• -Principe(s) actif(s): Sonidégib sous forme de sonidégib diphosphate
• -Excipient(s): crospovidone, lactose monohydraté, poloxamère (188), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium et dioxyde de silicium colloïdal, anhydre.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Gélules de 200 mg de sonidégib.
• +Principe(s) actif(s) : Sonidégib sous forme de sonidégib diphosphate
• +Excipient(s) : crospovidone, lactose monohydraté 38.6mg, stéarate de magnésium, poloxamère (188), dodécylsulfate de sodium (E487) correspond à 0.605mg de sodium, dioxyde de silicium hautement dispersé.
• +Capsule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).
• +Encre d’impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520),
• +
• -Posologie
• -Population cible générale
• +Posologie usuelle
• -Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que se produise une toxicité inacceptable.
• -Modifications du dosage en raison des augmentations du taux de créatine phosphokinase (CK) et d’événements musculaires indésirables
• +Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• +Durée du traitement
• +Dans les études cliniques, le traitement par Odomzo a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Des interruptions de traitement allant jusqu’à 3 semaines ont été autorisées en fonction de la tolérance individuelle de chaque patient.
• +Le bénéfice de la poursuite du traitement doit être évalué régulièrement, la durée optimale de traitement étant variable d’un patient à l’autre.
• +Ajustement de la posologie en raison d’effets/interactions indésirables
• -Degré d’intensité 1 (élévation des CK >LSNa - 2,5 x LSN) •Poursuite du traitement avec la même dose et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale, ensuite mesure mensuelle du taux de CK. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté.
• -Degré d’intensité 2 [élévation des CK >2,5 x LSN - 5 x LSN] •Interruption du traitement et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. Après retour à l’état initial, reprise du traitement avec la même dose et mesures mensuelles des CK. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté. •En cas de réapparition des symptômes, interruption du traitement jusqu’au retour à l’état initial. Reprise du traitement par Odomzo avec une posologie de 200 mg tous les deux jours en suivant les mêmes recommandations de surveillance. Si les symptômes persistent également avec une alternance de la posologie, il convient d’envisager l’arrêt du traitement.
• -Degré d’intensité 3 ou 4 sans limitation de la fonction rénale [degré d’intensité 3 (élévation des CK >5 x LSN - 10 x LSN)] [degré d’intensité 4 (élévation des CK >10 x LSN)] •Interruption du traitement et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique); garantie que le patient est suffisamment hydraté. •Avec une fonction rénale non limitée (valeur normale de créatine sérique) et un retour du taux de CK à la valeur initiale, une reprise du traitement peut être envisagée avec une posologie de 200 mg tous les deux jours. Après la reprise du traitement par Odomzo, le taux de CK doit être mesuré toutes les semaines pendant deux mois et ensuite une fois par mois.
• -Degré d’intensité 3 ou 4 avec limitation de la fonction rénale •Avec une fonction rénale limitée (créatinine sérique ≥50% à la valeur initiale), interruption du traitement et garantie que le patient est suffisamment hydraté, et évaluation des autres causes secondaires. •Mesure hebdomadaire des taux de CK et de créatinine sérique jusqu’à ce qu’ils reviennent à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Avec le retour des taux de CK et de créatinine sérique à la valeur initiale, une reprise du traitement avec un dosage de 200 mg tous les deux jours peut être envisagée; sans quoi il convient d’arrêter le traitement durablement.
• +Degré d’intensité 1 (élévation des CK >LSNa - 2,5 x LSN) •Poursuite du traitement avec la même dose et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale, ensuite mesure mensuelle du taux de CK. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique) ; garantie que le patient est suffisamment hydraté.
• +Degré d’intensité 2 [élévation des CK >2,5 x LSN - 5 x LSN] sans limitation ni détérioration de la fonction rénale (Cr sérique ≥50% à la valeur initiale) •Interruption du traitement et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. Après retour à l’état initial, reprise du traitement avec la même dose et mesures mensuelles des CK. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique) ; garantie que le patient est suffisamment hydraté. •En cas de réapparition des symptômes, interruption du traitement jusqu’au retour à l’état initial. Reprise du traitement par Odomzo avec une posologie de 200 mg tous les deux jours en suivant les mêmes recommandations de surveillance. Si les symptômes persistent également avec une alternance de la posologie, il convient d’envisager l’arrêt du traitement.
• +Degré d’intensité 3 ou 4 sans limitation ou détérioration de la fonction rénale [degré d’intensité 3 (élévation des CK >5 x LSN - 10 x LSN)] [degré d’intensité 4 (élévation des CK >10 x LSN)] •Interruption du traitement et mesure hebdomadaire du taux de CK jusqu’à ce qu’il revienne à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Contrôle régulier de la fonction rénale (créatinine sérique) ; garantie que le patient est suffisamment hydraté. •Avec une fonction rénale non limitée (valeur normale de créatine sérique) et un retour du taux de CK à la valeur initiale, une reprise du traitement peut être envisagée avec une posologie de 200 mg tous les deux jours. Après la reprise du traitement par Odomzo, le taux de CK doit être mesuré toutes les semaines pendant deux mois et ensuite une fois par mois.
• +Degré d’intensité 2, 3 ou 4 avec limitation de la fonction rénale •Avec une fonction rénale limitée ou se détériorant (créatinine sérique ≥50% à la valeur initiale), interruption du traitement et garantie que le patient est suffisamment hydraté, et évaluation des autres causes secondaires. •Mesure hebdomadaire des taux de CK et de créatinine sérique jusqu’à ce qu’ils reviennent à la valeur initiale. Surveillance des symptômes musculaires et de leurs modifications jusqu’au retour à l’état initial. •Avec le retour des taux de CK et de créatinine sérique à la valeur initiale, une reprise du traitement avec un dosage de 200 mg tous les deux jours peut être envisagée ; sans quoi il convient d’arrêter le traitement durablement.
• -Patients avec une fonction rénale limitée
• -Le sonidégib n’a pas été étudié chez les patients avec une fonction rénale limitée. Conformément aux données disponibles, l’élimination du sonidégib par les reins est négligeable. Une analyse pharmacocinétique par populations n’a révélé aucune influence de la fonction rénale sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela suggère qu’aucune adaptation du traitement n’est requise chez les patients avec une fonction rénale limitée (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Patients avec une fonction hépatique limitée
• -Aucune adaptation du traitement n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction hépatique limitée (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Patients pédiatriques
• -La sécurité et l’efficacité d’Odomzo n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques avec CBC.
• -Patients âgés (≥ 65 ans)
• -Les données sur la sécurité et l’efficacité d’Odomzo chez les patients âgés de 65 ans et plus n’indiquent pas qu’il soit nécessaire d’adapter le traitement pour des patients âgés (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Instructions posologiques particulières
• +La prise en charge d’effets indésirables sévères ou non tolérables (degré d’intensité ≥ 3) peut nécessiter une interruption temporaire du traitement (avec ou sans diminution de dose ultérieure) ou son arrêt.
