• -Principes actifs: sitagliptine, metformine à libération retardée.
• -Excipients: povidone, hydroxypropyl(méthyl)cellulose, dioxyde de silicium colloïdal, stéarylfumarate de sodium, polyéthylène glycol (macrogol), kaolin, dioxyde de titane (E171) et cire de carnauba. Antiox.: E310, color.: E132.
• +Principes actifs
• +Phosphate monohydraté de sitagliptine, chlorhydrate de metformine
• +Excipients
• +Povidone K29-32, hypromellose, hydroxypropylcellulose, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique (chaque comprimé de 50 mg/500 mg contient 1,26 mg de sodium; chaque comprimé de 50 mg/1000 mg contient 1,78 mg de sodium; chaque comprimé de 100 mg/1000 mg contient 1,77 mg de sodium), gallate de propyle (E310), macrogol 3350, kaolin, dioxyde de titane (E171) et cire de carnauba et indigotine (E132).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés contenant 50 mg de sitagliptine sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté et 500 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée (Janumet XR 50 mg/500 mg) ou 1000 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée (Janumet XR 50 mg/1000 mg), comprimés contenant 100 mg de sitagliptine sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté et 1000 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée (Janumet XR 100 mg/1000 mg).
• -Les concentrations plasmatiques de metformine augmentent lors d’une prise de Janumet XR avec des aliments. Des cas de comprimés de Janumet XR non entièrement dissouts, excrétés dans les selles, ont été rapportés. On ne sait pas si la matière retrouvée dans les selles contient de la substance active. L’équilibre glycémique doit donc être contrôlé de manière particulièrement attentive chez les patients observant de manière répétée des restes de comprimés dans leurs selles.
• +Les concentrations plasmatiques de metformine augmentent lors d'une prise de Janumet XR avec des aliments. Des cas de comprimés de Janumet XR non entièrement dissouts, excrétés dans les selles, ont été rapportés. On ne sait pas si la matière retrouvée dans les selles contient de la substance active. L'équilibre glycémique doit donc être contrôlé de manière particulièrement attentive chez les patients observant de manière répétée des restes de comprimés dans leurs selles.
• -·50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée
• -·50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée
• -·100 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée
• +50 mg de sitagliptine/500 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée
• +50 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée
• +100 mg de sitagliptine/1000 mg de chlorhydrate de metformine à libération retardée
• -Janumet XR est contre-indiqué chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est <30 ml/min/1.73 m². Janumet XR doit être arrêté si le DFGe du patient s'abaisse plus tard en-dessous de 30 ml/min/1.73 m² (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Chez des patients avec un DFGe ≥30 ml/min/1.73 m² et <45 ml/min/1.73 m² le commencement d'un traitement par Janumet XR n'est pas recommandé. Chez des patients qui prennent Janumet XR et chez lesquels le DFGe s'abaisse plus tard en-dessous de 45 ml/min/1.73 m², le bénéfice et le risque de la continuation du traitement sont à évaluer et la dose de la sitagliptine est à limiter à 50 mg une fois par jour.
• +Janumet XR est contre-indiqué chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est <30 ml/min/1,73 m2. Janumet XR doit être arrêté si le DFGe du patient s'abaisse plus tard en-dessous de 30 ml/min/1,73 m2 (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez des patients avec un DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2 et <45 ml/min/1,73 m2 le commencement d'un traitement par Janumet XR n'est pas recommandé. Chez des patients qui prennent Janumet XR et chez lesquels le DFGe s'abaisse plus tard en-dessous de 45 ml/min/1,73 m2, le bénéfice et le risque de la continuation du traitement sont à évaluer et la dose de la sitagliptine est à limiter à 50 mg une fois par jour.
• -1.Trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2) (voir «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Trouble de la fonction rénale).
• -2.Maladies aiguës susceptibles d’entraîner une détérioration de la fonction rénale, par exemple problèmes cardio-vasculaires (y compris infarctus du myocarde), septicémie, déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, forte fièvre.
• -3.Hypersensibilité connue au phosphate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Janumet XR. (Voir les sections «Mises en garde et précautions», Réactions d’hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +1.Trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) (voir «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Trouble de la fonction rénale).
• +2.Maladies aiguës susceptibles d'entraîner une détérioration de la fonction rénale, par exemple problèmes cardio-vasculaires (y compris infarctus du myocarde), septicémie, déshydratation (diarrhée, vomissements répétés), infections graves, par ex. des voies urinaires, forte fièvre.
• +3.Hypersensibilité connue au phosphate de sitagliptine, au chlorhydrate de metformine ou à un quelconque composant de Janumet XR. (Voir les sections «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité, et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• -5.L’application intravasculaire de produits de contraste contenant de l’iode pour des examens radiologiques peut entraîner une défaillance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1.73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l’examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +5.L'application intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiologiques peut entraîner une défaillance rénale et, de ce fait, causer une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est <60 ml/min ou le DFGe <60 ml/min/1,73 m2. Le traitement avec la metformine ne pourra être poursuivi que si un contrôle de la fonction rénale réalisé 48 h après l'examen avec le produit de contraste ne montre pas de détérioration supplémentaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Janumet XR ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.
• -Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d’une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l’arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Janumet XR et par d’autres médicaments potentiellement suspects.
• -Contrôle de la fonction rénale: La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Avant le début d’un traitement avec Janumet XR, la fonction rénale doit être examinée car le risque d’accumulation de la metformine et d’acidose lactique augmente avec la limitation de la fonction rénale. Janumet XR est contre-indiqué chez les patients qui présentent un trouble grave de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2).
• +Janumet XR ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
• +Pancréatite: Des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas de pancréatite hémorragique ou nécrosante avec issue fatale et non fatale (voir «Effets indésirables»), ont été observés chez des patients sous sitagliptine. Les patients doivent être informés sur les symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: douleurs abdominales sévères, persistantes. Une amélioration de la pancréatite a été observée après l'arrêt du traitement par la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, on arrêtera le traitement par Janumet XR et par d'autres médicaments potentiellement suspects.
• +Contrôle de la fonction rénale: La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Avant le début d'un traitement avec Janumet XR, la fonction rénale doit être examinée car le risque d'accumulation de la metformine et d'acidose lactique augmente avec la limitation de la fonction rénale. Janumet XR est contre-indiqué chez les patients qui présentent un trouble grave de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2).
• -·au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≥45 - 59 ml/min/1.73 m2, ainsi que chez les patients âgés;
• -·au moins tous les 3 mois chez les patients dont le DFGe est ≥30 - 44 ml/min/1.73 m2.
• -La prise de Janumet XR soit être arrêtée immédiatement si le DFGe diminue en-dessous de 30 ml/min/1.73 m2.
• -En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l’insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l’insuline ou de la sulfonylurée en cas d’association avec Janumet XR.
• -Phosphate de sitagliptine
• -En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: Dans les études cliniques sur l’administration de sitagliptine seule ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l’incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• -Réactions d’hypersensibilité
• -Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d’hypersensibilité chez des patients traités à la sitagliptine (l’un des principes actifs de Janumet XR). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement à la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d’une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d’une suspicion de réaction d’hypersensibilité, le traitement par Janumet XR doit être arrêté (Voir la section «Contre-indications» et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• +·au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont le DFGe est ≥45 - 59 ml/min/1,73 m2, ainsi que chez les patients âgés;
• +·au moins tous les 3 mois chez les patients dont le DFGe est ≥30 - 44 ml/min/1,73 m2.
• +La prise de Janumet XR soit être arrêtée immédiatement si le DFGe diminue en-dessous de 30 ml/min/1,73 m2.
• +En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: On sait que des antidiabétiques de la classe des sulfonylurées ou de l'insuline peuvent provoquer des hypoglycémies. Pour cette raison, il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'insuline ou de la sulfonylurée en cas d'association avec Janumet XR.
• +Phosphate de sitagliptine
• +Myopathie/rhabdomyolyse
• +En rapport avec l'utilisation de Janumet XR des myopathies ont été signalées qui se manifestent par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des décès ont eu lieu dans de rares cas.
• +La prescription de Janumet XR à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• +·Insuffisance rénale.
• +·Hypothyroïdie non contrôlée.
• +·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.
