• -Principe actif: Umeclidinium (ut Umeclidinii bromidum).
• -Excipients: Lactosum monohydricum (avec de faibles quantités de protéines du lait), magnesii stearas, q.s. ad pulverem.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre à inhaler en doses unitaires.
• -Une dose unitaire d'Incruse Ellipta contient 62,5 µg d'uméclidinium (correspondant à 74,2 µg de bromure d'uméclidinium). La dose administrée (libérée par l'embout de l'inhalateur Ellipta) est de 55 µg d'uméclidinium.
• -Un inhalateur Ellipta contient 30 doses unitaires à inhaler.
• +Principes actifs
• +Uméclidinium (sous forme de bromure d'uméclidinium).
• +Excipients
• +12,4 mg de lactose monohydraté (avec de faibles quantités de protéines du lait), stéarate de magnésium.
• -Traitement bronchodilatateur au long cours pour soulager les symptômes des patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
• +Incruse Ellipta est indiqué en traitement bronchodilatateur au long cours pour soulager les symptômes des patients adultes présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
• -Posologie
• +Posologie usuelle
• -Chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans, l'utilisation d'Incruse Ellipta pour le traitement de la BPCO ne joue aucun rôle.
• -Populations particulières de patients
• +Chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans, il n'existe pas d'utilisation justifiée d'Incruse Ellipta dans l'indication de la BPCO.
• +Instructions posologiques particulières
• -Insuffisance rénale:
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale:
• -Insuffisance hépatique:
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
• -Effets cardio-vasculaires
• -Les antagonistes des récepteurs muscariniques – y compris le bromure d'uméclidinium – peuvent provoquer des effets cardio-vasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. fibrillation auriculaire et tachycardie). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation d'Incruse Ellipta chez des patients présentant une maladie cardio-vasculaire sévère, surtout dans le cas d'une arythmie cardiaque.
• +Effets cardiovasculaires
• +Les antagonistes des récepteurs muscariniques – y compris le bromure d'uméclidinium – peuvent provoquer des effets cardiovasculaires tels que des arythmies cardiaques (p.ex. fibrillation auriculaire et tachycardie). La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation d'Incruse Ellipta chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère, surtout dans le cas d'une arythmie cardiaque.
• -En raison de son activité antimuscarinique, Incruse Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire, un glaucome à angle fermé ou une maladie cardio-vasculaire sévère préexistante.
• +En raison de son activité antimuscarinique, Incruse Ellipta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention urinaire, un glaucome à angle fermé ou une maladie cardiovasculaire sévère préexistante.
• -L'uméclidinium est un substrat du transporteur P-gp (glycoprotéine P) et du cytochrome CYP2D6. Les effets du vérapamil (240 mg une fois par jour) – un inhibiteur modéré de la P-gp – sur la pharmacocinétique du bromure d'uméclidinium à l'état d'équilibre ont été examinés chez des volontaires sains. Aucun effet du vérapamil n'a été observé sur la Cmax du bromure d'uméclidinium. L'AUC du bromure d'uméclidinium a augmenté 1,4 fois.
• +L'uméclidinium est un substrat du transporteur P-gp (glycoprotéine P) et du cytochrome CYP2D6. Les effets du vérapamil (240 mg une fois par jour) – un inhibiteur modéré de la P-gp – sur la pharmacocinétique du bromure d'uméclidinium à l'état d'équilibre ont été examinés chez des volontaires sains. Aucun effet du vérapamil n'a été observé sur la Cmax du bromure d'uméclidinium. Une augmentation de l'AUC du bromure d'uméclidinium d'un facteur de l'ordre de 1,4 a été mesurée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Il manque de données sur l'utilisation du bromure d'uméclidinium chez la femme enceinte. Des expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas ou que très peu de données sur l'utilisation du bromure d'uméclidinium chez la femme enceinte. Des expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• -Le profil de sécurité du bromure d'uméclidinium a été étudié chez 1663 patients atteints de BPCO qui ont été traités jusqu'à un an avec des doses d’au moins 55 µg. 576 de ces patients ont reçu la dose recommandée de 55 µg.