• +Lorsque l’interruption du traitement est nécessaire, il doit être envisagé, après réduction de l’effet indésirable à un degré d’intensité ≤ 1, de reprendre le traitement par Odomzo à la même dose.
• +Lorsqu’une diminution de la posologie est nécessaire, la dose doit être diminuée à 200 mg tous les deux jours. Si le même effet indésirable survient après avoir réduit la fréquence de prise à un jour sur deux et ne présente aucune amélioration, il convient d’envisager l’arrêt du traitement par Odomzo.
• +En raison de la longue demi-vie de sonidégib, le plein effet d’une interruption de traitement ou d’un ajustement de la posologie sur plusieurs effets indésirables n’est attendu généralement qu’après quelques semaines (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation du traitement n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction hépatique limitée (cf. « Pharmacocinétique »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le sonidégib n’a pas été étudié chez les patients avec une fonction rénale limitée. Conformément aux données disponibles, l’élimination du sonidégib par les reins est négligeable. Une analyse pharmacocinétique par populations n’a révélé aucune influence de la fonction rénale sur la clairance apparente (CL/F) du sonidégib. Cela suggère qu’aucune adaptation du traitement n’est requise chez les patients avec une fonction rénale limitée (cf. « Pharmacocinétique »).
• +Patients âgés
• +Les données sur la sécurité et l’efficacité d’Odomzo chez les patients âgés de 65 ans et plus n’indiquent pas qu’il soit nécessaire d’adapter le traitement pour des patients âgés (cf. « Pharmacocinétique »).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité d’Odomzo pour les patients pédiatriques avec CBC ne sont pas établies.
• +
• -Les gélules d’Odomzo doivent être avalées entières. Ils ne doivent être ni mâchées ni écrasées. Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.
• +Les gélules d’Odomzo doivent être avalées entières. Ils ne doivent être ni mâchées ni écrasées. Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant, afin de prévenir l’augmentation du risque d’effets indésirables causée par une exposition plus élevée au sonidégib lorsqu’il est administré avec un repas.
• -Odomzo est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +Odomzo est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (cf. « Grossesse, Allaitement »).
• -Les taux de CK doivent être contrôlés avant le début du traitement ainsi qu’en présence d’une indication clinique, par exemple lors du signalement de symptômes musculaires. La fonction rénale doit être évaluée en cas d’élévation des CK cliniquement pertinente (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les lignes directrices sur les modifications posologiques et les interruptions de traitement doivent être observées (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). Conformément aux pratiques médicales locales et aux lignes directrices en matière de traitement, une gestion des élévations des CK de niveau supérieur doit être envisagée au moyen de thérapies de soutien, y compris une hydratation suffisante.
• -Sous utilisation d’Odomzo en concomitance avec certains médicaments qui peuvent augmenter le risque de développer une toxicité musculaire et auxquels on ne peut pas renoncer pour des raisons médicales (par ex. inhibiteurs du CYP3A, chloroquine, hydroxychloroquine, dérivés de l’acide fibrique, pénicillamine, zidovudine, niacine et inhibiteurs de la HMG-CoA réductase), il convient de surveiller étroitement les patients et l’éventuelle apparition de symptômes musculaires (cf. «Interactions»).
• +Les taux de CK doivent être contrôlés avant le début du traitement ainsi qu’en présence d’une indication clinique, par exemple lors du signalement de symptômes musculaires. La fonction rénale doit être évaluée en cas d’élévation des CK cliniquement pertinente (cf. « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Les lignes directrices sur les modifications posologiques et les interruptions de traitement doivent être observées (cf. « Posologie/Mode d’emploi »). Conformément aux pratiques médicales locales et aux lignes directrices en matière de traitement, une gestion des élévations des CK de niveau supérieur doit être envisagée au moyen de thérapies de soutien, y compris une hydratation suffisante.
• +Sous-utilisation d’Odomzo en concomitance avec certains médicaments qui peuvent augmenter le risque de développer une toxicité musculaire et auxquels on ne peut pas renoncer pour des raisons médicales (par ex. inhibiteurs du CYP3A, chloroquine, hydroxychloroquine, dérivés de l’acide fibrique, pénicillamine, zidovudine, niacine et inhibiteurs de la HMG-CoA réductase), il convient de surveiller étroitement les patients et l’éventuelle apparition de symptômes musculaires (cf. «Interactions»).
• -Odomzo peut entraîner chez la femme enceinte la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères. Sur la base du mécanisme d’action, le sonidégib s’est avéré être tératogène et fœtotoxique dans des essais animaux. Les femmes qui prennent Odomzo ne doivent ni être enceintes ni tomber enceintes pendant le traitement et pendant les 20 mois suivant l’arrêt du traitement. Avant l’initiation d’un traitement par Odomzo, il convient de vérifier le statut de grossesse des femmes en âge de procréer au moyen d’un test de grossesse réalisé par un professionnel de santé. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser pendant la prise d’Odomzo une méthode de contraception efficace. La contraception doit être poursuivie jusqu’à 20 mois après la fin du traitement (cf. «Grossesse/Allaitement»). En cas de grossesse, le traitement doit être immédiatement arrêté (cf. «Données précliniques»).
• -Les hommes traités par Odomzo doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels. Ils ne doivent pas engendrer d’enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo ou pendant au moins 6 mois après la fin du traitement (cf. «Grossesse/Allaitement, Données précliniques»).
• +Odomzo peut entraîner chez la femme enceinte la mort embryo-fœtale ou des anomalies congénitales sévères. Sur la base du mécanisme d’action, le sonidégib s’est avéré être tératogène et fœtotoxique dans des essais animaux. Les femmes qui prennent Odomzo ne doivent ni être enceintes ni tomber enceintes pendant le traitement et pendant les 20 mois suivant l’arrêt du traitement.
• +Avant l’initiation d’un traitement par Odomzo, il convient de vérifier le statut de grossesse des femmes en âge de procréer au moyen d’un test de grossesse réalisé par un professionnel de santé. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser pendant la prise d’Odomzo une méthode de contraception efficace. La contraception doit être poursuivie jusqu’à 20 mois après la fin du traitement (cf. « Grossesse, Allaitement »). En cas de grossesse, le traitement doit être immédiatement arrêté (cf. « Données précliniques »).
• +Les hommes traités par Odomzo doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels. Ils ne doivent pas engendrer d’enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement (cf. « Grossesse, Allaitement, Données précliniques »).
