p.ex. en cas d'obésité grave;
• +·atteinte préexistante de la fonction respiratoire;
• +·hypoxie ou hypercapnie;
• +·syndrome obstructif des apnées du sommeil.
• +Même à faibles doses, la lévométhadone peut entraîner une dépression respiratoire et une obstruction des voies respiratoires supérieures. Ces effets augmentent au fur et à mesure que la posologie est accrue. De ce fait, même aux doses thérapeutiques usuelles, l'activité respiratoire des patients peut être diminuée alors que dans le même temps, la résistance des voies respiratoires se trouve accrue, jusqu'à apparition d'une apnée.
• +Chez les patients présentant une prédisposition atopique, une exacerbation d'un asthme déjà existant, des éruptions cutanées et des modifications de la formule sanguine (éosinophilie) peuvent survenir.
• +Médicaments et substances déprimant le système nerveux central ou le système respiratoire
• +L'utilisation concomitante d'autres médicaments et substances déprimant le système nerveux central, y compris l'alcool, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort (voir «Interactions»).
• +Une indication stricte, l'information des patients et une surveillance médicale particulière sont nécessaires lors de l'utilisation concomitante de médicaments déprimant le système nerveux central. Il convient d'opter pour la posologie minimale efficace et la plus courte durée possible de traitements concomitants, et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir «Interactions»).
• +Il convient d'éviter de consommer de l'alcool pendant le traitement par la lévométhadone (voir «Interactions»).
• +Troubles du rythme cardiaque
• +Un allongement de l'intervalle QT à l'ECG et des arythmies ventriculaires pouvant mettre en jeu le pronostic vital (torsades de pointes) ont été observés dans de rares cas avec de la méthadone à doses élevées (racémate de lévométhadone et de dextrométhadone). Les patients doivent avoir pour instruction de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de syncopes, d'épisodes de vertiges inhabituels ou de palpitations.
• +Dans les situations suivantes, le risque de troubles du rythme cardiaque est accru et le bénéfice thérapeutique doit être évalué soigneusement:
• +·prolongation congénitale de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires significatives, bradycardie cliniquement significative, insuffisance cardiaque cliniquement significative avec réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche;.
• +·troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) et situations qui favorisent ces troubles (p.ex. vomissements ou diarrhées persistants, traitement diurétique);
• +·utilisation concomitante d'antiarythmiques de classe IA et III et autres médicaments prolongeant l'intervalle QT (voir «Interactions»);
• +·utilisation concomitante de médicaments qui peuvent inhiber le métabolisme de la lévométhadone (voir «Interactions»).
• +Dans ces situations, il convient de procéder à un examen clinique et si possible à un ECG avant et deux semaines après le début du traitement par L-Polamidon, en cas d'augmentation de la dose et une fois par an. En cas de symptômes d'origine inconnue, la possibilité d'une cause cardiaque doit être envisagée. Si d'autres médicaments doivent être modifiés, il convient de tenir compte des éventuelles interactions pouvant influer sur l'intervalle QT.
• +Système endocrinien
• +Les opioïdes tels que la lévométhadone peuvent influer sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Certaines modifications peuvent être observées telles qu'une élévation de la prolactine sérique et une diminution du taux plasmatique de cortisol et de testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques. La lévométhadone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de la maladie d'Addison (insuffisance surrénalienne).
• +La prudence est de mise lors de l'administration concomitante d'opioïdes tels que la lévométhadone avec des médicaments altérant le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques. En cas d'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques – même à la posologie recommandée – un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut survenir, voir «Interactions». Le syndrome sérotoninergique peut se manifester par des modifications de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (p.ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (p.ex. hyperréflexie, absence de coordination, rigidité musculaire) et/ou des symptômes gastrointestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée).
• +L'utilisation chronique d'opioïdes peut entraîner une carence en androgènes qui peut se manifester par une faible libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité.
• +Potentiel d'abus
• +L-Polamidon est exclusivement destiné à une administration par voie orale. L'administration abusive par voie intraveineuse de L-Polamidon peut entraîner des effets indésirables sévères, éventuellement d'issue fatale, tels que septicémie, inflammations des veines ou embolies pulmonaires.
