• -Principe actif: Sonidégib sous forme de sonidégib diphosphate.
• -Excipients: crospovidone, lactose monohydraté, poloxamère (188), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium et dioxyde de silicium colloïdal, anhydre.
• +Principe(s) actif(s): Sonidégib sous forme de sonidégib diphosphate
• +Excipient(s): crospovidone, lactose monohydraté, poloxamère (188), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium et dioxyde de silicium colloïdal, anhydre.
• -Comprimés de 200 mg de sonidégib.
• +Gélules de 200 mg de sonidégib.
• -Odomzo est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire avancé (CBC), qui ne peut être traité ni avec un traitement chirurgical curatif ni par radiothérapie.
• +Odomzo est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d’un carcinome basocellulaire avancé (CBC), qui ne peut être traité ni avec un traitement chirurgical curatif ni par radiothérapie.
• -La dose recommandée d'Odomzo est de 200 mg à prendre oralement une fois par jour deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant, et ce à la même heure de la journée.
• -Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que se produise une toxicité inacceptable.
• -Modifications du dosage en raison des augmentations du taux de créatine phosphokinase (CK) et d'événements musculaires indésirables
• -Les taux de CK doivent être contrôlés avant le début du traitement ainsi qu'en présence d'une indication clinique, par exemple lors du signalement de symptômes musculaires. Les augmentations des CK et les événements musculaires indésirables peuvent donner lieu à des interruptions et/ou réductions passagères de la dose d'Odomzo. Si en raison d'un effet indésirable, il s'avère nécessaire de réduire la dose, il convient alors de réduire la dose recommandée d'Odomzo à 200 mg tous les deux jours.
• -Le tableau 1 donne une vue d'ensemble des recommandations en termes d'interruptions et/ou réductions de la dose d'Odomzo dans le cadre de la gestion des élévations symptomatiques des CK et des événements musculaires indésirables (par ex. douleurs musculaires, myopathie et/ou crampes musculaires).
• -Tableau 1: Modifications du dosage recommandées et gestion des élévations symptomatiques des CK et des événements musculaires indésirables
• -Intensité de l'élévation des CK Modifications du dosage* et recommandations de gestion
• -Degré d'intensité 1 (élévation des CK >LSNa - 2,5× LSN) ·Poursuite du traitement avec la même dose et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu'à ce qu'il revienne à la valeur initiale, ensuite mesure mensuelle du taux de CK. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu'au retour à l'état initial.·Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté.
• -Degré d'intensité 2 [élévation des CK >2,5× LSN - 5× LSN] ·Interruption du traitement et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu'à ce qu'il revienne à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu'au retour à l'état initial. Après retour à l'état initial, reprise du traitement avec la même dose et mesures mensuelles des CK.·Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté.·En cas de réapparition des symptômes, interruption du traitement jusqu'au retour à l'état initial. Reprise du traitement par Odomzo avec une posologie de 200 mg tous les deux jours en suivant les mêmes recommandations de surveillance. Si les symptômes persistent également avec une alternance de la posologie, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
• -Degré d'intensité 3 ou 4 sans limitation de la fonction rénale[degré d'intensité 3 (élévation des CK >5× LSN - 10× LSN)][degré d'intensité 4 (élévation des CK >10× LSN)] ·Interruption du traitement et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu'à ce qu'il revienne à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu'au retour à l'état initial.·Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté.·Avec une fonction rénale non limitée (valeur normale de créatine sérique) et un retour du taux de CK à la valeur initiale, une reprise du traitement peut être envisagée avec une posologie de 200 mg tous les deux jours. Après la reprise du traitement par Odomzo, le taux de CK doit être mesuré toutes les semaines pendant deux mois et ensuite une fois par mois.
• -Degré d'intensité 3 ou 4 avec limitation de la fonction rénale ·Avec une fonction rénale limitée (créatinine sérique ≥50% à la valeur initiale), interruption du traitement et garantie que le patient est suffisamment hydraté, et évaluation des autres causes secondaires.·Mesure hebdomadaire des taux de CK et de créatinine sérique jusqu'à ce qu'ils reviennent à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu'au retour à l'état initial.·Avec le retour des taux de CK et de créatinine sérique à la valeur initiale, une reprise du traitement avec un dosage de 200 mg tous les deux jours peut être envisagée; sans quoi il convient d'arrêter le traitement durablement.
• +La dose recommandée d’Odomzo est de 200 mg à prendre oralement une fois par jour deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant, et ce à la même heure de la journée.
• +Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que se produise une toxicité inacceptable.
• +Modifications du dosage en raison des augmentations du taux de créatine phosphokinase (CK) et d’événements musculaires indésirables
• +Les taux de CK doivent être contrôlés avant le début du traitement ainsi qu’en présence d’une indication clinique, par exemple lors du signalement de symptômes musculaires. Les augmentations des CK et les événements musculaires indésirables peuvent donner lieu à des interruptions et/ou réductions passagères de la dose d’Odomzo. Si en raison d’un effet indésirable, il s’avère nécessaire de réduire la dose, il convient alors de réduire la dose recommandée d’Odomzo à 200 mg tous les deux jours.
• +Le tableau 1 donne une vue d’ensemble des recommandations en termes d’interruptions et/ou réductions de la dose d’Odomzo dans le cadre de la gestion des élévations symptomatiques des CK et des événements musculaires indésirables (par ex. douleurs musculaires, myopathie et/ou crampes musculaires).
• +Tableau 1 Modifications du dosage recommandées et gestion des élévations symptomatiques des CK et des événements musculaires indésirables
• +Intensité de l’élévation des CK Modifications du dosage* et recommandations de gestion
• +Degré d’intensité 1 (élévation des CK >LSNa - 2,5 x LSN) •Poursuite du traitement avec la même dose et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale, ensuite mesure mensuelle du taux de CK. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté.
• +Degré d’intensité 2 [élévation des CK >2,5 x LSN - 5 x LSN] •Interruption du traitement et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. Après retour à l’état initial, reprise du traitement avec la même dose et mesures mensuelles des CK. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté. •En cas de réapparition des symptômes, interruption du traitement jusqu’au retour à l’état initial. Reprise du traitement par Odomzo avec une posologie de 200 mg tous les deux jours en suivant les mêmes recommandations de surveillance. Si les symptômes persistent également avec une alternance de la posologie, il convient d’envisager l’arrêt du traitement.
• +Degré d’intensité 3 ou 4 sans limitation de la fonction rénale [degré d’intensité 3 (élévation des CK >5 x LSN - 10 x LSN)] [degré d’intensité 4 (élévation des CK >10 x LSN)] •Interruption du traitement et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté. •Avec une fonction rénale non limitée (valeur normale de créatine sérique) et un retour du taux de CK à la valeur initiale, une reprise du traitement peut être envisagée avec une posologie de 200 mg tous les deux jours. Après la reprise du traitement par Odomzo, le taux de CK doit être mesuré toutes les semaines pendant deux mois et ensuite une fois par mois.
• +Degré d’intensité 3 ou 4 avec limitation de la fonction rénale •Avec une fonction rénale limitée (créatinine sérique ≥50% à la valeur initiale), interruption du traitement et garantie que le patient est suffisamment hydraté, et évaluation des autres causes secondaires. •Mesure hebdomadaire des taux de CK et de créatinine sérique jusqu’à ce qu’ils reviennent à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Avec le retour des taux de CK et de créatinine sérique à la valeur initiale, une reprise du traitement avec un dosage de 200 mg tous les deux jours peut être envisagée; sans quoi il convient d’arrêter le traitement durablement.
• -* Les recommandations contenues dans le tableau ci-dessus concernant les modifications de dosage reposent sur les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, du National Cancer Institute (USA). Les CTCAE permettent une classification standardisée des effets secondaires qui est utilisée pour évaluer les médicaments dans le traitement contre le cancer.
• -a Limite supérieure de la normale (Upper limit of normal)
• +*Les recommandations contenues dans le tableau ci-dessus concernant les modifications de dosage reposent sur les critères de terminologie standards pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, du National Cancer Institute (USA). Les CTCAE permettent une classification standardisée des effets secondaires qui est utilisée pour évaluer les médicaments dans le traitement contre le cancer.