• -Les femmes susceptibles d’être exposées à Odomzo pendant une grossesse soit directement soit par le liquide séminal, devraient être encouragées à le signaler conformément aux moyens locaux disponibles.
• +Les femmes susceptibles d’être exposées à Odomzo pendant une grossesse soit directement soit par le liquide séminal, doivent être encouragées à le signaler conformément aux moyens locaux disponibles.
• -On ignore si Odomzo peut rendre les patientes et les patients stériles. En se basant sur les résultats des études réalisées sur des animaux, Odomzo pourrait affecter la fertilité des hommes et des femmes (cf. «Données précliniques»). Avant d’entamer un traitement par Odomzo, il convient de discuter des stratégies visant à préserver la fertilité.
• +On ignore si Odomzo peut rendre les patientes et les patients stériles. En se basant sur les résultats des études réalisées sur des animaux, Odomzo pourrait affecter la fertilité des hommes et des femmes (cf. « Données précliniques »). Avant d’entamer un traitement par Odomzo, il convient de discuter des stratégies visant à préserver la fertilité.
• +Fusion prématurée des épiphyses
• +Une fusion prématurée des épiphyses a été rapportée chez les patients pédiatriques exposés aux inhibiteurs de la voie de signalisation de Hedgehog (Hh). Dans certains cas, la fusion a progressé après une interruption des médicaments.
• +
• -Il faut informer les patients qu’ils ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la fin du traitement.
• +Il faut informer les patients qu’ils ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la fin du traitement car leur sang ou leurs produits sanguins pourraient être donnés à une femme apte à procréer.
• +Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
• +Les patients atteints d’un CBC avancé présentent un risque accru de développer un CEC. Des cas de CEC ont été rapportés chez des patients atteints d’un CBC avancé traités par Odomzo. Il n’a pas été déterminé si la survenue de CEC était reliée au traitement par Odomzo. Par conséquent, tous les patients traités par Odomzo doivent faire l’objet d’une surveillance systématique et les CEC doivent être traités conformément au traitement de référence.
• +Lipase/amylase augmentée
• +Odomzo entraîne une augmentation de la lipase/amylase. Les patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes de pancréatite, y compris les signes de douleurs abdominales associées à des taux élevés de lipase et d'amylase.
• -En raison d’un risque d’effets tératogènes, les gélules ne doivent pas être ouvertes (cf. «Données précliniques»).
• +En raison d’un risque d’effets tératogènes, les gélules ne doivent pas être ouvertes (cf. « Données précliniques »).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 200 mg, il est donc pratiquement "sans sodium".
• +Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
• +
• -En comparaison avec l'administration d'Odomzo seul, l’administration concomitante d’une dose unique de 800 mg d’Odomzo et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A chez des sujets sains a entraîné une augmentation 2,25 fois supérieure de l’ASC et une augmentation 1,49 fois supérieure de la Cmax du sonidégib. L’administration concomitante d’Odomzo et de puissants inhibiteurs du CYP3A augmente la concentration plasmatique du sonidégib. L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. En cas d’utilisation concomitante, il convient de surveiller étroitement les patients et l’éventuelle apparition d’événements indésirables. À l’apparition de symptômes musculaires, il convient de prendre en compte les recommandations en matière de réduction posologique.
• +En comparaison avec l'administration d'Odomzo seul, l’administration concomitante d’une dose unique de 800 mg d’Odomzo et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A chez des sujets sains a entraîné une augmentation 2,25 fois supérieure de l’ASC et une augmentation 1,49 fois supérieure de la Cmax du sonidégib. L’administration concomitante d’Odomzo et de puissants inhibiteurs du CYP3A augmente la concentration plasmatique du sonidégib. L’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. En cas d’utilisation concomitante, il convient de surveiller étroitement les patients et l’éventuelle apparition d’événements indésirables. À l’apparition de symptômes musculaires, il convient de prendre en compte les recommandations en matière de réduction posologique.
• -Le sonidégib in vitro est un inhibiteur compétitif du CYP2B6 et du CYP2C9 et peut augmenter la concentration des principes actifs qui sont métabolisés par ces enzymes. En outre, le sonidégib est un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). En cas d’utilisation concomitante de substrats des enzymes CYP2B6 et CYP2C9 ou du transporteur de la BCRP, il faut attentivement surveiller les effets indésirables ressentis par les patients, en particulier ceux avec une fenêtre thérapeutique étroite.
• -Les principes actifs qui sont des substrats de transporteurs
• -Si l’on s’appuie sur les données in vitro, le sonidégib n’inhibe, dans des concentrations cliniquement pertinentes, ni les transporteurs d’efflux apical P-gp ou MRP2, ni les transporteurs de la captation hépatique OATP1B1 ou OATP1B3, ni les transporteurs rénaux des anions organiques OAT1 et OAT3, ni les transporteurs des cations organiques OCT1 ou OCT2. Par conséquent, il est peu probable que surviennent des interactions médicamenteuses cliniques suite à une inhibition des substrats de ces transporteurs par le sonidégib.
• +Sonidégib est un inhibiteur compétitif du CYP2B6 et du CYP2C9 in vitro. Cependant, les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse chez des patients ayant un cancer ont démontré que l’exposition systémique au bupropion (un substrat du CYP2B6) et à la warfarine (un substrat du CYP2C9) n’était pas altérée par l’administration concomitante de sonidégib. Sonidégib est également un inhibiteur de la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Les patients utilisant de façon concomitante des substrats du transporteur BCRP doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout effet indésirable. Les substrats du BCRP ayant une zone thérapeutique étroite (par exemple, méthotrexate, mitoxantrone, irinotecan, topotecan) doivent être évités.
• -En raison de toxicités couplées, les patients traités par Odomzo qui prennent également des médicaments dont on sait qu’ils augmentent le risque de toxicité musculaire, peuvent présenter un risque de développer des événements musculaires indésirables. Lors de la survenue de symptômes musculaires, les patients doivent être surveillés étroitement et des ajustements posologiques doivent être envisagés.
• +En raison de toxicités couplées, les patients traités par Odomzo qui prennent également des médicaments dont on sait qu’ils augmentent le risque de toxicité musculaire, peuvent présenter un risque accru de développer des événements musculaires indésirables. Lors de la survenue de symptômes musculaires, les patients doivent être surveillés étroitement et des ajustements posologiques doivent être envisagés.
• -La présence d’aliments augmente la biodisponibilité d’Odomzo (cf. «Pharmacocinétique»). Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.
• -Grossesse/Allaitement
• -Il faut informer les femmes en âge de procréer qu’elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Odomzo et jusqu’à 20 mois après l’arrêt du traitement.
• +La présence d’aliments augmente la biodisponibilité d’Odomzo (cf. « Pharmacocinétique »). Odomzo doit être pris deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.