• -Les effets indésirables observés dans quatre études sur l'efficacité clinique et l’étude de sécurité à long terme (correspondant à un total de 1412 patients traités par le bromure d'uméclidinium) sont décrits ci-dessous.
• -Les fréquences des effets indésirables sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000) et de fréquence inconnue (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le profil de sécurité du bromure d'uméclidinium a été étudié chez 1663 patients atteints de BPCO qui ont été traités jusqu'à un an avec des doses d'au moins 55 µg. 576 de ces patients ont reçu la dose recommandée de 55 µg.
• +Les effets indésirables observés dans quatre études sur l'efficacité clinique et l'étude de sécurité à long terme (correspondant à un total de 1412 patients traités par le bromure d'uméclidinium) sont décrits ci-dessous.
• +Les fréquences des effets indésirables sont indiquées par ordre décroissant selon la convention suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et de fréquence inconnue (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Rares: anaphylaxie et angiœdème pouvant correspondre à des réactions d'hypersensibilité.
• +Rares: anaphylaxie et angio-œdème pouvant correspondre à des réactions d'hypersensibilité.
• -Fréquence inconnue: vue floue, glaucome, douleurs oculaires.
• +Fréquence inconnue: vision floue, glaucome, douleurs oculaires.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: R03BB07
• +Code ATC
• +R03BB07
• -Effets pharmacodynamiques
• -Dans une étude clinique de 24 semaines avec contrôle versus placebo, Incruse Ellipta 55 µg a conduit dès la première dose du jour 1 à une augmentation de 70 mL du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) versus placebo au bout de 15 minutes (IC à 95%: 53 à 86). L'augmentation atteinte entre le VEMS initial et le VEMS maximal au cours des 6 heures suivant l'administration du jour 1 était de 232 mL avec Incruse Ellipta 55 µg et de 106 mL avec le placebo. L'augmentation atteinte entre le VEMS initial et le VEMS maximal au cours des 6 heures suivant l'administration la semaine 24 était de 226 mL avec Incruse Ellipta 55 µg et de 96 mL avec le placebo.
• +Pharmacodynamique
• +Dans une étude clinique de 24 semaines avec contrôle versus placebo, Incruse Ellipta 55 µg a conduit dès la première dose au jour 1 et 15 minutes après administration à une augmentation de 70 ml du volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) versus placebo (IC à 95%: 53 à 86). L'augmentation atteinte entre le VEMS initial et le VEMS maximal au cours des 6 heures suivant l'administration au jour 1 était de 232 ml avec Incruse Ellipta 55 µg et de 106 ml avec le placebo. L'augmentation atteinte entre le VEMS initial et le VEMS maximal au cours des 6 heures suivant l'administration à la semaine 24 était de 226 ml avec Incruse Ellipta 55 µg et de 96 ml avec le placebo.
• -L'efficacité d'Incruse Ellipta 55 µg administré une fois par jour a été évaluée dans deux études cliniques contrôlées versus placebo – l'étude de 12 semaines AC4115408 et l'étude de 24 semaines DB2113373 – auprès de patients adultes présentant une BPCO cliniquement diagnostiquée.
• +L'efficacité d'Incruse Ellipta 55 µg administré une fois par jour a été évaluée dans deux études cliniques contrôlées versus placebo – l'étude de 12 semaines AC4115408 et l'étude de 24 semaines DB2113373 – auprès de patients adultes avec un diagnostic clinique de BPCO.
• -Dans l'étude de 12 semaines, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (critère primaire d'efficacité: variation du VEMS aux concentrations minimales la semaine 12) ont été constatées sous Incruse Ellipta versus placebo (voir le Tableau 1). Les effets bronchodilatateurs d'Incruse Ellipta versus placebo étaient visibles dès le premier jour de traitement et se sont maintenus sur toute la durée de traitement de 12 semaines.