• +aLimite supérieure de la normale (Upper limit of normal)
• -Le sonidégib n'a pas été étudié chez les patients avec une fonction rénale limitée. Conformément aux données disponibles, l'élimination du sonidégib par les reins est négligeable. Une analyse pharmacocinétique par populations n'a révélé aucune influence de la fonction rénale sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela suggère qu'aucune adaptation du traitement n'est requise chez les patients avec une fonction rénale limitée (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Le sonidégib n’a pas été étudié chez les patients avec une fonction rénale limitée. Conformément aux données disponibles, l’élimination du sonidégib par les reins est négligeable. Une analyse pharmacocinétique par populations n’a révélé aucune influence de la fonction rénale sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela suggère qu’aucune adaptation du traitement n’est requise chez les patients avec une fonction rénale limitée (cf. «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l'efficacité d'Odomzo n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques avec CBC.
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Les données sur la sécurité et l'efficacité d'Odomzo chez les patients âgés de 65 ans et plus n'indiquent pas qu'il soit nécessaire d'adapter le traitement pour des patients âgés (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Mode d'administration
• -Les comprimés d'Odomzo doivent être avalés entiers. Ils ne doivent être ni mâchés ni écrasés. Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.
• -Si la prise d'une dose a été oubliée, la dose recommandée d'Odomzo doit être prise dans les 6 heures suivant l'heure de prise habituelle de la dose oubliée. Si plus de 6 heures se sont écoulées, il doit être indiqué au patient de ne pas prendre la dose oubliée. Le patient doit poursuivre le traitement avec la prochaine dose prescrite.
• +La sécurité et l’efficacité d’Odomzo n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques avec CBC.
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +Les données sur la sécurité et l’efficacité d’Odomzo chez les patients âgés de 65 ans et plus n’indiquent pas qu’il soit nécessaire d’adapter le traitement pour des patients âgés (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Mode d’administration
• +Les gélules d’Odomzo doivent être avalées entières. Ils ne doivent être ni mâchées ni écrasées. Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.
• +Si la prise d’une dose a été oubliée, la dose recommandée d’Odomzo doit être prise dans les 6 heures suivant l’heure de prise habituelle de la dose oubliée. Si plus de 6 heures se sont écoulées, il doit être indiqué au patient de ne pas prendre la dose oubliée. Le patient doit poursuivre le traitement avec la prochaine dose prescrite.
• -Odomzo est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Odomzo est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Au cours de l'étude pivot de phase II ont été observés des spasmes musculaires, des douleurs musculaires, une myopathie et des cas d'élévations des CK. La plupart des patients traités quotidiennement avec 200 mg d'Odomzo présentant des élévations des CK de degré d'intensité 2 ou plus ont développé des symptômes musculaires avant l'élévation des CK. Pour la plupart des patients, les symptômes musculaires et les élévations des CK ont régressé grâce à une gestion adaptée.
• -L'ensemble des patients qui commencent un traitement par Odomzo doivent être avisés du risque d'événements indésirables, notamment l'éventualité de développer une rhabdomyolyse. L'ensemble des patients doivent immédiatement signaler toute nouvelle douleur musculaire inexpliquée, tension musculaire ou faiblesse musculaire survenant avec le traitement par Odomzo ou qui persiste après la fin du traitement.
• -Les taux de CK doivent être contrôlés avant le début du traitement ainsi qu'en présence d'une indication clinique, par exemple lors du signalement de symptômes musculaires. La fonction rénale doit être évaluée en cas d'élévation des CK cliniquement pertinente (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les lignes directrices sur les modifications posologiques et les interruptions de traitement doivent être observées (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Conformément aux pratiques médicales locales et aux lignes directrices en matière de traitement, une gestion des élévations des CK de niveau supérieur doit être envisagée au moyen de thérapies de soutien, y compris une hydratation suffisante.
• -Sous utilisation d'Odomzo en concomitance avec certains médicaments qui peuvent augmenter le risque de développer une toxicité musculaire et auxquels on ne peut pas renoncer pour des raisons médicales (par ex. inhibiteurs du CYP3A, chloroquine, hydroxychloroquine, dérivés de l'acide fibrique, pénicillamine, zidovudine, niacine et inhibiteurs de la HMG-CoA réductase), il convient de surveiller étroitement les patients et l'éventuelle apparition de symptômes musculaires (cf. «Interactions»).
• -En raison d'un risque accru de toxicité musculaire, il convient de surveiller étroitement les patients présentant des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et atrophie musculaire spinale).
• +Au cours de l’étude pivot de phase II ont été observés des spasmes musculaires, des douleurs musculaires, une myopathie et des cas d’élévations des CK. La plupart des patients traités quotidiennement avec 200 mg d’Odomzo présentant des élévations des CK de degré d’intensité 2 ou plus ont développé des symptômes musculaires avant l’élévation des CK. Pour la plupart des patients, les symptômes musculaires et les élévations des CK ont régressé grâce à une gestion adaptée.
• +L’ensemble des patients qui commencent un traitement par Odomzo doivent être avisés du risque d’événements indésirables, notamment l’éventualité de développer une rhabdomyolyse. L’ensemble des patients doivent immédiatement signaler toute nouvelle douleur musculaire inexpliquée, tension musculaire ou faiblesse musculaire survenant avec le traitement par Odomzo ou qui persiste après la fin du traitement.
• +Les taux de CK doivent être contrôlés avant le début du traitement ainsi qu’en présence d’une indication clinique, par exemple lors du signalement de symptômes musculaires. La fonction rénale doit être évaluée en cas d’élévation des CK cliniquement pertinente (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Les lignes directrices sur les modifications posologiques et les interruptions de traitement doivent être observées (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). Conformément aux pratiques médicales locales et aux lignes directrices en matière de traitement, une gestion des élévations des CK de niveau supérieur doit être envisagée au moyen de thérapies de soutien, y compris une hydratation suffisante.
• +Sous utilisation d’Odomzo en concomitance avec certains médicaments qui peuvent augmenter le risque de développer une toxicité musculaire et auxquels on ne peut pas renoncer pour des raisons médicales (par ex. inhibiteurs du CYP3A, chloroquine, hydroxychloroquine, dérivés de l’acide fibrique, pénicillamine, zidovudine, niacine et inhibiteurs de la HMG-CoA réductase), il convient de surveiller étroitement les patients et l’éventuelle apparition de symptômes musculaires (cf. «Interactions»).
• +En raison d’un risque accru de toxicité musculaire, il convient de surveiller étroitement les patients présentant des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et atrophie musculaire spinale).
• -Odomzo peut entraîner chez la femme enceinte la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères. Sur la base du mécanisme d'action, le sonidégib s'est avéré être tératogène et fœtotoxique dans des essais animaux. Les femmes qui prennent Odomzo ne doivent ni être enceintes ni tomber enceintes pendant le traitement et pendant les 20 mois suivant l'arrêt du traitement. Avant l'initiation d'un traitement par Odomzo, il convient de vérifier le statut de grossesse des femmes en âge de procréer au moyen d'un test de grossesse réalisé par un professionnel de santé. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser pendant la prise d'Odomzo une méthode de contraception efficace. La contraception doit être poursuivie jusqu'à 20 mois après la fin du traitement (cf. «Grossesse/Allaitement»). En cas de grossesse, le traitement doit être immédiatement arrêté (cf. «Données précliniques»).
• -Les hommes traités par Odomzo doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels. Ils ne doivent pas engendrer d'enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo ou pendant au moins 6 mois après la fin du traitement (cf. «Grossesse/Allaitement, Données précliniques»).
• -Les patientes et patients doivent être avertis des risques de mort embryo-fœtale et de graves anomalies congénitales, et également de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception pendant et après le traitement. Il faut indiquer aux patientes (et aux partenaires des patients) de s'adresser à leur médecin-conseil si elles pensent être enceintes. Les patientes et patients aptes à procréer doivent être conseillés sur la contraception et la planification d'une grossesse. Si Odomzo est utilisé au cours d'une grossesse ou si une patiente (ou la partenaire d'un patient) tombe enceinte pendant le traitement par Odomzo, la mère en devenir doit être informée des potentiels effets néfastes pour le fœtus.
• -Les femmes susceptibles d'être exposées à Odomzo pendant une grossesse soit directement soit par le liquide séminal, devraient être encouragées à le signaler conformément aux moyens locaux disponibles.