• +Grossesse, Allaitement
• +Il faut informer les femmes en âge de procréer qu’elles doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement par Odomzo et jusqu’à 20 mois après l’arrêt du traitement.
• -Les hommes ne doivent pas engendrer d’enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo ou pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Qu’ils aient subi ou non une vasectomie, les hommes doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels ayant lieu pendant le traitement et au cours des 6 mois suivants l’arrêt du traitement, afin d’empêcher que leur partenaire ne soit exposée au médicament par le liquide séminal.
• +Les hommes ne doivent pas engendrer d’enfants ni faire don de leur sperme pendant le traitement par Odomzo ni pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Qu’ils aient subi ou non une vasectomie, les hommes doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels ayant lieu pendant le traitement et au cours des 6 mois suivants l’arrêt du traitement, afin d’empêcher que leur partenaire ne soit exposée au médicament par le liquide séminal.
• -Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation d’Odomzo chez les femmes enceintes. Des études réalisées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction ainsi que pour le fœtus (cf. «Données précliniques»). Le risque pour le fœtus et pour la mère est inconnu. Odomzo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +En cas d'utilisation pendant la grossesse, de graves malformations congénitales peuvent se produire ou se sont déjà produites.
• +Le médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir Contre-indications). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et 20 mois après le traitement si celui-ci est inévitable ou ne peut être reporté.
• -Odomzo n’influe pas sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines, ou alors de manière négligeable.
• +Odomzo n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -L’analyse de sécurité suivante repose sur une collecte de données réalisée sur une durée moyenne d’observation de 18 mois de l’étude pivot de phase II chez un total de 79 patients traités avec 200 mg d’Odomzo par jour. La durée de traitement médiane est de 11 mois (plage de 1,3 à 33,5 mois) chez les patients qui ont été traités avec la dose recommandée d’Odomzo de 200 mg. Chez 13 (16,5%) patients, il a été procédé à une réduction posologique et 22 (27,8%) patients ont abandonné le traitement en raison d’événements indésirables. Chez 79 patients, un cas de décès est survenu au cours du traitement et dans les 30 jours suivant la dernière prise.
• -Tableau récapitulatif des effets indésirables du médicament
• -Les effets indésirables du médicament survenus avec la posologie recommandée tirés de l’étude pivot de phase II (tableau 2) sont classés par spécialités médicales selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Les effets indésirables sont énumérés dans chaque spécialité selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «peu fréquent» (<1/100, ≥1/1 000), «rare» (<1/1 000, ≥1/10 000); «très rare» (<1/10 000); «inconnu» (la fréquence déterminée sur la base des données disponibles ne peut pas être estimée).
• -Tableau 2 Effets indésirables observés au cours de l'étude pivot de phase II
• -Classe de systèmes d'organes primaires Terme privilégié Odomzo 200 mg Fréquence 200 mg Tous degrés d'intensité confondus
• -N=79
• -Tous degrés d'intensité confondus n (%) Degré d'intensité 3 n (%) Degré d'intensité 4 n (%)
• -Troubles métaboliques et nutritionnels
• -Perte d'appétit 18 (23) 1 (1) 0 Très fréquent
• -Déshydratation 1 (1) 1 (1) 0 Fréquent
• -Troubles du système nerveux
• -Dysgueusie 36 (46) 0 0 Très fréquent
• -Maux de tête 12 (15) 1 (1) 0 Très fréquent
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Nausées 31 (39) 1 (1) 0 Très fréquent
• -Diarrhée 25 (32) 1 (1) 0 Très fréquent
• -Douleur abdominale 14 (18) 0 0 Très fréquent
• -Vomissements 9 (11) 1 (1) 0 Très fréquent
• -Dyspepsie 7 (9) 1 (1) 0 Fréquent
• -Constipation 6 (8) 1 (1) 0 Fréquent
• -Reflux gastro-œsophagien 3 (4) 0 0 Fréquent
• -Problèmes de peau et du tissu sous-cutané
• -Alopécie 42 (53) 0 0 Très fréquent
• -Prurit 8 (10) 0 0 Très fréquent
• -Éruption cutanée 5 (6) 0 0 Fréquent
• -Croissance anormale des cheveux 3 (4) 0 0 Fréquent
• -Système musculo-squelettique (dysfonctionnements de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et du métabolisme osseux)
• -Crampes musculaires 43 (54) 2 (3) 0 Très fréquent
• -Douleurs musculo-squelettiques 25 (32) 1 (1) 0 Très fréquent
• -Douleurs musculaires 15 (19) 0 0 Très fréquent
• -Myopathie [fatigue musculaire et faiblesse musculaire] 3 (4) 0 0 Fréquent
• -Troubles généraux et réactions au niveau de l’endroit d’application
• -Fatigue 32 (41) 3 (4) 0 Très fréquent
• -Douleurs 11 (14) 1 (1) 0 Très fréquent
• -Analyses
• -Perte de poids 24 (30) 2 (3) 0 Très fréquent
• -Baisse de la concentration d'hémoglobine* 25 (32) 0 0 Très fréquent
• -Baisse du nombre de lymphocytes* 22 (29) 2 (3) 0 Très fréquent
• -Créatine phosphokinase sérique élevée (CK)* 48 (61) 4 (5) 2 (3) Très fréquent
• -Valeur élevée de la créatinine dans le sang* 73 (93) 0 0 Très fréquent
• -Taux de glucose sanguin élevé* 40 (51) 3 (4) 0 Très fréquent
• -Taux de lipase élevé* 34 (43) 9 (11) 1 (1) Très fréquent
• -Taux d'alanine aminotransférase élevé (ALT)* 15 (19) 3 (4) 0 Très fréquent
• -Taux d'aspartate aminotransférase élevé (AST)* 15 (19) 2 (3) 1 (1) Très fréquent
• -Amylase élevée* 13 (16) 1 (1) 0 Très fréquent
• -
• +Les effets indésirables du médicament survenus avec la posologie recommandée tirés de 12 études avec 571 patients sont répertoriés selon les classes d'organes du système du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Les effets indésirables sont énumérés dans chaque spécialité selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III) : « très fréquent » (≥1/10), « fréquent » (<1/10, ≥1/100), « occasionnel » (<1/100, ≥1/1 000), « rare » (<1/1 000, ≥1/10 000), « très rare » (<1/10 000). « inconnu » (la fréquence déterminée sur la base des données disponibles ne peut pas être estimée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent : Anémie (12%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent : Perte d’appétit (27%), Perte de poids (23%)
• +Fréquent : Déshydratation
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent : Dysgueusie (33%), Maux de tête (16%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent : Nausées (38%), Diarrhée (21%), Douleur abdominale (11%) et Vomissements (29%), Constipation (16%)
• +Fréquent : Dyspepsie, Reflux gastro-œsophagien, Lipase augmentée, Amylase augmentée
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent : Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT)* (11%), Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)* (12%)
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• +Très fréquent : Alopézie (29%)
• +Fréquent : Eruption cutanée, Prurit
• +Occasionnel : Affection de la cornée (abrasion de la cornée)
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent : Spasmes musculaires (39%), Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sérique* (32%), Douleurs musculo-squelettiques (23%)
• +Fréquent : Myopathie (fatigue musculaire et faiblesse musculaire)
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très fréquent : Aménorrhée* (14%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent : Fatigue (33%), Asthénie
• -Anomalies de laboratoire cliniquement pertinentes
• -Les anomalies de laboratoire de degré d’intensité 3/4 les plus fréquemment rapportées qui concernaient les patients traités avec 200 mg d’Odomzo, avec une incidence de ≥5%, représentaient des valeurs de la lipase et des valeurs CK élevées dans le sang (tableau 2).