• +·Dépendance à l'alcool.
• +·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +·Chez les personnes de sexe féminin, la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté.
• +En association avec des agents susceptibles de provoquer une hypoglycémie: Dans les études cliniques sur l'administration de sitagliptine seule ou en association avec des principes actifs non associés à une hypoglycémie (par exemple metformine ou agonistes du PPARγ (thiazolidinediones)), l'incidence des hypoglycémies en rapport avec la prise de sitagliptine a été similaire à celle observée sous placebo.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Il existe des rapports post-commercialisation de réactions sérieuses d'hypersensibilité chez des patients traités à la sitagliptine (l'un des principes actifs de Janumet XR). Ces réactions ont englobé: anaphylaxie, angio-œdème et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions se sont produites dans les 3 premiers mois du traitement à la sitagliptine, parfois même après la première dose. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille inconnue, il est impossible de fournir des indications fiables sur la fréquence de ces événements. Lors d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité, le traitement par Janumet XR doit être arrêté (Voir la section «Contre-indications» et «Effets indésirables», Expériences post-commercialisation).
• -Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l’utilisation d’inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont récupéré généralement sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l’inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d’apparition de vésicules ou d’érosions cutanées sous traitement par Janumet XR. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Janumet XR devrait être arrêté. Il faudrait considérer d’adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
• +Après commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ayant nécessité une hospitalisation ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dans les cas rapportés, les patients ont récupéré généralement sous traitement immunosuppresseur topique ou systémique et après arrêt de la prise de l'inhibiteur de la DPP-4. Il faut signaler aux patients de contacter leur médecin en cas d'apparition de vésicules ou d'érosions cutanées sous traitement par Janumet XR. En cas de suspicion de pemphigoïde bulleuse, le traitement par Janumet XR devrait être arrêté. Il faudrait considérer d'adresser le patient à un dermatologue pour confirmer le diagnostic et instaurer un traitement adéquat.
• -Acidose lactique: L’acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave pouvant être provoquée par une accumulation de metformine pendant le traitement par Janumet XR (phosphate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine à libération retardée). L’acidose lactique est mortelle dans environ 50% des cas. L’acidose lactique peut aussi se produire sous différentes conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu’une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire se développent dans une mesure significative. L’acidose lactique est caractérisée par un taux sanguin accru de lactate (>5 mmol/l), un pH sanguin abaissé, des troubles électrolytiques avec trou anionique augmenté et une valeur accrue du rapport lactate/pyruvate. Lorsque la metformine est à l’origine d’une acidose lactique, on trouve généralement des taux plasmatiques de metformine supérieurs à 5 µg/ml.
• -L’incidence de l’acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20’000 patient-années d’exposition à la metformine, aucune acidose lactique n’a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une défaillance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d’acidose lactique augmente avec le degré de l’insuffisance rénale et avec l’âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu’en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez des personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou une septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
• -Avant de prendre de la metformine, les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive aiguë ou chronique d’alcool, étant donné que l’alcool renforce les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, le traitement à la metformine doit être suspendu transitoirement avant l’administration intravasculaire de substances de contraste et avant une intervention chirurgicale.
• -Le début de l’acidose lactique est souvent insidieux, avec des symptômes d’abord peu spécifiques tels que malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence accrue et douleurs abdominales non spécifiques. Lors d’une acidose prononcée, on observera éventuellement une hypothermie, une hypotension et une brady-arythmie résistante. Le patient et le médecin traitant doivent être conscients de la signification éventuelle de tels symptômes et le patient doit être instruit de contacter le médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Dans un tel cas, le traitement à la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et le pH sanguin peuvent être utiles pour le diagnostic, de même que les taux de lactate et de metformine.
• -Chez les patients sous metformine, des taux plasmatiques à jeun de lactate situés au-dessus de la normale mais au-dessous de 5 mmol/l n’évoquent pas nécessairement une acidose lactique menaçante et peuvent être expliqués par d’autres mécanismes tels que, par exemple, un diabète mal contrôlé ou un excès de poids, ou encore par un effort physique intensif ou des problèmes techniques lors de la manipulation des échantillons.
• -La possibilité d’une acidose lactique doit être considérée chez tout patient diabétique présentant une acidose métabolique en l’absence d’indices d’une acidocétose (cétonurie et cétonémie).
• -L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu’à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section «Contre-indications»).
• -Une fois qu’un patient est stabilisé sous metformine, les symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine – fréquents au début du traitement – sont très rares. Si des symptômes gastro-intestinaux apparaissent encore ultérieurement, ils peuvent être dus à une acidose lactique ou à une autre maladie sérieuse.
• -Hypoglycémie: Chez les patients traités à la metformine seule, aucune hypoglycémie n’est observée dans le cadre d’une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie peut se développer en association avec la metformine, par ex. en cas d’apport calorique insuffisant ou de dépense énergétique fortement accrue (grand effort physique), ainsi qu’en cas de consommation concomitante d’alcool ou d’autres substances hypoglycémiantes (par exemple sulfonylurées et insuline).
• -Les patients âgés, faibles ou présentant une malnutrition ou souffrant d’une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ou d’une intoxication alcoolique sont particulièrement prédisposés à subir des effets hypoglycémiques. L’hypoglycémie est parfois difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.
• -Prise concomitante d’autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d’influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l’hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• -Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une défaillance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit donc être suspendu à temps (environ 2 jours) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s’est pas détériorée 2 jours après l’examen avec le produit de contraste.
• -Hypoxie: Des défaillances cardio-vasculaires d’origines variées, insuffisances cardiaques aiguës, infarctus myocardiques aigus et autres états associés à une hypoxie ont été mis en rapport avec le développement d’une acidose lactique. Ces états peuvent aussi provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements se produisent pendant le traitement par Janumet XR, la prise du médicament doit immédiatement être arrêtée.
• -Opérations: La prise de Janumet XR doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l’exception d’interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n’être reprise qu’une fois qu’une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Consommation d’alcool: On sait que l’alcool renforce les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients qui prennent Janumet XR doivent donc être mis en garde contre une consommation excessive – chronique ou aiguë – d’alcool.
• -Insuffisance hépatique: L’insuffisance hépatique ayant été mise en rapport avec certains cas d’acidose lactique, Janumet XR ne doit pas être utilisé chez les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font soupçonner une maladie hépatique.
• -Taux sanguin de vitamine B12: Dans des études cliniques contrôlées sur l’administration de metformine pendant 29 semaines, environ 7% des patients ont présenté une réduction du taux de vitamine B12 à des valeurs inférieures à la moyenne alors que les valeurs initiales avaient été normales. Toutefois, cette réduction n’a pas été associée à des manifestations cliniques. Une telle réduction du taux sanguin de vitamine B12, probablement due à une réduction de l’absorption de la vitamine B12, n’est cependant que très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible dès que l’administration de metformine est arrêtée ou que des suppléments de vitamine B12 sont administrés. Un examen annuel des paramètres hématologiques est recommandé chez tous les patients sous Janumet XR et tous les écarts doivent être soigneusement examinés et traités.
• -Les personnes dont l’apport ou l’absorption de vitamine B12 ou de calcium sont inadéquats semblent prédisposées à développer des taux sanguins réduits de vitamine B12. Chez ces patients, une vérification systématique du taux sérique de vitamine B12 tous les 2 à 3 ans est indiquée.
• -Modifications de l’état clinique des patients dont le diabète de type 2 était antérieurement sous contrôle: Un patient dont le diabète de type 2 était antérieurement bien contrôlé sous Janumet XR mais qui présente soudainement des valeurs de laboratoire anormales ou devient cliniquement malade (souvent de façon vague et mal définie) doit immédiatement être examiné pour identifier ou exclure une éventuelle acidocétose ou acidose lactique.
• -L’examen doit englober les électrolytes sériques, les cétones sériques et la glycémie ainsi que, si indiqué, le pH sanguin et les taux de lactate, de pyruvate et de metformine. En cas de suspicion d’acidose métabolique – quelle qu’en soit la genèse – la prise de Janumet XR doit être immédiatement arrêtée et le patient doit être hospitalisé.