• -Tableau 1: Critère primaire d'efficacité à 12 semaines (étude AC4115408)
• - VEMS (mL) à la concentration minimale
• - Différence versus placebo
• +Dans l'étude de 12 semaines, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (critère principal d'efficacité: variation du VEMS résiduel à la semaine 12) ont été constatées sous Incruse Ellipta versus placebo (voir le Tableau 1). Les effets bronchodilatateurs d'Incruse Ellipta versus placebo étaient visibles dès le premier jour de traitement et se sont maintenus sur toute la durée de traitement de 12 semaines.
• +Tableau 1: Critère principal d'efficacité à 12 semaines (étude AC4115408)
• + VEMS résiduel (ml)
• + Différence versus placebo
• -Uméclidinium 55 μg 1× par jour (n = 69) 1255 (566) 120 (26) 127 (52; 202) <0,001
• +Uméclidinium 55 μg 1x par jour (n = 69) 1255 (566) 120 (26) 127 (52; 202) <0,001
• -Abréviations: IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal seconde; mL = millilitres; μg = microgrammes;
• -n = nombre de participants de la population en intention de traitement; ET = écart type; ES = erreur standard.
• -À 12 semaines, l'amélioration du VEMS pondéré des 6 premières heures après l'administration d'Incruse Ellipta versus valeur initiale était supérieure de façon statistiquement significative à l'amélioration atteinte sous placebo (166 mL [p <0,001]).
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal seconde; ml = millilitres; μg = microgrammes; n = nombre de participants de la population en intention de traitement; ET = écart type; ES = erreur standard.
• +À 12 semaines, l'amélioration du VEMS moyen pondéré dans les 6 heures suivant l'administration d'Incruse Ellipta versus la valeur initiale était supérieure de façon statistiquement significative à l'amélioration atteinte sous placebo (166 ml [p <0,001]).
• -Concernant les variations du score total du questionnaire SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire, un instrument d'évaluation spécifique à l'indication, mesurant la qualité de vie liée à la santé) à 12 semaines versus valeur initiale, Incruse Ellipta a également conduit de façon statistiquement significative à des améliorations supérieures à celles sous placebo (-7,90 points, p <0,001). La proportion de patients sous Incruse Ellipta ayant atteint à 12 semaines une diminution de ≥4 points (DMCI) du score total du SGRQ était de 44% (28/63), par rapport à 26% (14/54) des patients sous placebo. La probabilité d'être répondeur vs non-répondeur d'après le SGRQ à 12 semaines était significativement plus élevée sous Incruse Ellipta que sous placebo (odds ratio 2,44 [IC à 95%: 1,08 à 5,50], p = 0,032).
• -De plus, le besoin de salbutamol en tant que médicament de secours pendant la période de traitement de 12 semaines était plus faible chez les patients sous Incruse Ellipta que chez les patients sous placebo (réduction moyenne de 0,7 bouffée par jour); la différence versus placebo était statistiquement significative (p = 0,025).
• -Dans l'étude de 24 semaines, Incruse Ellipta a permis des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (critère primaire d'efficacité: variation du VEMS aux concentrations minimales la semaine 24) versus placebo (voir le Tableau 2). Les effets bronchodilatateurs d'Incruse Ellipta versus placebo étaient visibles dès le premier jour de traitement et se sont maintenus sur toute la durée de traitement de 24 semaines.
• -Tableau 2: Critère primaire d'efficacité à 24 semaines (étude DB2113373)
• - VEMS (mL) à la concentration minimale
• - Différence versus placebo
• +Concernant les variations du score total du questionnaire SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire, un instrument d'évaluation spécifique à l'indication, mesurant la qualité de vie liée à la santé) à 12 semaines versus la valeur initiale, Incruse Ellipta a également conduit de façon statistiquement significative à des améliorations supérieures à celles sous placebo (-7,90 points, p <0,001). La proportion de patients sous Incruse Ellipta ayant atteint à 12 semaines une diminution de ≥ 4 points (DMCI) du score total du SGRQ était de 44% (28/63), par rapport à 26% (14/54) des patients sous placebo. La probabilité d'être répondeur vs non-répondeur d'après le SGRQ à 12 semaines était significativement plus élevée sous Incruse Ellipta que sous placebo (odds ratio 2,44 [IC à 95%: 1,08 à 5,50], p = 0,032).