• +Contrôle antidopage
• +L'utilisation de L-Polamidon peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage. De plus, l'utilisation de L-Polamidon comme produit dopant peut entraîner des risques pour la santé.
• +Traitement de la douleur
• +Tolérance et dépendance
• +Lors d'une administration prolongée pour le traitement de la douleur, le patient peut développer une tolérance à L-Polamidon se manifestant par la nécessité d'augmenter les doses pour maintenir l'effet analgésique souhaité. Une tolérance croisée avec d'autres opioïdes est possible. L'utilisation chronique de L-Polamidon peut conduire à une dépendance physique et l'apparition d'un syndrome de sevrage est possible à l'arrêt abrupt du traitement. Lorsque le traitement par L-Polamidon n'est plus nécessaire, il est conseillé de réduire progressivement la dose journalière pour éviter l'apparition de symptômes de sevrage.
• +Le principe actif lévométhadone présente un potentiel d'abus semblable à celui d'autres puissants agonistes des récepteurs aux opioïdes. Une dépendance psychique (toxicomanie médicamenteuse) peut apparaître suite à l'administration d'analgésiques opioïdes comme L-Polamidon. Une prudence particulière est de rigueur lors de la prescription de L-Polamidon chez des patients qui présentent des antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues ou de médicaments.
• +La prise de doses élevées de L-Polamidon par des personnes intolérantes aux opioïdes est dangereuse pour la santé et peut entraîner la mort par arrêt respiratoire (voir également «Surdosage»).
• -Pendant le traitement de substitution, il convient d'être tout particulièrement attentif à l'apparition de symptômes de surdosage ou de sevrage et, le cas échéant, d'intervenir sur le plan thérapeutique, par exemple en adaptant la posologie en conséquence (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient ne peut renoncer à la consommation supplémentaire d'opioïdes qu'en l'absence de symptômes de sevrage.
• -Lors de l'arrêt du traitement de substitution, il est indiqué de réduire lentement la dose sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient doit être informé de la perte de tolérance et du risque accru de surdosage en cas de reprise de la consommation d'opioïdes.
• +En cas de traitement de substitution, il convient de surveiller particulièrement l'apparition de symptômes suggérant un surdosage et de symptômes de sevrage. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance médicale étroite et la posologie doit être ajustée en conséquence s'il y a lieu (voir «Posologie/mode d'emploi»). Le patient ne peut renoncer à la consommation supplémentaire d'opioïdes qu'en l'absence de symptômes de sevrage.
• +Lors de l'arrêt du traitement de substitution, il est indiqué de réduire lentement la dose sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois (voir «Posologie/mode d'emploi»). Le patient doit être informé de la perte de tolérance et du risque accru de surdosage en cas de reprise de la consommation d'opioïdes.
• -En principe, la douleur doit être traitée conformément au schéma de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS). En raison de la tolérance croisée à l'action analgésique des opioïdes, ces derniers doivent généralement être administrés fréquemment et à une posologie élevée pour obtenir une absence de douleurs. La posologie du traitement de substitution doit être conservée, sans être réduite.
• +En principe, la douleur doit être traitée conformément au schéma de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS). En raison de la tolérance croisée à l'action analgésique des opioïdes, ces derniers doivent généralement être administrés à une posologie élevée pour obtenir une absence de douleurs. La posologie du traitement de substitution doit être conservée, sans être réduite.
• -L'utilisation de L-Polamidon peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.
• -Inhibiteurs du métabolisme de la lévométhadone, en particulier du CYP 3A4 (risque de prolongation de l'intervalle QT/torsade de pointes, voir rubrique «Mises en garde et précautions»): antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, voriconazole, etc.), macrolides (érythromycine, clarithromycine, etc.), certains médicaments anti-VIH (ritonavir, indinavir, efavirenz, etc.), valproate, cimétidine.
• -Inducteurs du métabolisme de la lévométhadone (notamment la rifampicine et les extraits de millepertuis peuvent diminuer l'effet de L-Polamidon).