• +Odomzo peut entraîner chez la femme enceinte la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères. Sur la base du mécanisme d’action, le sonidégib s’est avéré être tératogène et fœtotoxique dans des essais animaux. Les femmes qui prennent Odomzo ne doivent ni être enceintes ni tomber enceintes pendant le traitement et pendant les 20 mois suivant l’arrêt du traitement. Avant l’initiation d’un traitement par Odomzo, il convient de vérifier le statut de grossesse des femmes en âge de procréer au moyen d’un test de grossesse réalisé par un professionnel de santé. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser pendant la prise d’Odomzo une méthode de contraception efficace. La contraception doit être poursuivie jusqu’à 20 mois après la fin du traitement (cf. «Grossesse/Allaitement»). En cas de grossesse, le traitement doit être immédiatement arrêté (cf. «Données précliniques»).
• +Les hommes traités par Odomzo doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels. Ils ne doivent pas engendrer d’enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo ou pendant au moins 6 mois après la fin du traitement (cf. «Grossesse/Allaitement, Données précliniques»).
• +Les patientes et patients doivent être avertis des risques de mort embryo-fœtale et de graves anomalies congénitales, et également de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception pendant et après le traitement. Il faut indiquer aux patientes (et aux partenaires des patients) de s’adresser à leur médecin-conseil si elles pensent être enceintes. Les patientes et patients aptes à procréer doivent être conseillés sur la contraception et la planification d’une grossesse. Si Odomzo est utilisé au cours d’une grossesse ou si une patiente (ou la partenaire d’un patient) tombe enceinte pendant le traitement par Odomzo, la mère en devenir doit être informée des potentiels effets néfastes pour le fœtus.
• +Les femmes susceptibles d’être exposées à Odomzo pendant une grossesse soit directement soit par le liquide séminal, devraient être encouragées à le signaler conformément aux moyens locaux disponibles.
• -On ignore si Odomzo peut rendre les patientes et les patients stériles. En se basant sur les résultats des études réalisées sur des animaux, Odomzo pourrait affecter la fertilité des hommes et des femmes (cf. «Données précliniques»). Avant d'entamer un traitement par Odomzo, il convient de discuter des stratégies visant à préserver la fertilité.
• +On ignore si Odomzo peut rendre les patientes et les patients stériles. En se basant sur les résultats des études réalisées sur des animaux, Odomzo pourrait affecter la fertilité des hommes et des femmes (cf. «Données précliniques»). Avant d’entamer un traitement par Odomzo, il convient de discuter des stratégies visant à préserver la fertilité.
• -Il faut informer les patients qu'ils ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la fin du traitement.
• +Il faut informer les patients qu’ils ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la fin du traitement.
• -En raison d'un risque d'effets tératogènes, les comprimés ne doivent pas être ouverts (cf. «Données précliniques»).
• +En raison d’un risque d’effets tératogènes, les gélules ne doivent pas être ouvertes (cf. «Données précliniques»).
• -Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'administration concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut augmenter ou réduire les concentrations de sonidégib de manière significative.
• +Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l’administration concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut augmenter ou réduire les concentrations de sonidégib de manière significative.
• -En comparaison avec l'administration d'Odomzo seul, l'administration concomitante d'une dose unique de 800 mg d'Odomzo et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A chez des sujets sains a entraîné une augmentation 2,25 fois supérieure de l'ASC et une augmentation 1,49 fois supérieure de la Cmax du sonidégib. L'administration concomitante d'Odomzo et de puissants inhibiteurs du CYP3A augmente la concentration plasmatique du sonidégib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. En cas d'utilisation concomitante, il convient de surveiller étroitement les patients et l'éventuelle apparition d'événements indésirables. À l'apparition de symptômes musculaires, il convient de prendre en compte les recommandations en matière de réduction posologique.
• +En comparaison avec l'administration d'Odomzo seul, l’administration concomitante d’une dose unique de 800 mg d’Odomzo et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A chez des sujets sains a entraîné une augmentation 2,25 fois supérieure de l’ASC et une augmentation 1,49 fois supérieure de la Cmax du sonidégib. L’administration concomitante d’Odomzo et de puissants inhibiteurs du CYP3A augmente la concentration plasmatique du sonidégib. L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. En cas d’utilisation concomitante, il convient de surveiller étroitement les patients et l’éventuelle apparition d’événements indésirables. À l’apparition de symptômes musculaires, il convient de prendre en compte les recommandations en matière de réduction posologique.
• -En comparaison avec l'administration d'Odomzo seul, l'administration concomitante d'une dose unique de 800 mg d'Odomzo et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur du CYP3A chez des sujets sains a entraîné une diminution de l'ASC du sonidégib de 72% et de la Cmax du sonidégib de 54%. L'administration concomitante d'Odomzo et de puissants inducteurs du CYP3A diminue la concentration plasmatique du sonidégib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampine et millepertuis (Hypericum perforatum), est à éviter. Si un puissant inducteur du CYP3A doit être utilisé en concomitance avec le sonidégib, il faut alors envisager une augmentation de la dose de sonidégib par paliers de 200 mg pour atteindre une dose maximale journalière de 800 mg. En se basant sur les données pharmacocinétiques, il est probable que cette dose de sonidégib ajuste l'ASC au niveau qui est observé si aucun inducteur n'est utilisé. Après l'arrêt du puissant inducteur, il convient de revenir à la dose d'Odomzo utilisée avant l'introduction du puissant inducteur.
• +En comparaison avec l'administration d'Odomzo seul, l’administration concomitante d’une dose unique de 800 mg d’Odomzo et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur du CYP3A chez des sujets sains a entraîné une diminution de l’ASC du sonidégib de 72% et de la Cmax du sonidégib de 54%. L’administration concomitante d’Odomzo et de puissants inducteurs du CYP3A diminue la concentration plasmatique du sonidégib. L’utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampine et millepertuis (Hypericum perforatum), est à éviter. Si un puissant inducteur du CYP3A doit être utilisé en concomitance avec le sonidégib, il faut alors envisager une augmentation de la dose de sonidégib par paliers de 200 mg pour atteindre une dose maximale journalière de 800 mg. En se basant sur les données pharmacocinétiques, il est probable que cette dose de sonidégib ajuste l’ASC au niveau qui est observé si aucun inducteur n’est utilisé. Après l’arrêt du puissant inducteur, il convient de revenir à la dose d’Odomzo utilisée avant l’introduction du puissant inducteur.
• -Le sonidégib in vitro est un inhibiteur compétitif du CYP2B6 et du CYP2C9 et peut augmenter la concentration des principes actifs qui sont métabolisés par ces enzymes. En outre, le sonidégib est un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). En cas d'utilisation concomitante de substrats des enzymes CYP2B6 et CYP2C9 ou du transporteur de la BCRP, il faut attentivement surveiller les effets indésirables ressentis par les patients, en particulier ceux avec une fenêtre thérapeutique étroite.
• +Le sonidégib in vitro est un inhibiteur compétitif du CYP2B6 et du CYP2C9 et peut augmenter la concentration des principes actifs qui sont métabolisés par ces enzymes. En outre, le sonidégib est un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). En cas d’utilisation concomitante de substrats des enzymes CYP2B6 et CYP2C9 ou du transporteur de la BCRP, il faut attentivement surveiller les effets indésirables ressentis par les patients, en particulier ceux avec une fenêtre thérapeutique étroite.
• -Si l'on s'appuie sur les données in vitro, le sonidégib n'inhibe, dans des concentrations cliniquement pertinentes, ni les transporteurs d'efflux apical P-gp ou MRP2, ni les transporteurs de la captation hépatique OATP1B1 ou OATP1B3, ni les transporteurs rénaux des anions organiques OAT1 et OAT3, ni les transporteurs des cations organiques OCT1 ou OCT2. Par conséquent, il est peu probable que surviennent des interactions médicamenteuses cliniques suite à une inhibition des substrats de ces transporteurs par le sonidégib.
• -Principes actifs qui peuvent augmenter le risque d'événements musculaires indésirables
• -En raison de toxicités couplées, les patients traités par Odomzo qui prennent également des médicaments dont on sait qu'ils augmentent le risque de toxicité musculaire, peuvent présenter un risque de développer des événements musculaires indésirables. Lors de la survenue de symptômes musculaires, les patients doivent être surveillés étroitement et des ajustements posologiques doivent être envisagés.