• -Perte de contrôle de la glycémie: Chez les patients qui maintiennent un bon équilibre glycémique sous un quelconque antidiabétique, il est possible d’observer un dérèglement transitoire de l’équilibre glycémique dans des situations de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou opération.
• -Dans de tels cas, il sera éventuellement nécessaire de suspendre la prise de Janumet XR et d’administrer transitoirement de l’insuline à la place. Le traitement par Janumet XR pourra ensuite être poursuivi après la fin de l’épisode aigu.
• -Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
• -La sécurité et l’efficacité de Janumet XR et de l’un de ses principes actifs, la sitagliptine, n’ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Acidose lactique: L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave pouvant être provoquée par une accumulation de metformine pendant le traitement par Janumet XR (phosphate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine à libération retardée). L'acidose lactique est mortelle dans environ 50% des cas. L'acidose lactique peut aussi se produire sous différentes conditions physiopathologiques, y compris le diabète sucré, et chaque fois qu'une hypoperfusion et une hypoxie tissulaire se développent dans une mesure significative. L'acidose lactique est caractérisée par un taux sanguin accru de lactate (>5 mmol/l), un pH sanguin abaissé, des troubles électrolytiques avec trou anionique augmenté et une valeur accrue du rapport lactate/pyruvate. Lorsque la metformine est à l'origine d'une acidose lactique, on trouve généralement des taux plasmatiques de metformine supérieurs à 5 µg/ml.
• +L'incidence de l'acidose lactique chez les patients traités à la metformine est très faible (environ 0,03 cas sur 1000 patient-années, avec environ 0,015 cas de décès sur 1000 patient-années). Dans des études cliniques sur plus de 20'000 patient-années d'exposition à la metformine, aucune acidose lactique n'a été rapportée. Les cas signalés se sont produits essentiellement chez des patients diabétiques avec une grave limitation de la fonction rénale ou une défaillance rénale chronique. Les patients insuffisants cardiaques qui nécessitent un traitement médicamenteux – en particulier les patients présentant une insuffisance cardiaque instable ou aiguë avec hypoperfusion et hypoxie – ont un risque accru de développer une acidose lactique. Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de l'insuffisance rénale et avec l'âge du patient. Ce risque peut donc significativement être abaissé par des contrôles réguliers de la fonction rénale chez les patients sous metformine, ainsi qu'en utilisant la plus faible dose efficace de metformine. La fonction rénale doit être surveillée soigneusement en particulier pendant le traitement des patients âgés (voir Utilisation chez des personnes âgées, Chlorhydrate de metformine). La metformine ne doit pas non plus être utilisée en présence de toute condition médicale associée à une hypoxie, une déshydratation ou une septicémie. Une fonction hépatique insuffisante pouvant significativement ralentir la dégradation du lactate, un traitement à la metformine doit en général être évité chez tous les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font suspecter une maladie hépatique.
• +Avant de prendre de la metformine, les patients doivent être mis en garde contre une consommation excessive aiguë ou chronique d'alcool, étant donné que l'alcool renforce les effets du chlorhydrate de metformine sur le métabolisme du lactate. En outre, le traitement à la metformine doit être suspendu transitoirement avant l'administration intravasculaire de substances de contraste et avant une intervention chirurgicale.
• +Le début de l'acidose lactique est souvent insidieux, avec des symptômes d'abord peu spécifiques tels que malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence accrue et douleurs abdominales non spécifiques. Lors d'une acidose prononcée, on observera éventuellement une hypothermie, une hypotension et une brady-arythmie résistante. Le patient et le médecin traitant doivent être conscients de la signification éventuelle de tels symptômes et le patient doit être instruit de contacter le médecin immédiatement si de tels symptômes se manifestent. Dans un tel cas, le traitement à la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé. Les électrolytes et cétones sériques, la glycémie et le pH sanguin peuvent être utiles pour le diagnostic, de même que les taux de lactate et de metformine.
• +Chez les patients sous metformine, des taux plasmatiques à jeun de lactate situés au-dessus de la normale mais au-dessous de 5 mmol/l n'évoquent pas nécessairement une acidose lactique menaçante et peuvent être expliqués par d'autres mécanismes tels que, par exemple, un diabète mal contrôlé ou un excès de poids, ou encore par un effort physique intensif ou des problèmes techniques lors de la manipulation des échantillons.
• +La possibilité d'une acidose lactique doit être considérée chez tout patient diabétique présentant une acidose métabolique en l'absence d'indices d'une acidocétose (cétonurie et cétonémie).
• +L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital. Chez un patient sous metformine qui présente une acidose lactique, le médicament doit être arrêté immédiatement et les mesures de soutien usuelles doivent être prises. Étant donné que le chlorhydrate de metformine et le lactate sont dialysables (avec une clairance allant jusqu'à 170 ml/min dans de bonnes conditions hémodynamiques), une hémodialyse immédiate est recommandée. Un tel traitement permet souvent une régression rapide des symptômes et un net rétablissement du patient (voir la section «Contre-indications»).
• +Une fois qu'un patient est stabilisé sous metformine, les symptômes gastro-intestinaux dus à la metformine – fréquents au début du traitement – sont très rares. Si des symptômes gastro-intestinaux apparaissent encore ultérieurement, ils peuvent être dus à une acidose lactique ou à une autre maladie sérieuse.
• +Hypoglycémie: Chez les patients traités à la metformine seule, aucune hypoglycémie n'est observée dans le cadre d'une utilisation normale. Dans des cas exceptionnels, une hypoglycémie peut se développer en association avec la metformine, par ex. en cas d'apport calorique insuffisant ou de dépense énergétique fortement accrue (grand effort physique), ainsi qu'en cas de consommation concomitante d'alcool ou d'autres substances hypoglycémiantes (par exemple sulfonylurées et insuline).
• +Les patients âgés, faibles ou présentant une malnutrition ou souffrant d'une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ou d'une intoxication alcoolique sont particulièrement prédisposés à subir des effets hypoglycémiques. L'hypoglycémie est parfois difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes prenant des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques.
• +Prise concomitante d'autres médicaments pouvant influencer la fonction rénale ou la disponibilité de la metformine: Les médications concomitantes susceptibles d'influencer la fonction rénale ou de modifier significativement l'hémodynamique ou la disponibilité de la metformine – par exemple médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire dans le rein (voir la section «Interactions», Chlorhydrate de metformine) – doivent être utilisées avec prudence.
• +Utilisation de produits de contraste iodés: Les produits de contraste iodés administrés par voie intravasculaire pour des examens radiologiques peuvent entraîner une défaillance rénale. Comme cela peut mener à une accumulation de metformine et à une acidose lactique, le traitement par la metformine chez des patients dont le DFGe est <60 ml/min/1.73 m2 doit donc être suspendu à temps (environ 2 jours) et ne doit être repris que si la fonction rénale ne s'est pas détériorée 2 jours après l'examen avec le produit de contraste.
• +Hypoxie: Des défaillances cardio-vasculaires d'origines variées, insuffisances cardiaques aiguës, infarctus myocardiques aigus et autres états associés à une hypoxie ont été mis en rapport avec le développement d'une acidose lactique. Ces états peuvent aussi provoquer une azotémie prérénale. Si de tels événements se produisent pendant le traitement par Janumet XR, la prise du médicament doit immédiatement être arrêtée.
• +Opérations: La prise de Janumet XR doit transitoirement être suspendue pour les interventions chirurgicales (à l'exception d'interventions mineures permettant un apport de nourriture et de liquides sans restrictions) et n'être reprise qu'une fois qu'une absorption normale de nourriture est à nouveau possible et que la fonction rénale a été jugée suffisante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Consommation d'alcool: On sait que l'alcool renforce les effets de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients qui prennent Janumet XR doivent donc être mis en garde contre une consommation excessive – chronique ou aiguë – d'alcool.
• +Sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Insuffisance hépatique: L'insuffisance hépatique ayant été mise en rapport avec certains cas d'acidose lactique, Janumet XR ne doit pas être utilisé chez les patients chez lesquels le tableau clinique ou les résultats de laboratoire font soupçonner une maladie hépatique.