• -Médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir rubrique «Mises en garde et précautions»): antiarythmiques des classes IA (par ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide) et III (par ex. amiodarone, sotalol), certains neuroleptiques (par ex. phénothiazine, thioridazine), certains antidépresseurs, certains antimicrobiens (moxifloxacine, sparfloxacine, érythromycine i.v., pentamidine, antipaludéens, en particulier halofantrine), certains antihistaminiques (mizolastine), autres (cisapride, vincamine i.v.).
• -Renforcement de l'action inhibitrice sur la respiration et de l'effet sédatif de L-Polamidon par des sédatifs, des hypnotiques, d'autres agonistes des opioïdes, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de la monoamine oxydase ainsi que l'alcool.
• -Les antidépresseurs tricycliques et le diazépam inhibent le métabolisme de la lévométhadone et peuvent renforcer et prolonger son effet.
• -La phénytoïne et la rifampicine accélèrent le métabolisme de la lévométhadone par induction enzymatique et peuvent déclencher des symptômes de sevrage.
• -La pentazocine antagonise partiellement l'effet de L-Polamidon et peut déclencher des symptômes de sevrage.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC) telles que benzodiazépines, barbituriques, autres opioïdes, alcool, neuroleptiques (phénothiazines), antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques H1 avec effet sédatif, antiémétiques avec action centrale, gabapentine, prégabaline, anesthésiques, sédatifs, hypnotiques ou anxiolytiques peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire, d'hypotension et d'altération de l'attention. Dans des cas graves, une sédation marqué, un coma et le décès peuvent survenir (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Après la prise concomitante de péthidine et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), des cas graves d'interactions affectant le système nerveux central et les fonctions respiratoire et circulatoire ont été observés. On ne peut exclure un potentiel d'interaction semblable avec L-Polamidon. L-Polamidon n'est pas indiqué en association avec des IMAO ou dans un intervalle de 14 jours après l'arrêt d'un tel traitement (voir également «Contre-indications»).
• +En cas de prise concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QTc, le risque d'arythmie est accru (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»):
• +antiarythmiques des classes IA (par ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide) et III (par ex. amiodarone, sotalol), certains neuroleptiques (par ex. phénothiazine, thioridazine), certains antidépresseurs, certains antimicrobiens (moxifloxacine, sparfloxacine, érythromycine i.v., pentamidine, antipaludéens, en particulier halofantrine), certains antihistaminiques (mizolastine), autres (cisapride, vincamine i.v.) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante d'agonistes partiels des récepteurs opioïdes µ (p.ex. buprénorphine) peut réduire l'efficacité de la lévométhadone et éventuellement entraîner des manifestations de sevrage. La buprénorphine doit être administrée au plus tôt 20 heures après l'arrêt de L-Polamidon.
• +L'effet antihypertensif éventuel de la lévométhadone peut être renforcé par des antihypenseurs tels que la clonidine, l'urapidil et la prazosine.
• +L'utilisation concomitante d'opioïdes tels que la lévométhadone avec des sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, les triptanes, les antagonistes des récepteurs 5-HT3, les principes actifs altérant le système de neurotransmetteurs sérotoninergiques (p.ex. mirtazapine, trazodone, tramadol) ou les inhibiteurs de la monoamine oxidase (IMAO) peuvent augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, état qui peut mettre en jeu le pronostic vital (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Il convient de surveiller attentivement les patients en cas d'administration concomitante de lévométhadone et d'autres médicaments ou substances qui sont métabolisés par des enzymes hépatiques ou peuvent influer sur la liaison protéique (la lévométhadone se lie principalement à l'alpha-glycoprotéine acide et à l'albumine, voir «Pharmacocinétique») ainsi qu'après l'arrêt de ces médicaments ou substances, afin de détecter les symptômes cliniques de surdosage, de sous-dosage ou de sevrage. Un ajustement posologique correspondant est recommandé.
• +La concentration plasmatique de la lévométhadone peut être accrue et la durée d'action prolongée par des médicaments ou substances inhibant la dégradation enzymatique de la lévométhadone dans le foie (système des cytochromes P450), p. ex.:
• +·la cimétidine;
• +·les antifongiques azolés (p.ex. fluconazole, itraconazole, voriconazole);
• +·les macrolides (p.ex. érythromycine, clarithromycine);
• +·les antiarythmiques (via CYP3A4: amiodarone, lidocaïne; via CP2D6: flécaïnide, propafénone);
• +·les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, p.ex. sertraline, fluvoxamine, fluoxétine et paroxétine;
• +·la ciprofloxacine;
• +·l'amitriptyline.