• -Au cours de l'étude pivot de phase II, 12 (15,2%) patients qui ont été traités avec 200 mg d'Odomzo, ont pris simultanément des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Parmi les patients à avoir été traités avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, 7 (58,3%) ont présenté des symptômes musculaires de degré d'intensité 1, comparé à 43 (64,2%) des patients qui n'avaient pas été traités par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase qui ont développé des symptômes allant jusqu'au degré d'intensité 3. Contrairement à 6 (9,0%) patients, qui n'avaient pris aucun inhibiteur de la HMG-CoA réductase, aucun des patients qui avaient pris des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, n'a développé une élévation des CK de degré d'intensité 3/4.
• +Si l’on s’appuie sur les données in vitro, le sonidégib n’inhibe, dans des concentrations cliniquement pertinentes, ni les transporteurs d’efflux apical P-gp ou MRP2, ni les transporteurs de la captation hépatique OATP1B1 ou OATP1B3, ni les transporteurs rénaux des anions organiques OAT1 et OAT3, ni les transporteurs des cations organiques OCT1 ou OCT2. Par conséquent, il est peu probable que surviennent des interactions médicamenteuses cliniques suite à une inhibition des substrats de ces transporteurs par le sonidégib.
• +Principes actifs qui peuvent augmenter le risque d’événements musculaires indésirables
• +En raison de toxicités couplées, les patients traités par Odomzo qui prennent également des médicaments dont on sait qu’ils augmentent le risque de toxicité musculaire, peuvent présenter un risque de développer des événements musculaires indésirables. Lors de la survenue de symptômes musculaires, les patients doivent être surveillés étroitement et des ajustements posologiques doivent être envisagés.
• +Au cours de l’étude pivot de phase II, 12 (15,2%) patients qui ont été traités avec 200 mg d’Odomzo, ont pris simultanément des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Parmi les patients à avoir été traités avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, 7 (58,3%) ont présenté des symptômes musculaires de degré d’intensité 1, comparé à 43 (64,2%) des patients qui n’avaient pas été traités par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase qui ont développé des symptômes allant jusqu’au degré d’intensité 3. Contrairement à 6 (9,0%) patients, qui n’avaient pris aucun inhibiteur de la HMG-CoA réductase, aucun des patients qui avaient pris des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, n’a développé une élévation des CK de degré d’intensité 3/4.
• -La présence d'aliments augmente la biodisponibilité d'Odomzo (cf. «Pharmacocinétique»). Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.
• +La présence d’aliments augmente la biodisponibilité d’Odomzo (cf. «Pharmacocinétique»). Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.
• -Il faut informer les femmes en âge de procréer qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Odomzo et jusqu'à 20 mois après l'arrêt du traitement.
• -Avant l'initiation du traitement, un statut de grossesse négatif doit être confirmé au moyen d'un test réalisé par un professionnel de santé.
• -Les hommes ne doivent pas engendrer d'enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo ou pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Qu'ils aient subi ou non une vasectomie, les hommes doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels ayant lieu pendant le traitement et au cours des 6 mois suivants l'arrêt du traitement, afin d'empêcher que leur partenaire ne soit exposée au médicament par le liquide séminal.
• +Il faut informer les femmes en âge de procréer qu’elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Odomzo et jusqu’à 20 mois après l’arrêt du traitement.
• +Avant l’initiation du traitement, un statut de grossesse négatif doit être confirmé au moyen d’un test réalisé par un professionnel de santé.
• +Les hommes ne doivent pas engendrer d’enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo ou pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Qu’ils aient subi ou non une vasectomie, les hommes doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels ayant lieu pendant le traitement et au cours des 6 mois suivants l’arrêt du traitement, afin d’empêcher que leur partenaire ne soit exposée au médicament par le liquide séminal.
• -Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Odomzo chez les femmes enceintes. Des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction ainsi que pour le fœtus (cf. «Données précliniques»). Le risque pour le fœtus et pour la mère est inconnu. Odomzo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’Odomzo chez les femmes enceintes. Des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction ainsi que pour le fœtus (cf. «Données précliniques»). Le risque pour le fœtus et pour la mère est inconnu. Odomzo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• -On n'ignore si Odomzo est excrété dans le lait maternel humain. Comme nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu'Odomzo peut avoir de graves effets indésirables chez les nouveau-nés ou nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après l'arrêt du traitement (cf. «Données précliniques»).
• +On n’ignore si Odomzo est excrété dans le lait maternel humain. Comme nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et qu’Odomzo peut avoir de graves effets indésirables chez les nouveau-nés ou nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après l’arrêt du traitement (cf. «Données précliniques»).
• -Odomzo n'influe pas sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines, ou alors de manière négligeable.
• +Odomzo n’influe pas sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines, ou alors de manière négligeable.
• -L'analyse de sécurité suivante repose sur une collecte de données réalisée sur une durée moyenne d'observation de 18 mois de l'étude pivot de phase II chez un total de 79 patients traités avec 200 mg d'Odomzo par jour. La durée de traitement médiane est de 11 mois (plage de 1,3 à 33,5 mois) chez les patients qui ont été traités avec la dose recommandée d'Odomzo de 200 mg. Chez 13 (16,5%) patients, il a été procédé à une réduction posologique et 22 (27,8%) patients ont abandonné le traitement en raison d'événements indésirables. Chez 79 patients, un cas de décès est survenu au cours du traitement et dans les 30 jours suivant la dernière prise.
• -Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥10% des patients traités avec 200 mg d'Odomzo, étaient les spasmes musculaires, l'alopécie, la dysgueusie, la fatigue, les nausées, les troubles musculo-squelettiques, la diarrhée, la perte de poids, la perte d'appétit, les douleurs musculaires, les douleurs abdominales, les maux de tête, les douleurs, les vomissements et le prurit.
• -Les effets indésirables les plus fréquents du médicament de degré d'intensité 3/4, survenus chez ≥2% des patients traités avec 200 mg d'Odomzo, étaient la fatigue, la perte de poids et les spasmes musculaires.
• +L’analyse de sécurité suivante repose sur une collecte de données réalisée sur une durée moyenne d’observation de 18 mois de l’étude pivot de phase II chez un total de 79 patients traités avec 200 mg d’Odomzo par jour. La durée de traitement médiane est de 11 mois (plage de 1,3 à 33,5 mois) chez les patients qui ont été traités avec la dose recommandée d’Odomzo de 200 mg. Chez 13 (16,5%) patients, il a été procédé à une réduction posologique et 22 (27,8%) patients ont abandonné le traitement en raison d’événements indésirables. Chez 79 patients, un cas de décès est survenu au cours du traitement et dans les 30 jours suivant la dernière prise.
• +Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥10% des patients traités avec 200 mg d’Odomzo, étaient les spasmes musculaires, l’alopécie, la dysgueusie, la fatigue, les nausées, les troubles musculo-squelettiques, la diarrhée, la perte de poids, la perte d’appétit, les douleurs musculaires, les douleurs abdominales, les maux de tête, les douleurs, les vomissements et le prurit.
• +Les effets indésirables les plus fréquents du médicament de degré d’intensité 3/4, survenus chez ≥2% des patients traités avec 200 mg d’Odomzo, étaient la fatigue, la perte de poids et les spasmes musculaires.
• -Les effets indésirables du médicament survenus avec la posologie recommandée tirés de l'étude pivot de phase II (tableau 2) sont classés par spécialités médicales selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Les effets indésirables sont énumérés dans chaque spécialité selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquent» (<1/100, ≥1/1'000), «rare» (<1/1'000, ≥1/10'000); «très rare» (<1/10'000); «inconnu» (la fréquence déterminée sur la base des données disponibles ne peut pas être estimée).
• -Tableau 2: Effets indésirables observés au cours de l'étude pivot de phase II
• -Classe de systèmes d'organes primaires Terme privilégié Odomzo 200 mg Fréquence 200 mg Tous degrés d'intensité confondus
• +Les effets indésirables du médicament survenus avec la posologie recommandée tirés de l’étude pivot de phase II (tableau 2) sont classés par spécialités médicales selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Les effets indésirables sont énumérés dans chaque spécialité selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquent» (<1/100, ≥1/1 000), «rare» (<1/1 000, ≥1/10 000); «très rare» (<1/10 000); «inconnu» (la fréquence déterminée sur la base des données disponibles ne peut pas être estimée).