• +Taux sanguin de vitamine B12: Dans des études cliniques contrôlées sur l'administration de metformine pendant 29 semaines, environ 7% des patients ont présenté une réduction du taux de vitamine B12 à des valeurs inférieures à la moyenne alors que les valeurs initiales avaient été normales. Toutefois, cette réduction n'a pas été associée à des manifestations cliniques. Une telle réduction du taux sanguin de vitamine B12, probablement due à une réduction de l'absorption de la vitamine B12, n'est cependant que très rarement associée à une anémie et semble être rapidement réversible dès que l'administration de metformine est arrêtée ou que des suppléments de vitamine B12 sont administrés. Un examen annuel des paramètres hématologiques est recommandé chez tous les patients sous Janumet XR et tous les écarts doivent être soigneusement examinés et traités.
• +Les personnes dont l'apport ou l'absorption de vitamine B12 ou de calcium sont inadéquats semblent prédisposées à développer des taux sanguins réduits de vitamine B12. Chez ces patients, une vérification systématique du taux sérique de vitamine B12 tous les 2 à 3 ans est indiquée.
• +Modifications de l'état clinique des patients dont le diabète de type 2 était antérieurement sous contrôle: Un patient dont le diabète de type 2 était antérieurement bien contrôlé sous Janumet XR mais qui présente soudainement des valeurs de laboratoire anormales ou devient cliniquement malade (souvent de façon vague et mal définie) doit immédiatement être examiné pour identifier ou exclure une éventuelle acidocétose ou acidose lactique.
• +L'examen doit englober les électrolytes sériques, les cétones sériques et la glycémie ainsi que, si indiqué, le pH sanguin et les taux de lactate, de pyruvate et de metformine. En cas de suspicion d'acidose métabolique – quelle qu'en soit la genèse – la prise de Janumet XR doit être immédiatement arrêtée et le patient doit être hospitalisé.
• +Perte de contrôle de la glycémie: Chez les patients qui maintiennent un bon équilibre glycémique sous un quelconque antidiabétique, il est possible d'observer un dérèglement transitoire de l'équilibre glycémique dans des situations de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou opération.
• +Dans de tels cas, il sera éventuellement nécessaire de suspendre la prise de Janumet XR et d'administrer transitoirement de l'insuline à la place. Le traitement par Janumet XR pourra ensuite être poursuivi après la fin de l'épisode aigu.
• +Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
• +La sécurité et l'efficacité de Janumet XR et de l'un de ses principes actifs, la sitagliptine, n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Janumet XR doit par conséquent être utilisé avec d’autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• +La sitagliptine et la metformine sont essentiellement éliminées par voie rénale. Janumet XR doit par conséquent être utilisé avec d'autant plus de prudence que le patient est âgé. Un contrôle de la fonction rénale est en particulier nécessaire chez les patients âgés afin de prévenir une acidose lactique due à la metformine (voir la section «Mises en garde et précautions», Chlorhydrate de metformine, Acidose lactique).
• -Dans les études cliniques, la sécurité et l’efficacité de la sitagliptine ont été similaires chez les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans).
• +Dans les études cliniques, la sécurité et l'efficacité de la sitagliptine ont été similaires chez les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans).
• -Les études cliniques contrôlées sur la metformine n’ont pas inclus suffisamment de patients âgés pour permettre de trancher définitivement la question de savoir si ces patients réagissent autrement que les patients plus jeunes. Toutefois, d’autres expériences cliniques n’ont révélé aucune différence entre patients âgés et patients plus jeunes.
• -Janumet XR doit en principe être pris avec le repas du soir. Une prise avec le repas permet de réduire en partie les effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine. Il faut aussi compter que la biodisponibilité de la metformine à libération retardée est réduite dans le cas d’une prise à jeun, ce qui pourrait rendre le contrôle du diabète plus difficile. Il faut savoir que la biodisponibilité de la metformine à libération non retardée, à contratio de celle de la metformine à libération retardée, est réduite lors d’une prise avec de la nourriture.
• +Les études cliniques contrôlées sur la metformine n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés pour permettre de trancher définitivement la question de savoir si ces patients réagissent autrement que les patients plus jeunes. Toutefois, d'autres expériences cliniques n'ont révélé aucune différence entre patients âgés et patients plus jeunes.
• +Janumet XR doit en principe être pris avec le repas du soir. Une prise avec le repas permet de réduire en partie les effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine. Il faut aussi compter que la biodisponibilité de la metformine à libération retardée est réduite dans le cas d'une prise à jeun, ce qui pourrait rendre le contrôle du diabète plus difficile. Il faut savoir que la biodisponibilité de la metformine à libération non retardée, à contratio de celle de la metformine à libération retardée, est réduite lors d'une prise avec de la nourriture.
• -Chez les patients diabétiques de type 2, un traitement associé avec des doses multiples de sitagliptine (50 mg 2× par jour) et de metformine (1000 mg 2× par jour) n'a influencé significativement ni la pharmacocinétique de la sitagliptine ni celle de la metformine.
• +Chez les patients diabétiques de type 2, un traitement associé avec des doses multiples de sitagliptine (50 mg 2x par jour) et de metformine (1000 mg 2x par jour) n'a influencé significativement ni la pharmacocinétique de la sitagliptine ni celle de la metformine.
• -L’administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux impliqués dans l’élimination rénale de la metformine (par ex. le transporteur de cations organiques 2 [OCT2]/les inhibiteurs des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine), pourrait augmenter l’exposition systémique de la metformine et, par conséquent, le risque d’une acidose lactique. Dans des études d’interaction avec administration unique et répétée de metformine en association avec la cimétidine à des sujets sains, les concentrations maximales de metformine dans le plasma et le sang complet ont augmenté de 60% et l’AUC plasmatique et l’AUC pour le sang complet de la metformine ont augmenté de 40%. Le bénéfice et les risques de l’utilisation concomitante de ces substances avec la metformine doivent donc être soigneusement évalués.
• +L'administration concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par ex. le transporteur de cations organiques 2 [OCT2] / les inhibiteurs des transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine), pourrait augmenter l'exposition systémique de la metformine et, par conséquent, le risque d'une acidose lactique. Dans des études d'interaction avec administration unique et répétée de metformine en association avec la cimétidine à des sujets sains, les concentrations maximales de metformine dans le plasma et le sang complet ont augmenté de 60% et l'AUC plasmatique et l'AUC pour le sang complet de la metformine ont augmenté de 40%. Le bénéfice et les risques de l'utilisation concomitante de ces substances avec la metformine doivent donc être soigneusement évalués.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients chez lesquels un régime alimentaire et un exercice physique régulier n'avaient pas permis d'obtenir un équilibre glycémique suffisant, a examiné le traitement par la sitagliptine 50 mg 2× par jour en association avec la metformine 500 ou 1000 mg 2× par jour. Les effets indésirables en rapport avec le traitement associé qui se sont produits chez ≥1% des patients (et ont été plus fréquents que dans le groupe recevant le placebo) ont été les suivants:
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients chez lesquels un régime alimentaire et un exercice physique régulier n'avaient pas permis d'obtenir un équilibre glycémique suffisant, a examiné le traitement par la sitagliptine 50 mg 2x par jour en association avec la metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour. Les effets indésirables en rapport avec le traitement associé qui se sont produits chez ≥1% des patients (et ont été plus fréquents que dans le groupe recevant le placebo) ont été les suivants:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• -Placebo Sitagliptine 100 mg 1× par jour Metformine 500 ou 1000 mg 2× par jour †† Sitagliptine 50 mg 2× par jour + metformine 500 ou 1000 mg 2× par jour †† Placebo et metformine ≥1500 mg par jour Sitagliptine 100 mg 1× par jour et metformine ≥1500 mg par jour
• +Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour †† Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 ou 1000 mg 2x par jour †† Placebo et metformine ≥1500 mg par jour Sitagliptine 100 mg 1x par jour et metformine ≥1500 mg par jour
• -†† Données groupées pour les patients ayant reçu de plus faibles/de plus fortes doses de metformine.
• +†† Données groupées pour les patients ayant reçu de plus faibles / de plus fortes doses de metformine.