• -Evénements musculaires indésirables, y compris élévation des CK
• -Les événements indésirables musculaires constituent l’effet secondaire le plus cliniquement pertinent à avoir été signalé chez les patients sous traitement par Odomzo. Il s’agit en l’occurrence d’un effet de classe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hh*. Au cours de l’étude pivot de phase II, les spasmes musculaires étaient les événements «musculaires» indésirables les plus fréquemment signalés; ils sont survenus dans le groupe des 43 patients traités avec 200 mg d’Odomzo (54%).
• +L'évaluation de l'innocuité chez la population pédiatrique s'appuie sur les données de 16 adultes et de 60 patients pédiatriques de l'étude CLDE225X2104 et de 16 adultes et de 2 patients pédiatriques de l'étude CLDE225C2301. La durée moyenne d'exposition au sonidégib au cours de l'étude X2104 était de 97 jours (allant de 34 à 511 jours) pour les patients adultes et de 55 jours (allant de 2 à 289 jours) pour les patients pédiatriques. La durée moyenne d'exposition au sonidégib au cours de l'étude C2301 était de 2,8 mois (allant de 0,4 à 33,2 mois) pour les patients adultes et de 3,5 mois (allant de 1,3 à 5,7 mois) pour les patients pédiatriques.
• +La toxicité du sonidégib telle qu'observée dans les études C2301 et X2104 chez l'adulte était conforme à la toxicité liée au traitement déjà connue rapportée chez les patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire. La toxicité associée à sonidégib rapportée chez les patients pédiatriques était similaire aux résultats rapportés chez les adultes, à l'exception d'une diminution de l'incidence de la toxicité musculaire (par ex., augmentations de la CK observées chez 16,7 % des patients pédiatriques versus 50 % des adultes de l'étude X2104) et de l'observation d'un effet sur le développement postnatal, particulièrement en cas d'exposition prolongée (rapporté comme des cas de trouble de la plaque épiphysaire de la phalange, condensation sous-chondrale au genou de la zone de la plaque de croissance, trouble physaire du fémur distal, chondropathie et dent fêlée).
• +Odomzo (sonidegib) ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques du fait que la sécurité et l’efficacité ne sont pas encore établies chez les patients pédiatriques.
• +Evénements musculaires indésirables, y compris l’élévation des CK
• +Les événements indésirables musculaires constituent l’effet secondaire le plus cliniquement pertinent à avoir été signalé chez les patients sous traitement par Odomzo. Il s’agit en l’occurrence d’un effet de classe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hh.
• +Dans une analyse de sécurité regroupant 12 études cliniques portant sur 571 patients atteints de divers cancers avancés et traités avec Odomzo à des doses allant de 100 mg à 3000 mg, un patient (0,2%) traité avec Odomzo 800 mg a présenté une rhabdomyolyse (définie comme une augmentation de la CK sérique de plus de 10 fois la valeur initiale avec une augmentation simultanée de 1,5 fois ou plus de la créatinine sérique par rapport à la valeur initiale).
• +Au cours de l’étude pivot de phase II, les spasmes musculaires étaient les événements « musculaires » indésirables les plus fréquemment signalés; ils sont survenus dans le groupe des 43 patients traités avec 200 mg d’Odomzo (54%).
• -Un patient traité avec 200 mg d’Odomzo souffrait de symptômes musculaires et présentait des élévations des CK 10x supérieures à la LSN et avait besoin qu’on lui administre des fluides intraveineux.
• -Au cours de l’étude pivot de phase II, aucun cas de rhabdomyolyse n’a été signalé après au moins 18 mois d’observation de l’ensemble des patients (à l’exception des patients précédemment exclus) (défini comme taux de CK 10 fois supérieur à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale ou >10 x LSN, lorsqu’aucune valeur initiale n’était disponible, plus une augmentation 1,5 fois supérieure de la créatinine sérique par rapport à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale). Cependant, un cas qui avait été signalé dans le cadre d’une étude non-pivot chez un patient traité avec 800 mg d’Odomzo, a été confirmé.
• +Un patient traité avec 200 mg de Odomzo souffrait de symptômes musculaires et présentait des élévations des CK 10x supérieures à la LSN a eu besoin qu’on lui administre de fluides par voie intraveineuse.
• +Au cours de l’étude pivot de phase II, aucun cas de rhabdomyolyse (défini comme taux de CK 10 fois supérieur à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale ou >10 x LSN, lorsqu’aucune valeur initiale n’était disponible, plus une augmentation 1,5 fois supérieure de la créatinine sérique par rapport à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale) n’a été signalé après au moins 18 mois d’observation de l’ensemble des patients (à l’exception des patients précédemment exclus). Cependant, un cas qui avait été signalé dans le cadre d’une étude non-pivot chez un patient traité avec 800 mg d’Odomzo, a été confirmé.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Au cours d’études d’escalade de doses, Odomzo a été administré en doses de jusqu’à 3000 mg par voie orale une fois par jour. Dans tous les cas de surdosage, il faudra surveiller étroitement les patients et les éventuels événements indésirables et prendre des mesures de soutien adaptées.
• +Au cours d’études d’escalade de doses, Odomzo a été administré en doses jusqu’à 3000 mg par voie orale une fois par jour.
• +Traitement
• +Dans tous les cas de surdosage, il faudra surveiller étroitement les patients et les éventuels événements indésirables et prendre des mesures de soutien adaptées.
• -Code ATC: L01XX48.
• +Code ATC
• +L01XX48
• -Le sonidégib est un antagoniste du récepteur Smoothened (antagoniste Smo) oralement biodisponible, sélectif et puissant. Smo est une molécule semblable aux récepteurs couplée aux protéines G qui régule la voie de signalisation Hedgehog (voie de signalisation Hh) de manière positive. L’activation de Smo via la voie de signalisation Hh conduit à l’activation et à la localisation nucléaire des facteurs de transcription de l’oncogène associé aux gliomes (facteurs de transcription GLI) et est associée à la pathogenèse de différents types de cancer notamment le carcinome basocellulaire (CBC). Le sonidégib se lie au Smo avec une forte affinité. Cela entraîne une inhibition de l’activation du gène cible par les protéines GLI et par conséquent à une inhibition de la transduction des voies de signalisation Hh.