• +La concentration plasmatique de la lévométhadone peut être réduite et la durée d'action raccourcie par des médicaments ou substances stimulant la dégradation enzymatique de la lévométhadone dans le foie. Aussi peut-on s'attendre à des manifestations de sevrage lors de l'utilisation concomitante de lévométhadone et de:
• +·carbamazépine;
• +·phénobarbital;
• +·phénytoïne;
• +·rifampicine;
• +·millepertuis;
• +·acide fusidique;
• +·spironolactone;
• +·névirapine;
• +·éfavirenz,
• +·inhibiteurs de protéase du VIH (fosamprénavir, ritonavir, nelfinavir);
• +·contraceptifs (œstrogènes).
• +Dans le cadre de l'administration concomitante de méthadone (en tant que racémate de méthadone) et d'antirétroviraux, il été décrit que la concentration plasmatique des antirétroviraux était soit réduite (didanosine et stavudine), soit augmentée (zidovudine), sans changement de la concentration plasmatique de méthadone. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour obtenir la réponse clinique adéquate au traitement par la lévométhadone et détecter les signes de toxicité du médicament.
• -Des études expérimentales chez l'animal avec la méthadone (racémate de lévométhadone et de dextrométhadone) ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Des études expérimentales chez l'animal avec la méthadone (racémate de lévométhadone et de dextrométhadone) ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +La méthadone et la lévométhadone passent la barrière placentaire.
• +
• -L'administration de L-Polamidon au cours de l'accouchement doit dans la mesure du possible être évitée en raison d'une dépression respiratoire possible chez le nouveau-né.
• -L-Polamidon ne doit pas être utilisé pendant une période prolongée et/ou à hautes doses pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• +Traitement de la douleur
• +L-Polamidon ne doit pas être utilisé pendant la grossesse pour le traitement de la douleur (voir «Contre-indications»).
• -Chez les femmes enceintes dépendantes aux opioïdes, l'instauration ou la poursuite d'un traitement de substitution doit être impérativement recommandée. Une adaptation de la dose de L-Polamidon peut être nécessaire afin d'éviter l'apparition de symptômes de sevrage chez la femme enceinte et de conserver des concentrations plasmatiques de lévométhadone aussi stables que possible.
• +Chez les femmes enceintes dépendantes aux opioïdes, l'instauration ou la poursuite d'un traitement de substitution est recommandée. Une substitution adaptée pour éviter des symptômes de sevrage limite l'ampleur des dommages pour le fœtus.
• +Du fait des modifications physiologiques pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), il peut être nécessaire d'augmenter la dose ou de fractionner la dose journalière.
• -L-Polamidon est contre-indiqué pendant la période d'allaitement car il ne peut être exclu que des concentrations plasmatiques efficaces soient atteintes chez le nourrisson.
• +Traitement de la douleur
• +L-Polamidon ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement pour le traitement de la douleur (voir «Contre-indications»).
• +Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
• +La méthadone est excrétée en petites quantités dans le lait maternel. La dose totale reçue par l'enfant correspond à 2 à 3% de la dose de la mère et n'est probablement pas suffisante pour réprimer d'éventuelles manifestations de sevrage chez le nouveau-né. La prise de L-Polamidon pendant la période d'allaitement impose de peser soigneusement les risques et bénéfices.
• -L-Polamidon a une forte influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• -Les patients doivent être informés que L-Polamidon peut fortement affecter les facultés cognitives et la vitesse de réaction.
• +L-Polamidon affecte l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des machines, particulièrement en début de traitement, après augmentation du dosage ou passage à L-Polamidon, ou en cas d'association avec l'alcool ou des substances à effet dépresseur sur le SNC. De ce fait, les patients doivent demander l'avis de leur médecin avant de conduire ou d'utiliser des machines.