• -Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d’insuline, l’hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (n= 229) et plus souvent que sous placebo (n= 233) (sitagliptine 15,3%, placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d’un rapport de causalité selon l’appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d’hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l’insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l’insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N= 285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N= 283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhée (4,9%; 2,5%), vomissements (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies respiratoires supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculo-squelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d’un rapport de causalité selon l’appréciation des médecins investigateurs. De plus, l’incidence d’hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• +Dans une étude de 24 semaines avec contrôle par placebo, examinant la sitagliptine 100 mg ajoutée à un traitement en cours associant la metformine ≥1500 mg par jour et une dose stable d'insuline, l'hypoglycémie a été la seule réaction indésirable observée sous sitagliptine chez ≥1% des patients (n= 229) et plus souvent que sous placebo (n= 233) (sitagliptine 15,3%, placebo 8,2%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation du médecin investigateur. En particulier pour les taux d'hypoglycémie, il faut considérer que tous les patients étaient traités non seulement avec la sitagliptine ou avec le placebo, mais aussi avec l'insuline et dans certains cas également avec la metformine. Dans une autre étude de 24 semaines chez des patients qui, pendant une intensification de l'insuline (avec ou sans metformine) ont reçu de la sitagliptine en traitement complémentaire, les effets indésirables qui ont été observés chez ≥1% des patients traités par sitagliptine et metformine (N= 285) et qui étaient plus fréquents que chez les patients sous placebo et metformine (N= 283), étaient: constipation (sitagliptine et metformine, 1,4%; placebo et metformine, 1,1%), diarrhée (4,9%; 2,5%), vomissements (3,2%; 1,1%), œdème périphérique (2,1%; 1,4%), fièvre (1,1%; 0,4%), bronchite (1,4%; 1,1%), cellulite (1,4%; 1,1%), pharyngite (1,8%; 1,1%), infection des voies respiratoires supérieures (4,2%; 1,4%), diminution de la clairance de la créatinine (1,1%; 0,0%), douleurs musculo-squelettiques (1,4%; 1,1%), myalgie (1,1%; 0,7%), néphrolithiase (1,1%; 0,4%) et toux (2,8%; 1,8%). Ces incidences correspondent à tous les effets indésirables indépendamment de la présence ou non d'un rapport de causalité selon l'appréciation des médecins investigateurs. De plus, l'incidence d'hypoglycémie était de 24,9% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et de 37,8% chez les patients sous placebo, metformine et insuline.
• -Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L’étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l’étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par la sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l’insuffisance rénale (1,4% des patients traités par la sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• -Chez les patients recevant de l’insuline et/ou une sulfonylurée au début de l’étude, l’incidence d’une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n’ utilisant pas d’insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l’étude, l’incidence d’une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L’incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L’incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
• -Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10’246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l’incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par la sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par la sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par la sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +Chez les patients recevant de l'insuline et/ou une sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 2,5% chez les patients traités par placebo. Chez les patients n' utilisant pas d'insuline et/ou pas de sulfonylurée au début de l'étude, l'incidence d'une hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,7% chez les patients traités par placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par un comité de vérification était de 0,3% chez les patients traités par la sitagliptine et de 0,2% chez les patients traités par placebo. L'incidence des tumeurs malignes confirmées par un comité de vérification était de 3,7% chez les patients traités par la sitagliptine et de 4,0% chez ceux traités par placebo.
• +Pancréatite: Dans une analyse cumulée de 19 études en double aveugle totalisant 10'246 patients randomisés sous sitagliptine 100 mg par jour (n = 5429) ou sous un traitement de contrôle correspondant (agent actif ou placebo) (n = 4817), l'incidence de pancréatite aiguë a été de 0,1 sur 100 patients-années dans tous les groupes (4 patients avec 1 événement sur 4708 patients-années sous sitagliptine, 4 patients avec 1 événement sur 3942 patients-années sous traitement de contrôle) (voir aussi Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS et «Mises en garde et précautions», Pancréatite).
• -Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de Janumet XR ou de la sitagliptine, l’un des composants de Janumet XR. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l’utilisation de Janumet XR ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d’autres substances anti-hyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d’une population de taille inconnue, il est impossible d’en déterminer l’incidence ou la causalité: réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d’hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s’avère nécessaire); pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions», Pemphigoïde bulleuse); infections des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit.
• +Des réactions indésirables additionnelles ont été signalées après la commercialisation de Janumet XR ou de la sitagliptine, l'un des composants de Janumet XR. Ces effets indésirables ont été rapportés lors de l'utilisation de Janumet XR ou de sitagliptine, seuls et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés issus d'une population de taille inconnue, il est impossible d'en déterminer l'incidence ou la causalité: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, vasculite cutanée et anomalies cutanées exfoliatives, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir les sections «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir aussi «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions», Pemphigoïde bulleuse); infections des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: A10BD07
• +Code ATC
• +A10BD07
• +Pharmacodynamique
• +Non pertinent.
• +Efficacité clinique
• +
• -Dans une étude comparative, l’administration une fois par jour de metformine à libération retardée a permis pour tous les paramètres glycémiques évalués une efficacité comparable à celle de l’administration usuellement prescrite de metformine à libération non retardée deux fois par jour.
• +Dans une étude comparative, l'administration une fois par jour de metformine à libération retardée a permis pour tous les paramètres glycémiques évalués une efficacité comparable à celle de l'administration usuellement prescrite de metformine à libération non retardée deux fois par jour.
• - Placebo Sitagliptine 100 mg 1× par jour Metformine 500 mg 2× par jour Sitagliptine 50 mg 2× par jour + metformine 500 mg 2× par jour Metformine 1000 mg 2× par jour Sitagliptine 50 mg 2× par jour + metformine 1000 mg 2× par jour
• + Placebo Sitagliptine 100 mg 1x par jour Metformine 500 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 500 mg 2x par jour Metformine 1000 mg 2x par jour Sitagliptine 50 mg 2x par jour + metformine 1000 mg 2x par jour
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,9§ -2,98§ -5,16§ -4,35§ -6,49§
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,9§ -2,98§ -5,16§ -4,35§ -6,49§
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,9¶ 0,1# 0,4# -0,1# -0,3#
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,9¶ 0,1# 0,4# -0,1# -0,3#
• -¶ p= 0,005 par rapport au placebo.
• +¶ p = 0,005 par rapport au placebo.
• -En outre, cette étude a inclus des patients (n= 117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l), traités deux fois par jour à la sitagliptine 50 mg et à la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11,15%, le FPG de 17,47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24,5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2,9% pour le taux d'HbA1c, -7,04 mmol/l pour le FPG et –11,55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1,3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• +En outre, cette étude a inclus des patients (n = 117) présentant une forte hyperglycémie (HbA1c >11% ou glycémie >15,56 mmol/l), traités deux fois par jour à la sitagliptine 50 mg et à la metformine 1000 mg. Aucun contrôle avec placebo n'a été fait pour ce groupe de patients. Dans ce groupe de patients, le taux initial moyen d'HbA1c était de 11,15%, le FPG de 17,47 mmol et la valeur de PPG à deux heures de 24,5 mmol/l. Au bout de 24 semaines, les réductions suivantes ont été constatées par rapport aux valeurs initiales: -2,9% pour le taux d'HbA1c, -7,04 mmol/l pour le FPG et –11,55 mmol/l pour le PPG à 2 heures. Dans cette cohorte, une augmentation de 1,3 kg du poids corporel a été constatée à 24 semaines.
• -Fig. 2: Modification moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines par rapport à la valeur initiale chez des patients diabétiques de type 2 traités avec une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en association avec de la metformine ou avec un placebo en plus de la metformine†‡
• +Fig. 2: Modification moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines par rapport à la valeur initiale chez des patients diabétiques de type 2 traités avec une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine en association avec de la metformine ou avec un placebo en plus de la metformine† ‡
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -0,65§
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée ‡) -0,65§
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -1,41§
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -1,41§
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -2,81§
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -2,81§
• -Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -0,1¶
• +Différence par rapport au placebo + metformine (moyenne ajustée‡) -0,1¶
• -¶ Statistiquement non significatif (p ≥0,05) par rapport au placebo + metformine.
• -Fig. 3: Profils glycémiques de 24 h chez des patients diabétiques de type 2 au bout de 4 semaines de traitement à la sitagliptine 50 mg 2× par jour associée à la metformine ou au placebo associé à la metformine†
• +¶ Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo + metformine.