• +De plus, le recours au salbutamol en tant que médicament de secours pendant la période de traitement de 12 semaines était plus faible chez les patients sous Incruse Ellipta que chez les patients sous placebo (réduction moyenne de 0,7 bouffée par jour); la différence versus placebo était statistiquement significative (p = 0,025).
• +Dans l'étude de 24 semaines, Incruse Ellipta a permis des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (critère principal d'efficacité: variation du VEMS résiduel à la semaine 24) versus placebo (voir le Tableau 2). Les effets bronchodilatateurs d'Incruse Ellipta versus placebo étaient visibles dès le premier jour de traitement et se sont maintenus sur toute la durée de traitement de 24 semaines.
• +Tableau 2: Critère principal d'efficacité à 24 semaines (étude DB2113373)
• + VEMS résiduel (ml)
• + Différence versus placebo
• -Uméclidinium 55 μg 1× par jour (n = 418) 1199 (488) 119 (13) 115 (76;155) <0,001
• +Uméclidinium 55 μg 1x par jour (n = 418) 1199 (488) 119 (13) 115 (76;155) <0,001
• -Abréviations: IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal seconde; mL = millilitres; μg = microgrammes;
• -n = nombre de participants de la population en intention de traitement; ET = écart type; ES = erreur standard.
• -À 24 semaines, l'amélioration du VEMS pondéré des 6 premières heures après l'administration d'Incruse Ellipta versus valeur initiale était supérieure à l'amélioration atteinte sous placebo (150 ml; IC à 95%: 110 à 190).
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; VEMS = volume expiratoire maximal seconde; ml = millilitres; μg = microgrammes; n = nombre de participants de la population en intention de traitement; ET = écart type; ES = erreur standard.
• +À 24 semaines, l'amélioration du VEMS moyen pondéré dans les 6 heures suivant l'administration d'Incruse Ellipta versus la valeur initiale était supérieure à l'amélioration atteinte sous placebo (150 ml; IC à 95%: 110 à 190).
• -Concernant la variation du score SGRQ total à 24 semaines versus valeur initiale, une plus grande amélioration a été constatée sous Incruse Ellipta que sous placebo (-4,69 points [IC à 95%: -7,07 à -2,31]). La proportion de patients sous Incruse Ellipta ayant atteint à 24 semaines une diminution de ≥4 points (DMCI) du score total du SGRQ était de 44% (172/388), par rapport à 34% (86/254) des patients sous placebo. La probabilité d'être répondeur vs non-répondeur d'après le SGRQ à 24 semaines était plus élevée sous Incruse Ellipta que sous placebo (odds ratio de 1,6 [IC à 95%: 1,2 à 2,3]).
• +Concernant la variation du score SGRQ total à 24 semaines versus la valeur initiale, une plus grande amélioration a été constatée sous Incruse Ellipta que sous placebo (-4,69 points [IC à 95%: -7,07 à -2,31]). La proportion de patients sous Incruse Ellipta ayant atteint à 24 semaines une diminution de ≥ 4 points (DMCI) du score total du SGRQ était de 44% (172/388), par rapport à 34% (86/254) des patients sous placebo. La probabilité d'être répondeur vs non-répondeur d'après le SGRQ à 24 semaines était plus élevée sous Incruse Ellipta que sous placebo (odds ratio de 1,6 [IC à 95%: 1,2 à 2,3]).
• -Après l'administration de bromure d'uméclidinium par inhalation chez des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du bromure d'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13% de la dose, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée de doses de bromure d'uméclidinium par inhalation, l'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 à 10 jours, avec une accumulation de 1,5 à 2 fois. L'exposition systémique au bromure d'uméclidinium inhalé était proportionnelle à la dose.
• +Après l'administration de bromure d'uméclidinium par inhalation chez des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du bromure d'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13% de la dose, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée de doses de bromure d'uméclidinium par inhalation, l'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 7 à 10 jours, avec un taux d'accumulation de 1,5 à 2. L'exposition systémique au bromure d'uméclidinium inhalé était proportionnelle à la dose.