• +Le sonidégib est un antagoniste du récepteur Smoothened (antagoniste Smo) oralement biodisponible, sélectif et puissant. Smo est une molécule dont la structure est similaire à celle des récepteurs couplés aux protéines G qui régule la voie de signalisation Hedgehog (voie de signalisation Hh) de manière positive. L’activation de Smo via la voie de signalisation Hh conduit à l’activation et à la localisation nucléaire des facteurs de transcription de l’oncogène associé aux gliomes (facteurs de transcription GLI) et est associée à la pathogenèse de différents types de cancer notamment le carcinome basocellulaire (CBC). Le sonidégib se lie au Smo avec une forte affinité. Cela entraîne une inhibition de l’activation du gène cible par les protéines GLI et par conséquent à une inhibition de la transduction des voies de signalisation Hh.
• -Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle avec deux dosages (200 mg ou 800 mg) d’Odomzo a été réalisée chez 230 patients atteints d’un carcinome basocellulaire localement avancé (locally advanced) (CBCla) (n=194) ou d’un carcinome basocellulaire métastatique (CBCM) (n=36). Un syndrome de Gorlin avait été diagnostiqué chez 16 de ces 230 patients (15 CBCla et 1 CBCM). Les patients adultes (≥18 ans) atteints de CBCla ou CBCM pour lesquels une radiothérapie, un traitement chirurgical ou des traitements locaux n’entraient pas en ligne de compte, ont été aléatoirement répartis et ont reçu un traitement de 200 mg ou 800 mg d’Odomzo tous les jours jusqu’à apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
• -Le critère d’efficacité primaire de l’étude était le taux de réponse objectif conformément aux critères mRECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors modifiés) chez les patients atteints de CBCla, déterminés par une expertise centrale. Les critères d’efficacité secondaires comprennent la durée de la réponse, la durée jusqu’à la réponse tumorale et la survie sans progression conformément aux critères mRECIST déterminés par une expertise centrale.
• -L’étude n’était pas pertinente en ce qui concerne l’efficacité d’Odomzo chez les patients atteints de CBCM. La dose de 800 mg est déconseillée en raison d’un moins bon profil de sécurité sans que l’efficacité soit augmentée de façon substantielle.
• -En ce qui concerne les patients atteints de CBCla, un comité d’expertise indépendant (Independent Review Committee, IRC) a évalué la réponse totale sur la base de clichés IRM analysés de manière centralisée, de photographies cliniques numériques et de l’histopathologie conformément à mRECIST. Plusieurs biopsies à l’emporte-pièce des lésions du CBCla a été réalisée pour confirmer la réponse complète ou lorsqu’une évaluation de la réponse a été entravée par l’existence d’une ulcération, d’un kyste et/ou d’une cicatrisation/fibrose. La réponse tumorale à l’IRM a été évaluée conformément à RECIST 1.1. La réponse conformément aux photographies cliniques numériques a été évaluée selon les critères adaptés de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [réponse partielle: ≥50% de baisse du résultat du produit des diamètres perpendiculaires (PDP) d’une lésion; réponse complète: disparition de toutes les lésions; maladie progressive: ≥25% d’augmentation du PDP d’une lésion]. Les critères d’une réponse complète étaient strictement conformes à mRECIST. Une biopsie négative seule ne suffisait pas, toutes les modalités appliquées pour l’évaluation ont dû démontrer l’absence de tumeur.
• -Parmi les 230 patients randomisés, 79 patients ont été affectés à un traitement de 200 mg d’Odomzo. Parmi ces 79 patients, 66 (83,5%) souffraient d’une forme histologique agressive de CBCla (37 (46,8%) et 29 (36,7%) d’une forme histologique non agressive de CBCla) et 13 (16,5%) d’un CBCM. L’âge moyen de tous les patients qui ont reçu 200 mg d’Odomzo, était de 67 ans (59,5% avaient plus de 65 ans), 60,8% étaient des hommes et 89,9% étaient d’origine ethnique européenne. La majorité des patients (CBCla: 74%) avaient déjà reçu des traitements, dont des traitements chirurgicaux (CBCla: 73%), radiothérapie (CBCla: 18%) et traitements antinéoplasiques (CBCla: 23%).
• -L’analyse sur l’efficacité existante comprend les données qui ont été relevées chez tous les patients (à l’exception des patients exclus précédemment) après une période d’observation d’au moins 18 mois.
• -Pour le CBCla, le taux de réponse objective était de 56,1% (IC: 43,3; 68,3) et la durée moyenne de la réponse n’avait pas encore été atteinte (IC de 95%: impossible à déterminer). La durée moyenne jusqu’à la réponse tumorale était de 4 mois (IC: 3,8; 5,6) et la survie moyenne sans progression était de 22,1 mois (IC de 95%: impossible à déterminer).
• -Le taux estimé de survie sans progression après 12 mois était de 82% chez les patients atteints de CBCla sous traitement avec 200 mg d’Odomzo, sur la base de l’expertise centralisée.
• +Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle avec deux dosages (200 mg ou 800 mg) d’Odomzo a été réalisée chez 230 patients atteints d’un carcinome basocellulaire localement avancé (locally advanced) (CBCla) (n=194) ou d’un carcinome basocellulaire métastatique (CBCm) (n=36). Un syndrome de Gorlin avait été diagnostiqué chez 16 de ces 230 patients (15 CBCla et 1 CBCm). Les patients adultes (≥18 ans) atteints de CBCla ou CBCm pour lesquels une radiothérapie, un traitement chirurgical ou des traitements locaux n’entraient pas en ligne de compte, ont été aléatoirement répartis et ont reçu un traitement de 200 mg ou 800 mg d’Odomzo tous les jours jusqu’à apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
• +Le critère d’efficacité primaire de l’étude était le taux de réponse objectif conformément aux critères mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) chez les patients atteints de CBCla, déterminés par une évaluation centrale. Les critères d’efficacité secondaires comprennent la durée de la réponse, la durée jusqu’à la réponse tumorale et la survie sans progression conformément aux critères mRECIST déterminés par une évaluation centrale.
• +L’étude n’était pas pertinente en ce qui concerne l’efficacité d’Odomzo chez les patients atteints de CBCm. La dose de 800 mg est déconseillée en raison d’un moins bon profil de sécurité sans que l’efficacité soit augmentée de façon substantielle.