• +Fig. 3: Profils glycémiques de 24 h chez des patients diabétiques de type 2 au bout de 4 semaines de traitement à la sitagliptine 50 mg 2x par jour associée à la metformine ou au placebo associé à la metformine†
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -0,89§
• +Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -0,89§
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -1,15§
• +Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) -1,15§
• -Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) 1,1††
• +Variation vs placebo (moyenne ajustée‡) 1,1††
• -*Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glycémie à jeun
• +* Paramètres glycémiques primaires et secondaires: HbA1c et glycémie à jeun
• -†† p= 0,007 versus placebo
• +†† p = 0,007 versus placebo
• -641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l’efficacité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour en association avec une dose stable d’insuline. Environ 75% des patients prenaient également de la metformine. Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l’emploi avec une durée d’action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine ont été randomisés pour recevoir 100 mg de sitagliptine ou un placebo en tant que traitement complémentaire. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
• +641 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée de 24 semaines, réalisée en double aveugle avec contrôle par placebo, dans laquelle on a évalué l'efficacité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour en association avec une dose stable d'insuline. Environ 75% des patients prenaient également de la metformine. Les patients sous insulinothérapie (insuline prête à l'emploi avec une durée d'action intermédiaire ou longue) en association ou non avec de la metformine ont été randomisés pour recevoir 100 mg de sitagliptine ou un placebo en tant que traitement complémentaire. Les critères glycémiques évalués ont inclus le taux de HbA1c, la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale (PPG) au bout de 2 heures.
• -Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus du traitement associant la metformine et une dose stable d’insuline†
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en tant que traitement complémentaire en plus du traitement associant la metformine et une dose stable d'insuline†
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡§) -0,53**
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡,§) -0,53**
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -1,0**
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -1,0**
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,2**
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) -2,2**
• -Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,1#
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée‡) 0,1#
• -Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l’effet de la sitagliptine en traitement concomitant complémentaire sur les économies d’insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N= 330) ou placebo (N= 330). L’administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Chez les patients traités par metformine, le taux initial d’HbA1c était de 8,70% et la dose initiale d’insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d’insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d’évaluation secondaires de l’étude comprenaient l’HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• -Chez les patients sous metformine, la hausse de la dose quotidienne d’insuline à semaine 24 était plus faible chez les patients traités par sitagliptine (19 UI/jour, N= 285) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour, N= 283). Cette différence était statistiquement significative (p= 0,007).
• -Concernant les critères d’évaluation secondaires de l’étude, une réduction du taux d’HbA1c de -1,35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0,90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,62; -0,29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,3].
• +Dans une autre étude randomisée de 24 semaines, effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo, destinée à analyser l'effet de la sitagliptine en traitement concomitant complémentaire sur les économies d'insuline, 660 patients ayant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine (≥1500 mg par jour) ont été randomisés en deux groupes: 100 mg sitagliptine (N= 330) ou placebo (N= 330). L'administration avait lieu une fois par jour parallèlement à une intensification du traitement par insuline. Chez les patients traités par metformine, le taux initial d'HbA1c était de 8,70% et la dose initiale d'insuline de 37 UI/jour. Les patients devaient titrer leur dose d'insuline glargine selon la glycémie à jeun obtenue après piqûre du doigt. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude comprenaient l'HbA1c et la glycémie à jeun (FPG).
• +Chez les patients sous metformine, la hausse de la dose quotidienne d'insuline à semaine 24 était plus faible chez les patients traités par sitagliptine (19 UI/jour, N= 285) que chez les patients sous placebo (24 UI/jour, N= 283). Cette différence était statistiquement significative (p= 0,007).
• +Concernant les critères d'évaluation secondaires de l'étude, une réduction du taux d'HbA1c de -1,35% a été constatée chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline contre -0,90% chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,45% [IC à 95%: -0,62; -0,29]. La réduction du FPG chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline était de -3,0 mmol/l contre -2,4 mmol/l chez les patients sous placebo, metformine et insuline, soit une différence de -0,7 mmol/l [IC à 95%: -1,0; -0,3].
• -Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0,67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0,67% chez les patients traités au glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0,56 mmol/l sous sitagliptine et de 0,42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1,68%; glipizide -1,76%). Le traitement à la sitagliptine a permis une réduction du rapport proinsuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) que dans le groupe sous glipizide (32,0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités à la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités au glipizide (-1,5 kg vs +1,1 kg).
• +Les deux traitements ont conduit à une amélioration statistiquement significative de l'équilibre glycémique en comparaison avec les valeurs initiales. À 52 semaines, la réduction du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de 0,67% chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour et de 0,67% chez les patients traités au glipizide. Ces résultats ont confirmé l'équivalence des deux principes actifs. La réduction de la glycémie à jeun a été de 0,56 mmol/l sous sitagliptine et de 0,42 mmol/l sous glipizide. Dans une analyse post hoc, les patients des deux groupes qui avaient présenté un taux initial plus élevé d'HbA1c (≥9%) ont bénéficié d'une réduction plus importante du taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (sitagliptine -1,68%; glipizide -1,76%). Le traitement à la sitagliptine a permis une réduction du rapport pro-insuline/insuline, un marqueur de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Sous glipizide, le rapport pro-insuline/insuline s'est aggravé. La fréquence des hypoglycémies a été significativement plus faible dans le groupe sous sitagliptine (4,9%) que dans le groupe sous glipizide (32,0%). Le poids corporel a baissé de façon significative chez les patients traités à la sitagliptine mais a augmenté significativement chez les patients traités au glipizide (-1,5 kg vs +1,1 kg).
• -·Dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patient-années), p= 0,0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline (40,1 événements sur 1000 patient-année), p= 0,0034.
• +·Dans le groupe sous metformine, une réduction significative du risque absolu de subir une complication en rapport avec le diabète (29,8 événements sur 1000 patients-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements sur 1000 patient-années), p = 0,0023, ainsi que par rapport aux groupes combinés sous monothérapie aux sulfonylurées ou à l'insuline (40,1 événements sur 1000 patient-année), p= 0,0034.
• -L’étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14’671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d’HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n’ont pas été inclus dans l’étude. L’étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• -Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d’antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d’insuline au début de l’étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).
• -Le critère d’évaluation cardiovasculaire primaire était composé de la première survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde non fatal, d’un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou d’une hospitalisation en raison d’une angine de poitrine instable. Les critères d’évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde non fatal ou d’un AVC non fatal; la première survenue d’un des composants du critère d’évaluation primaire; la mortalité totale; et les hospitalisations en raison d’une insuffisance cardiaque.
• -Après une période d’observation médiane de trois ans, le risque d’événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d’hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque n’a pas augmenté lorsque la sitagliptine était administrée chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 6).
• +L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) était randomisée et incluait 14'671 patients de la population en intention de traiter présentant des valeurs HbA1c de ≥6,5 à 8,0% et une maladie cardiovasculaire documentée. Les patients ont reçu soit 100 mg par jour de sitagliptine (7332) (ou 50 mg par jour si le DFGe initial était ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) soit un placebo (7339), donné en complément du traitement conventionnel avec des valeurs cibles correspondant aux standards régionaux en termes d'HbA1c et de facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 ml/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude incluait 2004 patients âgés de ≥75 ans et 3324 patients insuffisants rénaux (DFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• +Les patients du groupe sitagliptine ont reçu moins d'antihyperglycémiants que ceux du groupe placebo (Hazard Ratio 0,72; IC à 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Par ailleurs, les patients ne recevant pas d'insuline au début de l'étude étaient moins susceptibles de démarrer une insulinothérapie chronique (Hazard Ratio 0,70; IC à 95%, 0,63-0,79; p <0,001).
• +Le critère d'évaluation cardiovasculaire primaire était composé de la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal ou d'une hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires étaient la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal ou d'un AVC non fatal; la première survenue d'un des composants du critère d'évaluation primaire; la mortalité totale; et les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque.
• +Après une période d'observation médiane de trois ans, le risque d'événements cardiovasculaires indésirables sévères ou d'hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque n'a pas augmenté lorsque la sitagliptine était administrée chez les patients diabétiques de type 2 en complément du traitement conventionnel (tableau 6).