• -Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro était en moyenne de 89% dans du plasma humain.
• +Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro était en moyenne de 89 % dans du plasma humain.
• -La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 151 l/h. Après administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée (73% de la radioactivité retrouvée) étaient éliminés dans les selles en l'espace de 192 heures après l'administration. 22% de la dose radiomarquée administrée (27% de la radioactivité retrouvée) ont été éliminés dans les urines en l'espace de 168 heures. Après administration intraveineuse, l'élimination de substances dérivées du médicament dans les selles a permis de conclure à une sécrétion dans la bile. Après administration orale à des volontaires sains de sexe masculin, la radioactivité a été retrouvée principalement dans les selles (92% de la dose radiomarquée administrée, ou 99% de la radioactivité retrouvée) environ 168 heures après l'administration. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale (1% de la radioactivité retrouvée) a été éliminé dans les urines, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale. Après administration par inhalation pendant 10 jours, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'uméclidinium a été en moyenne de 19 heures. 3 à 4% ont été éliminés sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre.
• +La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 151 l/h. Après administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée (73% de la radioactivité retrouvée) étaient éliminés dans les selles en l'espace de 192 heures après l'administration. 22% de la dose radiomarquée administrée (27% de la radioactivité retrouvée) ont été éliminés dans les urines en l'espace de 168 heures. Après administration intraveineuse, l'élimination de substances dérivées du médicament dans les selles a permis de conclure à une sécrétion dans la bile. Après administration orale à des volontaires sains de sexe masculin, la radioactivité a été retrouvée principalement dans les selles (92% de la dose radiomarquée administrée, ou 99% de la radioactivité retrouvée) environ 168 heures après l'administration. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale (1% de la radioactivité retrouvée) a été éliminé dans les urines, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale. Après administration par inhalation pendant 10 jours, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'uméclidinium a été en moyenne de 19 heures. À l'état d'équilibre, 3 à 4% du médicament ont été éliminés sous forme inchangée dans les urines.
• -Insuffisance rénale:
• -Aucune augmentation de l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium (Cmax et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/min). Aucune preuve d'une altération de la liaison aux protéines n'a été trouvée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en comparaison avec les sujets sains.
• -Insuffisance hépatique:
• +Troubles de la fonction rénale:
• +Aucune augmentation de l'exposition systémique au bromure d'uméclidinium (Cmax et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Aucune preuve d'une altération de la liaison aux protéines n'a été trouvée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en comparaison avec les sujets sains.
• +Troubles de la fonction hépatique:
• -Le bromure d'uméclidinium n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité des rats mâles ou femelles.
• -L'uméclidinium n'a pas été tératogène chez les rats ni les lapins. Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, une administration sous-cutanée de bromure d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids maternel et de la consommation de nourriture ainsi qu'une légère diminution du poids chez les petits nés de mères traitées à la dose de 180 µg/kg/jour (environ 80 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à une dose de 55 µg d'uméclidinium sur la base de l'AUC).
• +Le bromure d'uméclidinium n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité de rats mâles ou femelles.
• +L'uméclidinium ne s'est pas révélé tératogène chez les rats et les lapins. Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, une administration sous-cutanée de bromure d'uméclidinium a provoqué une diminution du gain de poids maternel et de la consommation de nourriture ainsi qu'une légère diminution du poids chez les petits nés de mères traitées à la dose de 180 µg/kg/jour (environ 80 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à une dose de 55 µg d'uméclidinium sur la base de l'AUC).
• +Stabilité après ouverture
• +
• -Conservation
• -Incruse Ellipta doit être conservé à des températures ne dépassant pas 30° C et dans son emballage d'origine pour assurer la protection du contenu contre l'humidité. Conserver le médicament hors de portée des enfants.
• -Remarques concernant la manipulation de l'inhalateur Ellipta
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C et conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Conserver le médicament hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Septembre 2017.
• +Février 2021.