• +Tableau 2 Effets indésirables observés au cours de l'étude pivot de phase II
• +Classe de systèmes d'organes primaires Terme privilégié Odomzo 200 mg Fréquence 200 mg Tous degrés d'intensité confondus
• -Tous degrés d'intensité confondus n (%) Degré d'intensité 3 n (%) Degré d'intensité 4 n (%)
• +Tous degrés d'intensité confondus n (%) Degré d'intensité 3 n (%) Degré d'intensité 4 n (%)
• -Troubles généraux et réactions au niveau de l'endroit d'application
• +Troubles généraux et réactions au niveau de l’endroit d’application
• -* Sur la base de la plus mauvaise valeur de laboratoire après le traitement, indépendamment de la valeur de référence, classement conformément au CTCAE version 4.03.
• +*Sur la base de la plus mauvaise valeur de laboratoire après le traitement, indépendamment de la valeur de référence, classement conformément au CTCAE version 4.03.
• -Les anomalies de laboratoire de degré d'intensité 3/4 les plus fréquemment rapportées qui concernaient les patients traités avec 200 mg d'Odomzo, avec une incidence de ≥5%, représentaient des valeurs de la lipase et des valeurs CK élevées dans le sang (tableau 2).
• +Les anomalies de laboratoire de degré d’intensité 3/4 les plus fréquemment rapportées qui concernaient les patients traités avec 200 mg d’Odomzo, avec une incidence de ≥5%, représentaient des valeurs de la lipase et des valeurs CK élevées dans le sang (tableau 2).
• -Les événements indésirables musculaires constituent l’effet secondaire le plus cliniquement pertinent à avoir été signalé chez les patients sous traitement par Odomzo. Il s’agit en l’occurrence d’un effet de classe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hh. Au cours de l’étude pivot de phase II, les spasmes musculaires étaient les événements «musculaires» indésirables les plus fréquemment signalés; ils sont survenus dans le groupe des 43 patients traités avec 200 mg d’Odomzo (54%).
• -Une élévation des CK dans le sang de degré d'intensité 3/4 a été rapportée chez 8% des patients qui prenaient 200 mg d'Odomzo. La majorité des patients présentant des élévations des CK de degré d'intensité 2 ou plus avaient développé des symptômes musculaires avant l'élévation des CK. Chez ces patients, la durée moyenne jusqu'à la hausse des valeurs de laboratoire des CK de degré 2 ou d'intensité plus élevée était de 12,9 semaines (plage de 2 à 39 semaines) après initiation du traitement par Odomzo et la durée moyenne jusqu'à la baisse (à la valeur normale ou de degré 1) était de 12 jours (intervalle de confiance de 95% sur 8 à 14 jours).
• -Un patient traité avec 200 mg d'Odomzo souffrait de symptômes musculaires et présentait des élévations des CK 10× supérieures à la LSN et avait besoin qu'on lui administre des fluides intraveineux.
• -Au cours de l'étude pivot de phase II, aucun cas de rhabdomyolyse n'a été signalé après au moins 18 mois d'observation de l'ensemble des patients (à l'exception des patients précédemment exclus) (défini comme taux de CK 10 fois supérieur à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale ou >10× LSN, lorsqu'aucune valeur initiale n'était disponible, plus une augmentation 1,5 fois supérieure de la créatinine sérique par rapport à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale). Cependant, un cas qui avait été signalé dans le cadre d'une étude non-pivot chez un patient traité avec 800 mg d'Odomzo, a été confirmé.
• +Les événements indésirables musculaires constituent l’effet secondaire le plus cliniquement pertinent à avoir été signalé chez les patients sous traitement par Odomzo. Il s’agit en l’occurrence d’un effet de classe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hh*. Au cours de l’étude pivot de phase II, les spasmes musculaires étaient les événements «musculaires» indésirables les plus fréquemment signalés; ils sont survenus dans le groupe des 43 patients traités avec 200 mg d’Odomzo (54%).
• +Une élévation des CK dans le sang de degré d’intensité 3/4 a été rapportée chez 8% des patients qui prenaient 200 mg d’Odomzo. La majorité des patients présentant des élévations des CK de degré d’intensité 2 ou plus avaient développé des symptômes musculaires avant l’élévation des CK. Chez ces patients, la durée moyenne jusqu’à la hausse des valeurs de laboratoire des CK de degré 2 ou d’intensité plus élevée était de 12,9 semaines (plage de 2 à 39 semaines) après initiation du traitement par Odomzo et la durée moyenne jusqu’à la baisse (à la valeur normale ou de degré 1) était de 12 jours (intervalle de confiance de 95% sur 8 à 14 jours).
• +Un patient traité avec 200 mg d’Odomzo souffrait de symptômes musculaires et présentait des élévations des CK 10x supérieures à la LSN et avait besoin qu’on lui administre des fluides intraveineux.
• +Au cours de l’étude pivot de phase II, aucun cas de rhabdomyolyse n’a été signalé après au moins 18 mois d’observation de l’ensemble des patients (à l’exception des patients précédemment exclus) (défini comme taux de CK 10 fois supérieur à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale ou >10 x LSN, lorsqu’aucune valeur initiale n’était disponible, plus une augmentation 1,5 fois supérieure de la créatinine sérique par rapport à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale). Cependant, un cas qui avait été signalé dans le cadre d’une étude non-pivot chez un patient traité avec 800 mg d’Odomzo, a été confirmé.
• -Au cours de l'étude pivot de phase II, 2 femmes en âge de procréer rendues stériles suite à la ligature des trompes et sous traitement par Odomzo (200 mg une fois par jour) sur 14 (14,3%) ont développé une aménorrhée.
• +Au cours de l’étude pivot de phase II, 2 femmes en âge de procréer rendues stériles suite à la ligature des trompes et sous traitement par Odomzo (200 mg une fois par jour) sur 14 (14,3%) ont développé une aménorrhée.
• -Au cours d'études d'escalade de doses, Odomzo a été administré en doses de jusqu'à 3000 mg par voie orale une fois par jour. Dans tous les cas de surdosage, il faudra surveiller étroitement les patients et les éventuels événements indésirables et prendre des mesures de soutien adaptées.
• +Au cours d’études d’escalade de doses, Odomzo a été administré en doses de jusqu’à 3000 mg par voie orale une fois par jour. Dans tous les cas de surdosage, il faudra surveiller étroitement les patients et les éventuels événements indésirables et prendre des mesures de soutien adaptées.
• -Code ATC: L01XX48
• -Mécanisme d'action
• -Le sonidégib est un antagoniste du récepteur Smoothened (antagoniste Smo) oralement biodisponible, sélectif et puissant. Smo est une molécule semblable aux récepteurs couplée aux protéines G qui régule la voie de signalisation Hedgehog (voie de signalisation Hh) de manière positive. L'activation de Smo via la voie de signalisation Hh conduit à l'activation et à la localisation nucléaire des facteurs de transcription de l'oncogène associé aux gliomes (facteurs de transcription GLI) et est associée à la pathogenèse de différents types de cancer notamment le carcinome basocellulaire (CBC). Le sonidégib se lie au Smo avec une forte affinité. Cela entraîne une inhibition de l'activation du gène cible par les protéines GLI et par conséquent à une inhibition de la transduction des voies de signalisation Hh.
• +Code ATC: L01XX48.
• +Mécanisme d’action
• +Le sonidégib est un antagoniste du récepteur Smoothened (antagoniste Smo) oralement biodisponible, sélectif et puissant. Smo est une molécule semblable aux récepteurs couplée aux protéines G qui régule la voie de signalisation Hedgehog (voie de signalisation Hh) de manière positive. L’activation de Smo via la voie de signalisation Hh conduit à l’activation et à la localisation nucléaire des facteurs de transcription de l’oncogène associé aux gliomes (facteurs de transcription GLI) et est associée à la pathogenèse de différents types de cancer notamment le carcinome basocellulaire (CBC). Le sonidégib se lie au Smo avec une forte affinité. Cela entraîne une inhibition de l’activation du gène cible par les protéines GLI et par conséquent à une inhibition de la transduction des voies de signalisation Hh.
• -L'analyse des concentrations plasmatiques du sonidégib en association avec l'intervalle QTc a montré que la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral de 95% de l'augmentation de l'intervalle QTc au moment où la Cmax est à un état stationnaire avec une administration de 800 mg par jour, entraînant l'exposition plasmatique 2,3 fois plus élevée par rapport à l'exposition avec la dose recommandée de 200 mg par jour, était inférieure à 5 msec. En conséquence, on ne s'attend pas à ce que les doses thérapeutiques d'Odomzo provoquent des allongements de l'intervalle QTc cliniquement significatifs. De plus, les concentrations plasmatiques de sonidégib supérieures aux concentrations obtenues avec les doses thérapeutiques ne vont pas de pair avec des arythmies ou des torsades de pointes pouvant entraîner la mort.