• -Taux d’événements cardiovasculaires et événements secondaires importants
• - Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur p†
• -N (%) Taux d’incidence pour 100 patients-années* N (%) Taux d’incidence pour 100 patients-années
• +Taux d'événements cardiovasculaires et événements secondaires importants
• + Sitagliptine 100 mg Placebo Hazard Ratio (IC à 95%) Valeur p†
• +N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années* N (%) Taux d'incidence pour 100 patients-années
• -Critère d’évaluation primaire composite(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d’une angine de poitrine instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• -Critère d’évaluation secondaire composite(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• +Critère d'évaluation primaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal ou hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
• +Critère d'évaluation secondaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou AVC non fatal) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001
• -Hospitalisations en raison d’une angine de poitrine instable 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• +Hospitalisations en raison d'une angine de poitrine instable 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419
• -Hospitalisations en raison d’une insuffisance cardiaque‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• +Hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983
• -* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100× (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d’exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l’observation).
• -† D’après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d’évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l’objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d’évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• -‡ L’analyse des hospitalisations en raison d’une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l’antécédent d’insuffisance cardiaque à l’inclusion dans l’étude.
• +* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100× (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
• +† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• +‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
• -Les résultats d’une étude auprès de volontaires sains ont montré que les comprimés associés Janumet XR (phosphate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine à libération retardée) 50 mg/500 mg et 100 mg/1000 mg sont bioéquivalents à une prise simultanée des doses correspondantes de phosphate de sitagliptine (Januvia) et chlorhydrate de metformine à libération retardée sous forme de comprimés séparés.
• +Les résultats d'une étude auprès de volontaires sains ont montré que les comprimés associés Janumet XR (phosphate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine à libération retardée) 50 mg/500 mg et 100 mg/1000 mg sont bioéquivalents à une prise simultanée des doses correspondantes de phosphate de sitagliptine (Januvia) et chlorhydrate de metformine à libération retardée sous forme de comprimés séparés.
• -Dans une étude croisée auprès de volontaires sains, l’AUC et la Cmax de la sitagliptine et l’AUC de la metformine étaient similaires après l’administration d’un seul comprimé Janumet XR de 50 mg/500 mg (formule testée) et après l’administration d’un seul comprimé Janumet (phosphate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine à libération non retardée) de 50 mg/500 mg. Après administration d’un seul comprimé Janumet XR 50 mg/500 mg (formule testée), la valeur moyenne de Cmax de la metformine était inférieure de 30% et la valeur médiane de Tmax était retardée de 4 heures par rapport aux valeurs correspondantes observées après l’administration d’un seul comprimé Janumet 50 mg/500 mg. Ceci est en accord avec les caractéristiques attendues de la libération retardée de la metformine de Janumet XR.
• -Après administration de deux comprimés Janumet XR 50 mg/1000 mg une fois par jour avec le repas du soir pendant 7 jours chez des volontaires sains adultes, la sitagliptine et la metformine ont atteint l’état d’équilibre le jour 4 et le jour 5, respectivement. Les valeurs médianes de Tmax pour la sitagliptine et la metformine à l’état d’équilibre étaient d’environ 3 et 8 heures, respectivement, après la prise. Les valeurs médianes de Tmax pour la sitagliptine et la metformine après administration d’un seul comprimé Janumet étaient de 3 et de 3,5 heures, respectivement, après la prise.
• -Les données pharmacocinétiques caractérisant la distribution, le métabolisme et l’élimination de la metformine et de la sitagliptine proviennent d’études avec administration des monosubstances de metformine à libération non retardée et de sitagliptine; elles sont applicables à Janumet XR.
• +Dans une étude croisée auprès de volontaires sains, l'AUC et la Cmax de la sitagliptine et l'AUC de la metformine étaient similaires après l'administration d'un seul comprimé Janumet XR de 50 mg/500 mg (formule testée) et après l'administration d'un seul comprimé Janumet (phosphate de sitagliptine/chlorhydrate de metformine à libération non retardée) de 50 mg/500 mg. Après administration d'un seul comprimé Janumet XR 50 mg/500 mg (formule testée), la valeur moyenne de Cmax de la metformine était inférieure de 30% et la valeur médiane de Tmax était retardée de 4 heures par rapport aux valeurs correspondantes observées après l'administration d'un seul comprimé Janumet 50 mg/500 mg. Ceci est en accord avec les caractéristiques attendues de la libération retardée de la metformine de Janumet XR.
• +Après administration de deux comprimés Janumet XR 50 mg/1000 mg une fois par jour avec le repas du soir pendant 7 jours chez des volontaires sains adultes, la sitagliptine et la metformine ont atteint l'état d'équilibre le jour 4 et le jour 5, respectivement. Les valeurs médianes de Tmax pour la sitagliptine et la metformine à l'état d'équilibre étaient d'environ 3 et 8 heures, respectivement, après la prise. Les valeurs médianes de Tmax pour la sitagliptine et la metformine après administration d'un seul comprimé Janumet étaient de 3 et de 3,5 heures, respectivement, après la prise.
• +Les données pharmacocinétiques caractérisant la distribution, le métabolisme et l'élimination de la metformine et de la sitagliptine proviennent d'études avec administration des monosubstances de metformine à libération non retardée et de sitagliptine; elles sont applicables à Janumet XR.
• -Après administration de comprimés Janumet XR avec un petit-déjeuner riche en graisses, l’AUC de la sitagliptine était inchangée. La Cmax moyenne était diminuée de 17%, tandis que la valeur médiane de Tmax était inchangée par rapport à l’état à jeun. Après administration de Janumet XR avec un petit-déjeuner riche en graisses, l’AUC de la metformine était augmentée de 62%, la Cmax de la metformine était diminuée de 9% et la valeur médiane de Tmax de la metformine était retardée de 2 heures par rapport à l’état à jeun.
• +Après administration de comprimés Janumet XR avec un petitdéjeuner riche en graisses, l'AUC de la sitagliptine était inchangée. La Cmax moyenne était diminuée de 17%, tandis que la valeur médiane de Tmax était inchangée par rapport à l'état à jeun. Après administration de Janumet XR avec un petit-déjeuner riche en graisses, l'AUC de la metformine était augmentée de 62%, la Cmax de la metformine était diminuée de 9% et la valeur médiane de Tmax de la metformine était retardée de 2 heures par rapport à l'état à jeun.
• -La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. La prise simultanée d’un repas riche en graisses n’a aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +La biodisponibilité absolue de la sitagliptine se monte à environ 87%. La prise simultanée d'un repas riche en graisses n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Le volume de distribution moyen à l’état stationnaire après une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine chez des volontaires sains se monte à environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
• +Le volume de distribution moyen à l'état stationnaire après une dose intraveineuse unique de 100 mg de sitagliptine chez des volontaires sains se monte à environ 198 litres. La fraction de sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).
• -Aucune étude n’a été effectuée sur la distribution de la metformine à libération retardée. Le volume de distribution apparent (V/F) de la metformine après la prise de doses orales uniques de 850 mg de chlorhydrate de metformine à libération non retardée a été en moyenne de 654 ± 358 l. Contrairement aux sulfonylurées, qui se lient à plus de 90% aux protéines plasmatiques, la metformine ne présente guère de liaison aux protéines plasmatiques. La metformine se répartit dans les érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux schémas posologiques et dosages cliniques normaux des comprimés de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l’état stationnaire – normalement inférieures à 1 µg/ml – sont atteintes en l’espace de 24 à 48 heures. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine, les taux maximaux de metformine n’ont jamais dépassé 5 µg/ml même aux doses maximales.
• +Aucune étude n'a été effectuée sur la distribution de la metformine à libération retardée. Le volume de distribution apparent (V/F) de la metformine après la prise de doses orales uniques de 850 mg de chlorhydrate de metformine à libération non retardée a été en moyenne de 654 ± 358 l. Contrairement aux sulfonylurées, qui se lient à plus de 90% aux protéines plasmatiques, la metformine ne présente guère de liaison aux protéines plasmatiques. La metformine se répartit dans les érythrocytes, probablement en fonction du temps. Aux schémas posologiques et dosages cliniques normaux des comprimés de chlorhydrate de metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état stationnaire – normalement inférieures à 1 µg/ml – sont atteintes en l'espace de 24 à 48 heures. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine, les taux maximaux de metformine n'ont jamais dépassé 5 µg/ml même aux doses maximales.