• -Les effets indésirables de la lévométhadone dépendent généralement de la dose. Ils correspondent à ceux de la méthadone et ressemblent qualitativement à ceux de la morphine. Leurs fréquences sont classées comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnue» (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Rares: lors d'une utilisation de longue durée, lymphocytose, hyperalbuminémie, hyperglobulinémie.
• -Troubles endocriniens
• -Occasionnels: lors d'une utilisation de longue durée, sudation excessive.
• -Système nerveux
• -Occasionnels: somnolence, sédation, agitation, dysphorie, euphorie, nervosité, vertiges.
• -Inconnue: étourdissements, confusion, désorientation, céphalées, insomnie.
• +Les fréquences sont classées comme suit: «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence indéterminée» (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rare: lors d'une utilisation de longue durée, lymphocytose, hyperalbuminémie, hyperglobulinémie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence indéterminée: réactions d'hypersensibilité pouvant aller jusqu'au choc.
• -Inconnue: perte d'appétit.
• -Yeux
• -Inconnue: troubles de la vision.
• -Cœur
• -Occasionnels: baisse de la pression artérielle, chute de tension lors de changement de position.
• -Rares: prolongation de l'intervalle QT dans l'ECG/arythmies ventriculaires, torsade de pointes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Inconnue: palpitations, bradycardie, arrêt cardiaque.
• -Troubles vasculaires
• -Inconnue: limitation de la fonction circulatoire, choc, hémorragies diffuses.
• -Maladies respiratoires
• -Occasionnels: dépression respiratoire dose-dépendante.
• -Inconnue: arrêt respiratoire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: nausées, vomissements, constipation spastique.
• -Inconnue: sécheresse buccale.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Occasionnels: augmentation du tonus des voies biliaires et pancréatiques.
• -Peau
• -Inconnue: urticaire et autres éruptions cutanées, démangeaisons.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnels: rétention urinaire.
• -Inconnue: diminution du volume urinaire.
• -Troubles des organes de la reproduction et des seins
• -Fréquents: lors d'une administration prolongée, troubles de la libido et/ou de la puissance sexuelle.
• -Très rares: hyperprolactinémie.
• +Fréquence indéterminée: perte d'appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: agitation, dysphorie, euphorie.
• +Fréquence indéterminée: confusion, désorientation, insomnie, dépendance aux médicaments.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnel: somnolence, sédation, nervosité, vertiges.
• +Fréquence indéterminée: étourdissements, céphalées, convulsions.
• +Affections oculaires
• +Fréquence indéterminée: troubles de la vision, myosis.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: hypotension.
• +Rare: prolongation de l'intervalle QT à l'ECG/arythmies ventriculaires (syncopes), torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence indéterminée: insuffisance cardiovasculaire, palpitations, bradycardie, arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Fréquence indéterminée: hypotension orthostatique.
• +Choc, saignements diffus (hémorragies).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: dépression respiratoire dose-dépendante, œdème pulmonaire non cardiogénique chez des patients traités en soins intensifs.
• +Fréquence indéterminée: arrêt respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: nausées, vomissements, constipation.
• +Fréquence indéterminée: sécheresse buccale.
• +Affections hépato-biliaires
• +Occasionnel: spasmes des voies biliaires et pancréatiques, coliques hépatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: hyperhydrose.
• +Fréquence indéterminée: urticaire, rash, prurit.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: rétention urinaire.
• +Fréquence indéterminée: diminution du volume urinaire.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: diminution de la libido, troubles érectiles en cas d'utilisation prolongée.
• +Très rare: hyperprolactinémie.
• -Inconnue: accès de transpiration, abattement, sensations de faiblesse, œdèmes, flush.
• -L'apport chronique peut entraîner une dépendance de type morphinique.
• +Fréquence indéterminée: Fatigue, accès de faiblesse, œdèmes, flush.
• +Comme pour tous les opioïdes, il existe un risque élevé d'intoxication et de surdosage chez les personnes non habituées aux opioïdes.
• -Le tableau clinique correspond à celui d'autres agonistes des opioïdes: dépression respiratoire, myosis, chute de tension, choc, symptômes touchant le SNC, sommeil, température corporelle basse, perte de tonus de la musculature squelettique et aréflexie avec signes pyramidaux possibles, cyanose, apnée, œdème pulmonaire, coma et éventuellement décès.