• +L’analyse des concentrations plasmatiques du sonidégib en association avec l’intervalle QTc a montré que la limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral de 95% de l’augmentation de l’intervalle QTc au moment où la Cmax est à un état stationnaire avec une administration de 800 mg par jour, entraînant l’exposition plasmatique 2,3 fois plus élevée par rapport à l’exposition avec la dose recommandée de 200 mg par jour, était inférieure à 5 msec. En conséquence, on ne s’attend pas à ce que les doses thérapeutiques d’Odomzo provoquent des allongements de l’intervalle QTc cliniquement significatifs. De plus, les concentrations plasmatiques de sonidégib supérieures aux concentrations obtenues avec les doses thérapeutiques ne vont pas de pair avec des arythmies ou des torsades de pointes pouvant entraîner la mort.
• -Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle avec deux dosages (200 mg ou 800 mg) d'Odomzo a été réalisée chez 230 patients atteints d'un carcinome basocellulaire localement avancé (locally advanced) (CBCla) (n=194) ou d'un carcinome basocellulaire métastatique (CBCM) (n=36). Un syndrome de Gorlin avait été diagnostiqué chez 16 de ces 230 patients (15 CBCla et 1 CBCM). Les patients adultes (≥18 ans) atteints de CBCla ou CBCM pour lesquels une radiothérapie, un traitement chirurgical ou des traitements locaux n'entraient pas en ligne de compte, ont été aléatoirement répartis et ont reçu un traitement de 200 mg ou 800 mg d'Odomzo tous les jours jusqu'à apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
• -Le critère d'efficacité primaire de l'étude était le taux de réponse objectif conformément aux critères mRECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors modifiés) chez les patients atteints de CBCla, déterminés par une expertise centrale. Les critères d'efficacité secondaires comprennent la durée de la réponse, la durée jusqu'à la réponse tumorale et la survie sans progression conformément aux critères mRECIST déterminés par une expertise centrale.
• -L'étude n'était pas pertinente en ce qui concerne l'efficacité d'Odomzo chez les patients atteints de CBCM. La dose de 800 mg est déconseillée en raison d'un moins bon profil de sécurité sans que l'efficacité soit augmentée de façon substantielle.
• +Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle avec deux dosages (200 mg ou 800 mg) d’Odomzo a été réalisée chez 230 patients atteints d’un carcinome basocellulaire localement avancé (locally advanced) (CBCla) (n=194) ou d’un carcinome basocellulaire métastatique (CBCM) (n=36). Un syndrome de Gorlin avait été diagnostiqué chez 16 de ces 230 patients (15 CBCla et 1 CBCM). Les patients adultes (≥18 ans) atteints de CBCla ou CBCM pour lesquels une radiothérapie, un traitement chirurgical ou des traitements locaux n’entraient pas en ligne de compte, ont été aléatoirement répartis et ont reçu un traitement de 200 mg ou 800 mg d’Odomzo tous les jours jusqu’à apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
• +Le critère d’efficacité primaire de l’étude était le taux de réponse objectif conformément aux critères mRECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors modifiés) chez les patients atteints de CBCla, déterminés par une expertise centrale. Les critères d’efficacité secondaires comprennent la durée de la réponse, la durée jusqu’à la réponse tumorale et la survie sans progression conformément aux critères mRECIST déterminés par une expertise centrale.
• +L’étude n’était pas pertinente en ce qui concerne l’efficacité d’Odomzo chez les patients atteints de CBCM. La dose de 800 mg est déconseillée en raison d’un moins bon profil de sécurité sans que l’efficacité soit augmentée de façon substantielle.
• -Parmi les 230 patients randomisés, 79 patients ont été affectés à un traitement de 200 mg d'Odomzo. Parmi ces 79 patients, 66 (83,5%) souffraient d'une forme histologique agressive de CBCla (37 (46,8%) et 29 (36,7%) d'une forme histologique non agressive de CBCla) et 13 (16,5%) d'un CBCM. L'âge moyen de tous les patients qui ont reçu 200 mg d'Odomzo, était de 67 ans (59,5% avaient plus de 65 ans), 60,8% étaient des hommes et 89,9% étaient d'origine ethnique européenne. La majorité des patients (CBCla: 74%) avaient déjà reçu des traitements, dont des traitements chirurgicaux (CBCla: 73%), radiothérapie (CBCla: 18%) et traitements antinéoplasiques (CBCla: 23%).
• -L'analyse sur l'efficacité existante comprend les données qui ont été relevées chez tous les patients (à l'exception des patients exclus précédemment) après une période d'observation d'au moins 18 mois.
• -Pour le CBCla, le taux de réponse objective était de 56,1% (IC: 43,3; 68,3) et la durée moyenne de la réponse n'avait pas encore été atteinte (IC de 95%: impossible à déterminer). La durée moyenne jusqu'à la réponse tumorale était de 4 mois (IC: 3,8; 5,6) et la survie moyenne sans progression était de 22,1 mois (IC de 95%: impossible à déterminer).
• -Le taux estimé de survie sans progression après 12 mois était de 82% chez les patients atteints de CBCla sous traitement avec 200 mg d'Odomzo, sur la base de l'expertise centralisée.
• +Parmi les 230 patients randomisés, 79 patients ont été affectés à un traitement de 200 mg d’Odomzo. Parmi ces 79 patients, 66 (83,5%) souffraient d’une forme histologique agressive de CBCla (37 (46,8%) et 29 (36,7%) d’une forme histologique non agressive de CBCla) et 13 (16,5%) d’un CBCM. L’âge moyen de tous les patients qui ont reçu 200 mg d’Odomzo, était de 67 ans (59,5% avaient plus de 65 ans), 60,8% étaient des hommes et 89,9% étaient d’origine ethnique européenne. La majorité des patients (CBCla: 74%) avaient déjà reçu des traitements, dont des traitements chirurgicaux (CBCla: 73%), radiothérapie (CBCla: 18%) et traitements antinéoplasiques (CBCla: 23%).
• +L’analyse sur l’efficacité existante comprend les données qui ont été relevées chez tous les patients (à l’exception des patients exclus précédemment) après une période d’observation d’au moins 18 mois.
• +Pour le CBCla, le taux de réponse objective était de 56,1% (IC: 43,3; 68,3) et la durée moyenne de la réponse n’avait pas encore été atteinte (IC de 95%: impossible à déterminer). La durée moyenne jusqu’à la réponse tumorale était de 4 mois (IC: 3,8; 5,6) et la survie moyenne sans progression était de 22,1 mois (IC de 95%: impossible à déterminer).
• +Le taux estimé de survie sans progression après 12 mois était de 82% chez les patients atteints de CBCla sous traitement avec 200 mg d’Odomzo, sur la base de l’expertise centralisée.
• -Après administration d'une dose unique d'Odomzo (100 mg à 3'000 mg) sans nourriture à des patients cancéreux, la durée moyenne avant d'atteindre la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures. Le sonidégib a montré avec des doses de 100 mg à 400 mg des augmentations des valeurs ASC et Cmax proportionnelles à la dose, au-dessus de 400 mg mais cependant moindres que les augmentations proportionnelles à la dose. L'analyse pharmacocinétique de population n'a indiqué aucun changement de la clairance dans le cas d'une administration répétée; l'accumulation estimée à l'état stationnaire était 19 fois supérieure indépendamment de la dose. L'état stationnaire a été atteint environ 4 mois après le début de l'administration du sonidégib. Les valeurs Ctrough moyennes (taux minimal) à l'état stationnaire étaient de 830 ng/ml (plage de 200 à 2'400 ng/ml) chez les patients qui ont été traités avec 200 mg. En comparaison avec la prise à jeun, les valeurs Cmax étaient 7,8 fois supérieures et les valeurs ASC 7,4 fois supérieures après l'administration de 800 mg de sonidégib en concomitance avec un repas riche en lipides.
• -La biodisponibilité absolue du sonidégib n'a pas été étudiée. En se basant sur l'étude ADME, l'absorption orale de 800 mg de sonidégib était faible et était estimée à 6-7% à l'état à jeun. Conformément au rapport dose/effet non linéaire, l'absorption orale de 200 mg de sonidégib est probablement plus élevée, mais il est peu probable qu'elle excède 14%.