• +En ce qui concerne les patients atteints de CBCla, un comité d’expertise indépendant (Independent Review Committee, IRC) a évalué la réponse totale sur la base de clichés IRM analysés de manière centralisée, de photographies cliniques numériques et de l’histopathologie conformément à mRECIST. Plusieurs ponction-biopsie des lésions du CBCla a été réalisée pour confirmer la réponse complète ou lorsqu’une évaluation de la réponse a été entravée par l’existence d’une ulcération, d’un kyste et/ou d’une cicatrisation/fibrose. La réponse tumorale à l’IRM a été évaluée conformément à RECIST 1.1. La réponse conformément aux photographies cliniques numériques a été évaluée selon les critères adaptés de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [réponse partielle : ≥50% de baisse du résultat du produit des diamètres perpendiculaires (PDP) d’une lésion ; réponse complète : disparition de toutes les lésions ; maladie progressive : ≥25% d’augmentation du PDP d’une lésion]. Les critères d’une réponse complète étaient strictement conformes à mRECIST. Une biopsie négative seule ne suffisait pas, toutes les modalités appliquées pour l’évaluation ont dû démontrer l’absence de tumeur.
• +Parmi les 230 patients randomisés, 79 patients ont été affectés à un traitement de 200 mg d’Odomzo. Parmi ces 79 patients, 66 (83,5%) souffraient d’une forme histologique agressive de CBCla (37 (46,8%) et 29 (36,7%) d’une forme histologique non agressive de CBCla) et 13 (16,5%) d’un CBCM. L’âge moyen de tous les patients qui ont reçu 200 mg d’Odomzo, était de 67 ans (59,5% avaient plus de 65 ans), 60,8% étaient des hommes et 89,9% étaient d’origine ethnique européenne. La majorité des patients (CBCla: 49 (74%), CBCm 12 (92%)) avaient déjà reçu des traitements, dont des traitements chirurgicaux (CBCla: 48 (73%), CBCm 11 (85 %)), radiothérapie (CBCla: 12 (18%) CBCm 7 (54%) et traitements antinéoplasiques (CBCla: 4 (6%), CBCm 3 (23%)).
• +Les principaux résultats relatifs à l’efficacité selon l’évaluation centralisée et l’évaluation de l’investigateur local sont les suivants :
• +La durée médiane de la réponse pour les patients atteints de CBCla était de 26,1 mois (95% IC : ne peut être estimé [NA]) pour sonidegib 200 mg, avec 32,4% de patients répondants au traitement exclus.
• +La durée médiane de survie sans progression (SSP) pour sonidegib 200 mg (central review) était de 22,1 mois (95% IC : NA) chez les patients atteints de CBCla et de 13,1 mois (95% IC : 5.6, 33.1) chez les patients atteints de CBCm.
• -Après administration d’une dose unique d’Odomzo (100 mg à 3 000 mg) sans nourriture à des patients cancéreux, la durée moyenne avant d’atteindre la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures. Le sonidégib a montré avec des doses de 100 mg à 400 mg des augmentations des valeurs ASC et Cmax proportionnelles à la dose, au-dessus de 400 mg mais cependant moindres que les augmentations proportionnelles à la dose. L’analyse pharmacocinétique de population n’a indiqué aucun changement de la clairance dans le cas d’une administration répétée; l’accumulation estimée à l’état stationnaire était 19 fois supérieure indépendamment de la dose. L’état stationnaire a été atteint environ 4 mois après le début de l’administration du sonidégib. Les valeurs Ctrough moyennes (taux minimal) à l’état stationnaire étaient de 830 ng/ml (plage de 200 à 2 400 ng/ml) chez les patients qui ont été traités avec 200 mg. En comparaison avec la prise à jeun, les valeurs Cmax étaient 7,8 fois supérieures et les valeurs ASC 7,4 fois supérieures après l’administration de 800 mg de sonidégib en concomitance avec un repas riche en lipides.
• +Après administration d’une dose unique d’Odomzo (100 mg à 3000 mg) sans nourriture à des patients cancéreux, la durée moyenne avant d’atteindre la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures. Le sonidégib a montré avec des doses de 100 mg à 400 mg des augmentations des valeurs ASC et Cmax proportionnelles à la dose, en revanche, au-dessus de 400 mg l’augmentation est inférieure à l’accroissement proportionnel de la dose. L’analyse pharmacocinétique de population n’a indiqué aucun changement de la clairance dans le cas d’une administration répétée ; l’accumulation estimée à l’état stationnaire était 19 fois supérieure indépendamment de la dose. L’état stationnaire a été atteint environ 4 mois après le début de l’administration du sonidégib. Les valeurs Ctrough moyennes (taux résiduel) à l’état stationnaire étaient de 830 ng/ml (plage de 200 à 2 400 ng/ml) chez les patients qui ont été traités avec 200 mg. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 800 mg étaient 7,8 fois et 7,4 fois plus élevées, respectivement, lorsque la dose était administrée avec un repas riche en lipides. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 200 mg étaient 2,8 fois et 3,5 fois plus élevées, respectivement, lorsque la dose était administrée avec un repas léger. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 200 mg étaient 1,8 fois et 1,6 fois plus élevées, respectivement, lorsqu’un repas modéré a été pris 2 heures avant l’administration. Un repas modéré pris 1 heure après l’administration d’Odomzo 200 mg a montré des expositions semblables comparées à un état de jeûne.
• -Le sonidégib n’est pas un substrat de la P-GP, de la BCRP ou de la protéine 2 de résistance multidrogue (Multidrug Resistant Protein, MRP2).
• +Le sonidégib n’est pas un substrat de la P-GP, de la BCRP ou de la protéine 2 de résistance multidrogue (Multidrug Resistant Protein, MRP2). A des concentrations cliniquement significatives, sonidégib n’est pas un inhibiteur des transporteurs d’efflux apicaux, P-gp ou MRP2, des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d’anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2.
• -Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4. La radioactivité circulante reposait à 36% sur le sonidégib non modifié; le principal métabolite circulant identifié dans le plasma (45% de l’exposition à la substance-mère) est le produit d’hydrolyse pharmacologiquement inactif du sonidégib. Tous les métabolites sont 4 à 90 fois moins puissants que le sonidégib.
• +Le sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4. La radioactivité circulante reposait à 36% sur le sonidégib non modifié ; le principal métabolite circulant identifié dans le plasma (45% de l’exposition à la substance-mère) est le produit d’hydrolyse pharmacologiquement inactif du sonidégib. Tous les métabolites sont 4 à 90 fois moins puissants que le sonidégib.
• -Le sonidégib et ses métabolites sont principalement éliminés sur le trajet hépatique; 93,4% de la dose administrée se retrouvent dans les selles et 1,95% dans l’urine. Le sonidégib non modifié représentait dans les selles 88,7% de la dose administrée et n’a pas pu être décelé dans l’urine. La demi-vie d’élimination déterminée par le modèle pharmacocinétique de population (t1/2) du sonidégib était d’environ 28 jours.