• -La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l’urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont éliminés dans l’urine sous forme inchangée.
• -Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites ont contribué à l’activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• +La sitagliptine est éliminée en première ligne sous forme inchangée dans l'urine et seule une faible fraction est métabolisée. Environ 79% de la sitagliptine sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée.
• +Après une dose orale de [14C]sitagliptine, près de 16% de la radioactivité a été éliminée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de traces. On ne pense pas que ces métabolites ont contribué à l'activité inhibitrice plasmatique de la DPP-4 par la sitagliptine. Des études in vitro ont pu montrer que le CYP3A4, avec la participation du CYP2C8, est la principale enzyme pour le métabolisme limité de la sitagliptine.
• -Des études avec des doses intraveineuses uniques chez des volontaires sains montrent que la metformine est éliminée dans l’urine sous forme inchangée, sans être métabolisée dans le foie (aucun métabolite n’a été trouvé chez l’homme) ni éliminée dans la bile.
• +Des études avec des doses intraveineuses uniques chez des volontaires sains montrent que la metformine est éliminée dans l'urine sous forme inchangée, sans être métabolisée dans le foie (aucun métabolite n'a été trouvé chez l'homme) ni éliminée dans la bile.
• -Après l’administration d’une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l’urine (87%) en l’espace d’une semaine. La demi-vie terminale apparente t1/2 après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12,4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• -L’élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d’anions organiques 3 de l’homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l’élimination rénale de la sitagliptine. L’importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n’a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l’élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine p, n’a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• +Après l'administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des volontaires sains, près de 100% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles (13%) ou l'urine (87%) en l'espace d'une semaine. La demi-vie terminale apparente t½ après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était de près de 12,4 heures, et la clairance rénale se montait à près de 350 ml/min.
• +L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par les reins et implique une sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le transporteur d'anions organiques 3 de l'homme (hOAT-3), qui est probablement impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. L'importance clinique du hOAT-3 pour le transport de la sitagliptine n'a pas encore pu être démontrée. La sitagliptine est également un substrat de la p-glycoprotéine, qui pourrait aussi être impliquée dans le mécanisme de l'élimination rénale de la sitagliptine. La ciclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine p, n'a toutefois pas permis de diminuer la clairance rénale de la sitagliptine.
• -La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d’élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale de metformine à libération non retardée, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 h par voie rénale, avec une demi-vie d’élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d’élimination est d’environ 17,6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
• +La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui permet de supposer que la sécrétion tubulaire est la voie d'élimination la plus importante de la metformine. Après une administration orale de metformine à libération non retardée, environ 90% de la dose assimilée sont éliminés dans les premières 24 h par voie rénale, avec une demi-vie d'élimination plasmatique de 6,2 heures environ. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures, ce qui permet de supposer que la masse érythrocytaire pourrait être un compartiment de distribution.
• -Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, avec un DFGe de 30 à <45 ml/min/1.73 m2, une multiplication par deux environ de l’AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d’environ quatre fois a été observée par rapport aux volontaires dont la fonction rénale était normale.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, avec un DFGe de 30 à <45 ml/min/1.73 m2, une multiplication par deux environ de l'AUC plasmatique de la sitagliptine a été observée, et chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1.73 m2), y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse, une augmentation d'environ quatre fois a été observée par rapport aux volontaires dont la fonction rénale était normale.
• -Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l’AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de 21% et de 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d’une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -Il n’existe aucune donnée clinique relative aux patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n’influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 7 à 9), les valeurs moyennes de l'AUC et de la Cmax de la sitagliptine avaient augmenté de 21% et de 13% par rapport au groupe de contrôle après la prise d'une dose unique de 100 mg de sitagliptine. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +Il n'existe aucune donnée clinique relative aux patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh Score >9). Toutefois, étant donné que la sitagliptine est surtout éliminée par les reins, un trouble sévère de la fonction hépatique n'influence probablement pas la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Il n’existe aucune étude pharmacocinétique sur la metformine chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
• +Il n'existe aucune étude pharmacocinétique sur la metformine chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique.
• -Selon les données de phase I et II d’une analyse pharmacocinétique de population, l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les personnes âgées (de 65 ans à 80 ans) ont présenté, par rapport à des personnes plus jeunes, des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures de près de 19%.
• +Selon les données de phase I et II d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les personnes âgées (de 65 ans à 80 ans) ont présenté, par rapport à des personnes plus jeunes, des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures de près de 19%.
• -Il n’existe que peu de données d’études pharmacocinétiques contrôlées sur la metformine à libération non retardée chez les sujets âgés sains. Elles suggèrent que chez les personnes âgées saines, la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, la demi-vie prolongée et la Cmax accrue en comparaison avec les sujets sains encore jeunes.
• -Ces données font supposer que l’influence de l’âge des patients sur la pharmacocinétique de la metformine provient essentiellement d’altérations de la fonction rénale (voir l’information professionnelle de GLUCOPHAGE1).
• +Il n'existe que peu de données d'études pharmacocinétiques contrôlées sur la metformine à libération non retardée chez les sujets âgés sains. Elles suggèrent que chez les personnes âgées saines, la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, la demi-vie prolongée et la Cmax accrue en comparaison avec les sujets sains encore jeunes.
• +Ces données font supposer que l'influence de l'âge des patients sur la pharmacocinétique de la metformine provient essentiellement d'altérations de la fonction rénale (voir l'information professionnelle de GLUCOPHAGE1).
• -Aucune étude n’a examiné la sécurité et l’efficacité de Janumet XR chez les enfants et les adolescents.
• +Aucune étude n'a examiné la sécurité et l'efficacité de Janumet XR chez les enfants et les adolescents.
• -Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II ont montré que le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II ont montré que le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n’ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2, lorsqu’ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets anti-hyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l’homme et la femme.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été notablement différents entre les sujets sains et les patients diabétiques de type 2, lorsqu'ils ont été analysés en fonction du sexe des patients. De même, des études cliniques contrôlées auprès de patients diabétiques de type 2 ont permis de montrer que les effets anti-hyperglycémiants de la metformine sont similaires chez l'homme et la femme.
• -Une analyse pharmacocinétique basée sur des données de phase I et une analyse pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d’autres groupes ethniques ont montré que l’appartenance ethnique n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Une analyse pharmacocinétique basée sur des données de phase I et une analyse pharmacocinétique de population basée sur des données de phase I et II, ayant inclus des Caucasiens, des Latino-américains, des Afro-américains, des Asiatiques et des membres d'autres groupes ethniques ont montré que l'appartenance ethnique n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Il n’existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets anti-hyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n= 249), les Afro-américains (n= 51) et les Latino-américains (n= 24).
• +Il n'existe aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race. Dans des études cliniques contrôlées sur la metformine chez des patients diabétiques de type 2, les effets anti-hyperglycémiants ont été comparables entre les Caucasiens (n= 249), les Afro-américains (n= 51) et les Latino-américains (n= 24).
• -Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population sur la base de données de phase I et II ont montré que le BMI n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• +Une analyse pharmacocinétique de données de phase I et une analyse de pharmacocinétique de population sur la base de données de phase I et II ont montré que le BMI n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.
• -Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Le No-observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée, de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes.
• -Aucune étude n'a été effectuée avec la sitagliptine, la metformine et une sulfonylurée.
• +Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Le No-observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée, de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait de rates allaitantes. Aucune étude n'a été effectuée avec la sitagliptine, la metformine et une sulfonylurée.
• -Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Janumet XR 50 mg/500 mg et 50 mg/1000 mg en flacons de 56 comprimés pelliculés et dans des emballages à 3 flacons de 168 comprimés pelliculés au total (B)
• +Janumet XR 50 mg/500 mg en flacons de 56 comprimés pelliculés et dans des emballages à 3 flacons de 168 comprimés pelliculés au total (B)
• +Janumet XR 50 mg/1000 mg en flacons de 56 comprimés pelliculés et dans des emballages à 3 flacons de 168 comprimés pelliculés au total (B)
• -Février 2018.
• -WPC-MK0431A-T-052017a/0431A-CHE-2018-017079
• +Septembre 2020
• +HMV4+rhabdomyolysis / RCN000010607-CH+RCN000019721-CH