• +Les symptômes aigus sont notamment: myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou un coma. D'autres symptômes possibles sont les nausées, les vomissements, l'hypotension, la bradycardie, le prolongement de l'intervalle QT, les arythmies, la diminution du tonus musculaire et l'atonie intestinale. Les cas de surdosage sévère peuvent entraîner un arrêt respiratoire, un œdème pulmonaire non cardiogénique, une insuffisance circulatoire, voire le décès.
• +Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
• +Dans le cadre d'un traitement de substitution, des intoxications mixtes, notamment par benzodiazépines, alcool et cocaïne, peuvent survenir et masquer les symptômes typiques d'une intoxication due à la lévométhadone. Pour cette raison, il convient de surveiller les symptômes au moment du diagnostic.
• -Libération des voies respiratoires et oxygénothérapie.
• -Administration d'un antagoniste de la morphine (par ex. la naloxone); posologie suivant la notice d'emballage correspondante.
• -Attention: l'effet de la naloxone est de courte durée. La lévométhadone a en revanche une longue demi-vie. Il convient donc, le cas échéant, de répéter l'administration de naloxone et de surveiller le patient de manière prolongée (respiration notamment). La naloxone doit être utilisée avec prudence chez les personnes susceptibles d'être physiquement dépendantes aux opioïdes. Une levée brutale ou totale des effets des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu.
• -Déchoquage éventuellement associé à une antibiothérapie (risque de pneumonie).
• -Surveillance par ECG.
• +Il convient de surveiller la respiration et l'état de conscience; en cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significative: pratiquer la respiration artificielle, stabiliser la circulation et administrer la naloxone.
• +Posologie: 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse (chez l'enfant: 0,01-0,1 mg/kg de poids corporel).
• +Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante). Dans le cadre du traitement de substitution, une application intramusculaire ou intranasale peut s'avérer nécessaire en raison de veines en mauvais état ou bouchées.
• +La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 1-1,5 heure, t½ de la lévométhadone = 16-53 heures); la dépression respiratoire peut être durable. Par conséquent, le patient doit être surveillé de manière prolongée même après administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.
• +La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de prendre des opioïdes depuis longtemps (tolérance). La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.
• +Dans des cas spécifiques, on peut envisager après la prise une désintoxication primaire avec du charbon actif.
• +La lévométhadone bloque 3,5 fois moins que la dextrométhadone les canaux potassiques hERG pour le cœur humain (hERG = human ether-a-go-go related gene) qui sont responsables de la repolarisation des cellules du muscle cardiaque.
• +Comme d'autres opioïdes, la lévométhadone réduit la motilité gastro-intestinale et augmente le tonus des muscles lisses, notamment dans la région de l'estomac et au niveau du sphincter d'Oddi.
• -La lévométhadone a un grand volume de distribution et la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85%. La substance est liée à différentes protéines tissulaires, en particulier dans le cerveau. Ceci explique les effets cumulatifs et l'élimination lente de la méthadone. La lévométhadone passe la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
• -Métabolisme/élimination
• -La lévométhadone est métabolisée dans le foie par N-déméthylation et cyclisation en pyrrolinène et pyrrolidinène. Plusieurs enzymes CYP participent au métabolisme, en particulier le CYP3A4. L'élimination se fait avant tout sous la forme de ces métabolites dans les urines (filtration glomérulaire et réabsorption) et dans la bile. Après administration par voie orale, 15-60% du produit est éliminé par voie rénale dans les 96 premières heures.
• -Une petite partie de la lévométhadone est éliminée sous forme inchangée, mais augmente après des doses plus élevées. L'acidification des urines accélère la vitesse d'élimination.
• +La lévométhadone a un grand volume de distribution et la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85%. La substance est liée à différentes protéines tissulaires, en particulier dans le cerveau. Ceci explique les effets cumulatifs et l'élimination lente de la méthadone. Il convient d'ajuster soigneusement la dose en cas d'administration répétée.