• +Après administration d’une dose unique d’Odomzo (100 mg à 3 000 mg) sans nourriture à des patients cancéreux, la durée moyenne avant d’atteindre la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures. Le sonidégib a montré avec des doses de 100 mg à 400 mg des augmentations des valeurs ASC et Cmax proportionnelles à la dose, au-dessus de 400 mg mais cependant moindres que les augmentations proportionnelles à la dose. L’analyse pharmacocinétique de population n’a indiqué aucun changement de la clairance dans le cas d’une administration répétée; l’accumulation estimée à l’état stationnaire était 19 fois supérieure indépendamment de la dose. L’état stationnaire a été atteint environ 4 mois après le début de l’administration du sonidégib. Les valeurs Ctrough moyennes (taux minimal) à l’état stationnaire étaient de 830 ng/ml (plage de 200 à 2 400 ng/ml) chez les patients qui ont été traités avec 200 mg. En comparaison avec la prise à jeun, les valeurs Cmax étaient 7,8 fois supérieures et les valeurs ASC 7,4 fois supérieures après l’administration de 800 mg de sonidégib en concomitance avec un repas riche en lipides.
• +La biodisponibilité absolue du sonidégib n’a pas été étudiée. En se basant sur l’étude ADME, l’absorption orale de 800 mg de sonidégib était faible et était estimée à 6-7% à l’état à jeun. Conformément au rapport dose/effet non linéaire, l’absorption orale de 200 mg de sonidégib est probablement plus élevée, mais il est peu probable qu’elle excède 14%.
• -Une analyse pharmacocinétique de population de 351 patients qui ont reçu oralement des doses d'Odomzo comprises entre 100 mg et 3'000 mg, révèle un volume de distribution apparent (Vss/F) à l'état stationnaire de 9170 l. La concentration à l'état stationnaire de sonidégib dans la peau était 6 fois plus élevée que la concentration plasmatique.
• +Une analyse pharmacocinétique de population de 351 patients qui ont reçu oralement des doses d’Odomzo comprises entre 100 mg et 3 000 mg, révèle un volume de distribution apparent (Vss/F) à l’état stationnaire de 9170 l. La concentration à l’état stationnaire de sonidégib dans la peau était 6 fois plus élevée que la concentration plasmatique.
• -Le sonidégib n'est pas un substrat de la P-GP, de la BCRP ou de la protéine 2 de résistance multidrogue (Multi-drug Resistant Protein, MRP2).
• +Le sonidégib n’est pas un substrat de la P-GP, de la BCRP ou de la protéine 2 de résistance multidrogue (Multidrug Resistant Protein, MRP2).
• -Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4. La radioactivité circulante reposait à 36% sur le sonidégib non modifié; le principal métabolite circulant identifié dans le plasma (45% de l'exposition à la substance-mère) est le produit d'hydrolyse pharmacologiquement inactif du sonidégib. Tous les métabolites sont 4 à 90 fois moins puissants que le sonidégib.
• +Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4. La radioactivité circulante reposait à 36% sur le sonidégib non modifié; le principal métabolite circulant identifié dans le plasma (45% de l’exposition à la substance-mère) est le produit d’hydrolyse pharmacologiquement inactif du sonidégib. Tous les métabolites sont 4 à 90 fois moins puissants que le sonidégib.
• -Le sonidégib et ses métabolites sont principalement éliminés sur le trajet hépatique; 93,4% de la dose administrée se retrouvent dans les selles et 1,95% dans l'urine. Le sonidégib non modifié représentait dans les selles 88,7% de la dose administrée et n'a pas pu être décelé dans l'urine. La demi-vie d'élimination déterminée par le modèle pharmacocinétique de population (t½) du sonidégib était d'environ 28 jours.
• +Le sonidégib et ses métabolites sont principalement éliminés sur le trajet hépatique; 93,4% de la dose administrée se retrouvent dans les selles et 1,95% dans l’urine. Le sonidégib non modifié représentait dans les selles 88,7% de la dose administrée et n’a pas pu être décelé dans l’urine. La demi-vie d’élimination déterminée par le modèle pharmacocinétique de population (t1/2) du sonidégib était d’environ 28 jours.
• -Les effets d'une fonction hépatique limitée sur l'exposition systémique du sonidégib n'ont pas été étudiés. Comme le sonidégib n'est pas éliminé par les reins, aucune modification de l'exposition systémique n'est attendue chez les patients avec une insuffisance rénale limitée. Une analyse pharmacocinétique de population n'a indiqué aucune influence significative de la fonction rénale (clairance de la créatinine >27 ml/min) sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela indique qu'aucun ajustement posologique ne s'avère nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale limitée.
• -Influences liée à l'âge, au poids et au sexe
• -Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, le poids corporel, le sexe ou la clairance de créatinine n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique vis-à-vis du sonidégib.
• -Influence liée à l'origine ethnique
• -Vis-à-vis des valeurs chez des sujets sains d'origine occidentale, les valeurs Cmax du sonidégib étaient chez des sujets japonais sains après administration d'une dose unique de 200 mg 1,56 fois supérieure et les valeurs ASCinf 1,68 fois supérieure.
• +Les effets d’une fonction hépatique limitée sur l’exposition systémique du sonidégib n’ont pas été étudiés. Comme le sonidégib n’est pas éliminé par les reins, aucune modification de l’exposition systémique n’est attendue chez les patients avec une insuffisance rénale limitée. Une analyse pharmacocinétique de population n’a indiqué aucune influence significative de la fonction rénale (clairance de la créatinine >27 ml/min) sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela indique qu’aucun ajustement posologique ne s’avère nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale limitée.
• +Influences liée à l’âge, au poids et au sexe
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge, le poids corporel, le sexe ou la clairance de créatinine n’ont aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique vis-à-vis du sonidégib.
• +Influence liée à l’origine ethnique
• +Vis-à-vis des valeurs chez des sujets sains d’origine occidentale, les valeurs Cmax du sonidégib étaient chez des sujets japonais sains après administration d’une dose unique de 200 mg 1,56 fois supérieure et les valeurs ASCinf 1,68 fois supérieure.
• -Les études pharmacologiques précliniques visant à étudier la sécurité cardiovasculaire n'ont indiqué aucune augmentation des allongements de l'intervalle QTc ni aucune augmentation de la toxicité cardiovasculaire à des concentrations plasmatiques jusqu'à 25 fois supérieures aux concentrations qui sont estimées chez les patients recevant 200 mg par jour à jeun. D'autres études pharmacologiques précliniques indiquent qu'il est peu probable que le sonidégib interagisse avec les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central.
• +Les études pharmacologiques précliniques visant à étudier la sécurité cardiovasculaire n’ont indiqué aucune augmentation des allongements de l’intervalle QTc ni aucune augmentation de la toxicité cardiovasculaire à des concentrations plasmatiques jusqu’à 25 fois supérieures aux concentrations qui sont estimées chez les patients recevant 200 mg par jour à jeun. D’autres études pharmacologiques précliniques indiquent qu’il est peu probable que le sonidégib interagisse avec les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central.
• -La sécurité du sonidégib a été étudiée sur la base d'un schéma posologique avec administration quotidienne par voie orale pendant une période maximale de 6 mois chez les rats et les chiens. La majorité des effets indésirables du sonidégib observés chez les rats et les chiens dans des études de toxicité peuvent être imputés à l'effet pharmacologique sur la voie de signalisation au cours du développement. Les effets chez les rats et les chiens étaient comparables. Les principaux effets concernaient les os en voie d'accroissement et consistaient en une dilution voire en la fermeture du cartilage de croissance du sternum et du fémur ainsi qu'en une baisse des chondrocytes proliférants au niveau des articulations costo-chondrales. En outre, des effets sur les dents qui poussent ont été observés chez les rats, notamment une dysplasie dentinaire sur les incisives et une chute des incisives. L'on ne s'attend pas à l'apparition de tels effets sur les os ou les dents chez les patients cancéreux adultes en raison du stade de développement avancé des dents.