• +Le sonidégib et ses métabolites sont principalement éliminés par voie hépatique ; 93,4% de la dose administrée se retrouvent dans les selles et 1,95% dans l’urine. Le sonidégib non modifié représentait dans les selles 88,7% de la dose administrée et n’a pas pu être décelé dans l’urine. La demi-vie d’élimination déterminée par le modèle pharmacocinétique de population (t1/2) du sonidégib était d’environ 28 jours.
• -Patients avec une fonction hépatique limitée
• -La pharmacocinétique du sonidégib a été analysée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child Pugh; N=8), modérée (classe B du score de Child Pugh; N=8) ou sévère (classe C du score de Child Pugh; N=9) et chez 8 sujets sains présentant une fonction hépatique normale. En comparaison avec la fonction hépatique normale, la Cmax du sonidégib était de 20%, dans le cas d’une légère insuffisance hépatique après administration unique par voie orale de 800 mg, de 21% en cas d’insuffisance hépatique modérée et de 60% en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’ASCinf du sonidégib était plus basse de 40%, 22% ou 8%. L’ASClast était 35% plus basse en cas d’insuffisance hépatique légère, 14% plus élevée en cas d’insuffisance hépatique modérée et 23% en cas d’insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique.
• -Patients avec une fonction rénale limitée
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du sonidégib a été analysée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child Pugh; N=8), modérée (classe B du score de Child Pugh; N=8) ou sévère (classe C du score de Child Pugh; N=9) et chez 8 sujets sains présentant une fonction hépatique normale. En comparaison avec la fonction hépatique normale, la Cmax du sonidégib était de 20%, dans le cas d’une légère insuffisance hépatique après administration unique par voie orale de 800 mg, de 21% en cas d’insuffisance hépatique modérée et de 60% en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’ASCinf du sonidégib était plus basse de 40%, 22% ou 8%. L’ASClast était 35% plus basse en cas d’insuffisance hépatique légère, 14% plus élevée en cas d’insuffisance hépatique modérée et 23% plus basse en cas d’insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Influences liée à l’âge, au poids et au sexe
• +Patients âgés
• -Influence liée à l’origine ethnique
• +Polymorphismes génétiques
• -Toxicologie générale
• -La sécurité du sonidégib a été étudiée sur la base d’un schéma posologique avec administration quotidienne par voie orale pendant une période maximale de 6 mois chez les rats et les chiens. La majorité des effets indésirables du sonidégib observés chez les rats et les chiens dans des études de toxicité peuvent être imputés à l’effet pharmacologique sur la voie de signalisation au cours du développement. Les effets chez les rats et les chiens étaient comparables. Les principaux effets concernaient les os en voie d’accroissement et consistaient en une dilution voire en la fermeture du cartilage de croissance du sternum et du fémur ainsi qu’en une baisse des chondrocytes proliférants au niveau des articulations costo-chondrales. En outre, des effets sur les dents qui poussent ont été observés chez les rats, notamment une dysplasie dentinaire sur les incisives et une chute des incisives. L’on ne s’attend pas à l’apparition de tels effets sur les os ou les dents chez les patients cancéreux adultes en raison du stade de développement avancé des dents.
• +Toxicité à long terme
• +La sécurité du sonidégib a été étudiée sur la base d’un schéma posologique avec administration quotidienne par voie orale pendant une période maximale de 6 mois chez les rats et les chiens. La majorité des effets indésirables du sonidégib observés chez les rats et les chiens dans des études de toxicité peuvent être imputés à l’effet pharmacologique sur la voie de signalisation au cours du développement. Les effets chez les rats et les chiens étaient comparables. Les principaux effets concernaient les os en voie d’accroissement et consistaient en une dilution voire en la fermeture du cartilage de croissance du sternum et du fémur ainsi qu’en une baisse des chondrocytes proliférants au niveau des articulations costo-chondrales. En outre, des effets sur les dents en phase de croissance ont été observés chez les rats, notamment une dysplasie dentinaire sur les incisives et une chute des incisives. L’on ne s’attend pas à l’apparition de tels effets sur les os ou les dents chez les patients cancéreux adultes en raison du stade de développement avancé des dents.
• -Dans une étude sur des jeunes rats, des effets similaires sur les os, les dents, l’appareil reproducteur, le tractus gastro-intestinal et le tissu lymphoïde ont été observés à l’instar des rats adultes. En outre, une dégénération minimale voire de faible intensité des fibres nerveuses du nerf sciatique et plus rarement de la moelle épinière thoracique, mais pas de la moelle épinière cervicale ou lombaire ou du nerf optique, a été constatée. On estime que ces effets sont la conséquence de la compression de la moelle épinière et des nerfs qui est causée par l’arrêt de la croissance des os induit par le sonidégib. Dans des études sur la toxicité menées sur des rats ou des chiens d’âge mûr, aucun effet sur les nerfs n’a été observé.
• -Génotoxicité
• +Dans une étude sur des jeunes rats, des effets similaires sur les os, les dents, l’appareil reproducteur, le tractus gastro-intestinal et le tissu lymphoïde ont été observés à l’instar des rats adultes. En outre, une dégénération d’intensité allant de minimale à faible des fibres nerveuses du nerf sciatique et plus rarement de la moelle épinière thoracique, mais pas de la moelle épinière cervicale ou lombaire ou du nerf optique, a été constatée. On estime que ces effets sont la conséquence de la compression de la moelle épinière et des nerfs qui est causée par l’arrêt de la croissance des os induit par le sonidégib. Dans des études sur la toxicité menées sur des rats ou des chiens d’âge mûr, aucun effet sur les nerfs n’a été observé.
• +Mutagénicité et phototoxicité
• -Carcinogénicité et mutagénicité
• +Carcinogénicité
• -Grossesse/Fertilité
• +Toxicité sur la reproduction
• -Sans objet.
• +Non pertinent.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Informations de conservation
• -Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
• -Conserver dans l’emballage original, à l’abri de la lumière et de l’humidité et à température ambiante (15-25°C).
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C).
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Les médicaments non usagés ou les déchets doivent être mis au rebut conformément aux exigences et dispositions locales.
• +Ne pas jeter dans les égouts ou les ordures ménagères. Renseignez-vous auprès de votre pharmacien pour savoir comment vous débarrasser du médicament. Ce faisant, vous contribuez à la protection de l'environnement.
• -Gélules de 200 mg: plaquette pelliculée de 10 ou 30. [A]
• +Gélules de 200 mg : plaquette pelliculée de 10 ou 30. [A]
• -Janvier 2016
• +Octobre 2020