• +La lévométhadone passe la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +La lévométhadone est principalement dégradée dans le foie via le système enzymatique des cytochromes P450 (principalement via les enzymes CYP2B6, mais aussi via CYP3A4) principalement en deux métabolites inactifs: 2-éthylidène-1,5-diméthyl-3,3-diphénylpyrrolidine (EDDP) et 2-éthyl-5-méthyl-3,3-diphénylpyrrolidine (EMDP). Les enzymes CYP2D6 et CYP2C19 participent au processus dans une moindre mesure.
• +Elimination
• +La lévométhadone et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine et les selles. L'élimination de la méthadone dans l'urine est dépendante du pH: plus le pH urinaire est faible, plus la clairance est importante.
• -La demi-vie terminale peut être prolongée chez les patients âgés.
• -
• +Patients âgés
• +La demi-vie terminale peut être prolongée chez les patients âgés (à partir de 65 ans).
• +Grossesse
• +Au fil de la grossesse, la résorption gastro-intestinale peut être réduite et la distribution et la clairance (par induction de l'isoenzyme CYP3A4) de la lévométhadone peuvent être accrues.
• +Polymorphismes génétiques
• +Chez les métabolisateurs lents du CYP2B6 (7-8% des individus de race blanche), des concentrations plasmatiques supérieures de lévométhadone et un risque accru d'effets indésirables sont possibles.
• +Insuffisance hépatique
• +
• -En présence d'une insuffisance rénale, la lévométhadone est davantage éliminée dans la bile. Il y a donc un moindre risque d'accumulation. Le risque de concentrations plasmatiques de lévométhadone accrues ne peut toutefois être exclu. La lévométhadone n'est pas dialysable.
• +Insuffisance rénale
• +En présence d'une insuffisance rénale, la lévométhadone est davantage éliminée dans la bile. Il n'a pas été observé de concentration plasmatique accrue en cas d'anurie. Le risque d'accumulation apparaît donc faible. Du fait des données limitées, on ne peut cependant exclure le risque de concentrations plasmatiques de lévométhadone accrues en cas de troubles de la fonction rénale.
• +La lévométhadone n'est que très faiblement dialysable. Selon les modèles effectués, environ 12 ng/ml de méthadone (en se référant au racémate de lévométhadone et de dextrométhadone) sont éliminés de la circulation systémique pendant une hémodialyse de quatre heures.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, tenir à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
• -mélange avec sirop de framboise: jusqu'à 7 jours au réfrigérateur (2-8 °C) ou à température ambiante;
• -mélange avec jus d'orange: jusqu'à 2 jours au réfrigérateur (2-8 °C) ou à température ambiante.
• +·mélange avec sirop de framboise: jusqu'à 7 jours au réfrigérateur (2-8 °C) ou à température ambiante;
• +·mélange avec jus d'orange: jusqu'à 2 jours au réfrigérateur (2-8 °C) ou à température ambiante.
• -Dans le flacon en verre de 100 ml, la solution peut être prélevée de façon volumétrique via l’insert conique Luer au moyen d’une seringue graduée à usage unique adaptée, disponible dans le commerce (la seringue à usage unique n’est pas contenue dans l’emballage). Procéder de la façon suivante:
• -1.Installer la seringue (sans aiguille) sur l’insert conique Luer.
• +Dans le flacon en verre de 100 ml, la solution peut être prélevée de façon volumétrique via l'insert conique Luer au moyen d'une seringue graduée à usage unique adaptée, disponible dans le commerce (la seringue à usage unique n'est pas contenue dans l'emballage). Procéder de la façon suivante:
• +1.Installer la seringue (sans aiguille) sur l'insert conique Luer.
• -3.Avant de séparer la seringue du flacon, remettre le flacon en position verticale afin d’éviter tout écoulement de la solution. Le flacon doit également être maintenu en position verticale lorsqu’une quantité excessive de solution prélevée doit être reversée dans le flacon, à défaut de quoi la solution est poussée hors de l’orifice d’aération de l’insert conique Luer.
• +3.Avant de séparer la seringue du flacon, remettre le flacon en position verticale afin d'éviter tout écoulement de la solution. Le flacon doit également être maintenu en position verticale lorsqu'une quantité excessive de solution prélevée doit être reversée dans le flacon, à défaut de quoi la solution est poussée hors de l'orifice d'aération de l'insert conique Luer.
• -Juillet 2016.
• +Février 2019.