• -D'autres effets liés au médicament qui sont vraisemblablement en rapport avec la pharmocologie du sonidégib, comprenaient des effets sur l'appareil reproducteur masculin et féminin comme un retard ou une absence de maturité ainsi qu'une atrophie des testicules, des vésicules séminales, de la prostate, des ovaires et de l'utérus. Une atrophie des follicules pileux et une chute des cheveux représentent également des effets pharmacologiques du sonidégib. La toxicité gastro-intestinale accompagnée d'une perte de poids corporel était dose-dépendante chez les rats et les chiens. Un gonflement de l'estomac et du duodénum, des hémorragies dans la paroi gastrique, une desquamation accompagnée d'inflammations ainsi que des ulcérations de la muqueuse non glandulaire sont apparus chez les rats. Des vomissements et diarrhées accompagnés de nécroses cellulaires de l'épithélium intestinal et une perte de l'épithélium accompagnée d'érosions ont été observés chez les chiens.
• -Un autre organe cible observé chez les rats était le rein accompagné d'une nécrose tubulaire et une minéralisation de l'épithélium tubulaire. Une déplétion lymphoïde du thymus et de la rate ainsi qu'une lymphocytose/lymphophagocytose dans les nœuds lymphatiques et dans le tissu lymphoïde associé à l'intestin sont survenus chez les rats et les chiens.
• -Dans une étude sur des jeunes rats, des effets similaires sur les os, les dents, l'appareil reproducteur, le tractus gastro-intestinal et le tissu lymphoïde ont été observés à l'instar des rats adultes. En outre, une dégénération minimale voire de faible intensité des fibres nerveuses du nerf sciatique et plus rarement de la moelle épinière thoracique, mais pas de la moelle épinière cervicale ou lombaire ou du nerf optique, a été constatée. On estime que ces effets sont la conséquence de la compression de la moelle épinière et des nerfs qui est causée par l'arrêt de la croissance des os induit par le sonidégib. Dans des études sur la toxicité menées sur des rats ou des chiens d'âge mûr, aucun effet sur les nerfs n'a été observé.
• +La sécurité du sonidégib a été étudiée sur la base d’un schéma posologique avec administration quotidienne par voie orale pendant une période maximale de 6 mois chez les rats et les chiens. La majorité des effets indésirables du sonidégib observés chez les rats et les chiens dans des études de toxicité peuvent être imputés à l’effet pharmacologique sur la voie de signalisation au cours du développement. Les effets chez les rats et les chiens étaient comparables. Les principaux effets concernaient les os en voie d’accroissement et consistaient en une dilution voire en la fermeture du cartilage de croissance du sternum et du fémur ainsi qu’en une baisse des chondrocytes proliférants au niveau des articulations costo-chondrales. En outre, des effets sur les dents qui poussent ont été observés chez les rats, notamment une dysplasie dentinaire sur les incisives et une chute des incisives. L’on ne s’attend pas à l’apparition de tels effets sur les os ou les dents chez les patients cancéreux adultes en raison du stade de développement avancé des dents.
• +D’autres effets liés au médicament qui sont vraisemblablement en rapport avec la pharmocologie du sonidégib, comprenaient des effets sur l’appareil reproducteur masculin et féminin comme un retard ou une absence de maturité ainsi qu’une atrophie des testicules, des vésicules séminales, de la prostate, des ovaires et de l’utérus. Une atrophie des follicules pileux et une chute des cheveux représentent également des effets pharmacologiques du sonidégib. La toxicité gastro-intestinale accompagnée d’une perte de poids corporel était dose-dépendante chez les rats et les chiens. Un gonflement de l’estomac et du duodénum, des hémorragies dans la paroi gastrique, une desquamation accompagnée d’inflammations ainsi que des ulcérations de la muqueuse non glandulaire sont apparus chez les rats. Des vomissements et diarrhées accompagnés de nécroses cellulaires de l’épithélium intestinal et une perte de l’épithélium accompagnée d’érosions ont été observés chez les chiens.
• +Un autre organe cible observé chez les rats était le rein accompagné d’une nécrose tubulaire et une minéralisation de l’épithélium tubulaire. Une déplétion lymphoïde du thymus et de la rate ainsi qu’une lymphocytose/lymphophagocytose dans les nœuds lymphatiques et dans le tissu lymphoïde associé à l’intestin sont survenus chez les rats et les chiens.
• +Dans une étude sur des jeunes rats, des effets similaires sur les os, les dents, l’appareil reproducteur, le tractus gastro-intestinal et le tissu lymphoïde ont été observés à l’instar des rats adultes. En outre, une dégénération minimale voire de faible intensité des fibres nerveuses du nerf sciatique et plus rarement de la moelle épinière thoracique, mais pas de la moelle épinière cervicale ou lombaire ou du nerf optique, a été constatée. On estime que ces effets sont la conséquence de la compression de la moelle épinière et des nerfs qui est causée par l’arrêt de la croissance des os induit par le sonidégib. Dans des études sur la toxicité menées sur des rats ou des chiens d’âge mûr, aucun effet sur les nerfs n’a été observé.
• -Le sonidégib ne s'est pas révélé génotoxique dans des études in vitro et in vivo et n'a montré aucun risque pour la phototoxicité.
• +Le sonidégib ne s’est pas révélé génotoxique dans des études in vitro et in vivo et n’a montré aucun risque pour la phototoxicité.
• -Aucune étude de carcinogénicité du sonidégib n'a été réalisée.
• +Aucune étude de carcinogénicité du sonidégib n’a été réalisée.
• -Le sonidégib s'est révélé fœtotoxique et tératogène à des doses de ≥5 mg/kg/jour chez les lapins, comme en témoignent les avortements et/ou une résorption complète du fœtus ou de graves malformations. Les effets tératogènes comprenaient des malformations vertébrales, des malformations des membres distaux et des doigts, de graves malformations cranofaciales et d'autres défauts graves de la ligne médiane. La fœtotoxicité a été observée chez les lapins à des doses maternelles faibles (0,01 mg/kg/jour), chez lesquels l'exposition maternelle se situait en dessous de la limite de détection.
• -Dans une étude de fertilité menée sur des rattes, le sonidégib avait pour conséquence, à des doses ≥20 mg/kg, une perte complète de la fertilité, bien que le cycle œstral se déroule normalement et que l'intervalle précoïtal était comparable à celui des animaux témoins parallèles. En dessous de 2 mg/kg/jour, il y avait également une réduction du nombre de femelles gestantes et une baisse du nombre de fœtus viables. La dose sans effet observable (No Observed Effect Level, NOEL) concernant la fertilité féminine était de 0,2 mg/kg. La dose (élevée) de 20 mg/kg/jour administrée aux rats mâles traités par sonidégib n'influait pas sur l'aptitude à la fécondation des femelles non traitées. Par conséquent, la dose de 20 mg/kg/jour est considérée comme NOEL en ce qui concerne la fertilité et la reproduction des rats mâles.
• +Le sonidégib s’est révélé fœtotoxique et tératogène à des doses de ≥5 mg/kg/jour chez les lapins, comme en témoignent les avortements et/ou une résorption complète du fœtus ou de graves malformations. Les effets tératogènes comprenaient des malformations vertébrales, des malformations des membres distaux et des doigts, de graves malformations cranofaciales et d’autres défauts graves de la ligne médiane. La fœtotoxicité a été observée chez les lapins à des doses maternelles faibles (0,01 mg/kg/jour), chez lesquels l’exposition maternelle se situait en dessous de la limite de détection.
• +Dans une étude de fertilité menée sur des rattes, le sonidégib avait pour conséquence, à des doses ≥20 mg/kg, une perte complète de la fertilité, bien que le cycle œstral se déroule normalement et que l’intervalle précoïtal était comparable à celui des animaux témoins parallèles. En dessous de 2 mg/kg/jour, il y avait également une réduction du nombre de femelles gestantes et une baisse du nombre de fœtus viables. La dose sans effet observable (No Observed Effect Level, NOEL) concernant la fertilité féminine était de 0,2 mg/kg. La dose (élevée) de 20 mg/kg/jour administrée aux rats mâles traités par sonidégib n’influait pas sur l’aptitude à la fécondation des femelles non traitées. Par conséquent, la dose de 20 mg/kg/jour est considérée comme NOEL en ce qui concerne la fertilité et la reproduction des rats mâles.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité et à température ambiante (15-25 °C).
• -Précautions spéciales d'élimination
• +Conserver dans l’emballage original, à l’abri de la lumière et de l’humidité et à température ambiante (15-25°C).
• +Précautions spéciales d’élimination
• -65065 (Swissmedic).
• +65065 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.
• +SUN Pharma Schweiz AG, 8832 Wollerau
• -Janvier 2016.
• +Janvier 2016