• -Aucun effet bénéfique d'ézétimibe sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré.
• +Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)
• +Ezétimibe Sandoz diminue les valeurs trop élevées de sitostérol et de campestérol chez les patients atteints de sitostérolémie homozygote.
• +Aucun effet bénéfique de l'ézétimibe sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré.
• +Posologie usuelle
• +
• -Patients âgés
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents
• -Enfants et adolescents à partir de 10 ans:
• -aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir sous «Pharmacocinétique»).
• -Enfants de moins de 10 ans:
• -un traitement à l'ézétimibe n'est pas recommandé.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Enfants et adolescents à partir de 10 ans: aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Enfants de moins de 10 ans: un traitement à l'ézétimibe n'est pas recommandé.
• -Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit Ezétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n=4650,) soit un placebo (n=4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3×la LSN) a été de 0,7% sous l'association Ezétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit Ezétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n=4650,) soit un placebo (n=4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3x la LSN) a été de 0,7% sous l'association Ezétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• -Des rapports de post-marketing sur Ezétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités aux statines avant le début du traitement à Ezétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie à Ezétimibe , et très rarement sur des cas dans lesquels Ezétimibe a été administré en même temps que des médicaments qui sont un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement à Ezétimibe Sandoz, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Les patients devraient être instruits de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L'emploi d'Ezétimibe Sandoz et de la statine prise en même temps devrait être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer la présence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10×LSN.
• -Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit Ezétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n=4650), soit un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association Ezétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• +Des rapports de post-marketing sur ézétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités aux statines avant le début du traitement à ézétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie à ézétimibe , et très rarement sur des cas dans lesquels ézétimibe a été administré en même temps que des médicaments qui sont un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement à Ezétimibe Sandoz, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Les patients devraient être instruits de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L'emploi d'Ezétimibe Sandoz et de la statine prise en même temps devrait être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer la présence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10x LSN.
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n=4650), soit un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• -L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris Ezétimibe Sandoz en plus d'un traitement à la warfarine, c'est pourquoi l'INR devrait être déterminé à intervalles rapprochés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine, c'est pourquoi l'INR devrait être déterminé à intervalles rapprochés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/foetal chez des rates gravides n'a pas mis en évidence d'effet tératogène. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir sous «Données précliniques»). Lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins.
• +L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/fœtal chez des rates gravides n'a pas mis en évidence d'effet tératogène. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir sous «Données précliniques»). Lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins.
• -Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, au cours desquelles l'ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396), en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fénofibrate (N=185), ont montré: Ezétimibe était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités en monothérapie, l'incidence totale des effets indésirables de l'ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% par rapport à 15,5% et le taux d'abandons thérapeutiques en raison d'effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.
• +Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, au cours desquelles l'ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396), en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fénofibrate (N=185), ont montré: ézétimibe était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités en monothérapie, l'incidence totale des effets indésirables de l'ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% par rapport à 15,5% et le taux d'abandons thérapeutiques en raison d'effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.
• -Investigations
• -Occasionnels: augmentation d'ALAT et/ou ASAT, de CPK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Occasionnels: toux.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, flatulence.
• -Occasionnels: dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, nausées.
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Occasionnels: arthralgie, crampes musculaires, douleurs cervicales.
• -Troubles vasculaires
• -
• +Affections vasculaires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, flatulence.
• +Occasionnels: dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, nausées.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: arthralgie, crampes musculaires, douleurs cervicales.
• -Autres effets sous traitement associant l'ézétimibe et une statine
• -Fréquents: augmentation d'ALAT et/ou ASAT.
• -Troubles du système nerveux
• +Occasionnels: augmentation d'ALAT et/ou ASAT, de CPK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
• +Autres effets sous traitement associant l'ézétimibe et une statine
• +Affections du système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation d'ALAT et/ou ASAT.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. La fréquence (intervalle de confiance de 95%) d'augmentations cliniquement significatives (>3×LSN successives) des transaminases sériques était de 4,5% (1,9; 8,8) pour la monothérapie au fénofibrate et de 2,7% (1,2; 5,4) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate, adapté à la durée du traitement. Les fréquences correspondantes de cholécystectomies étaient de 0,6% (0,0; 3,1) pour la monothérapie au fénofibrate et de 1,7% (0,6; 4,0) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. La fréquence (intervalle de confiance de 95%) d'augmentations cliniquement significatives (>3x LSN successives) des transaminases sériques était de 4,5% (1,9; 8,8) pour la monothérapie au fénofibrate et de 2,7% (1,2; 5,4) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate, adapté à la durée du traitement. Les fréquences correspondantes de cholécystectomies étaient de 0,6% (0,0; 3,1) pour la monothérapie au fénofibrate et de 1,7% (0,6; 4,0) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du système nerveux
• +Affections psychiatriques
• +Dépression.
• +Affections du système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• -Hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Erythème polymorphe.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections hépatobiliaires
• +Hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite, lésions hépatiques induites par un médicament.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Effets indésirables cutanés sévères (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et érythème polymorphe.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Investigations
• -Augmentation des transaminases, augmentation des taux de CPK.
• -Troubles psychiatriques
• -Dépression.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Dyspnée.
• -
• +Investigations
• +Augmentation des transaminases, augmentation des taux de CPK.
• -Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens.
• +Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et 40 mg/jour jusqu'à 26 semaines chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens.
• -Ezétimibe Sandoz appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l'homme qu'Ezétimibe Sandoz inhibe l'absorption intestinale du cholestérol. Ezétimibe Sandoz est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérine). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol dans l'intestin grêle.
• +Ezétimibe Sandoz appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l'homme qu'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ezétimibe Sandoz est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
• -Etude 1 Placebo 205 + 1 + 1 - 1 + 1 - 1 - 1
• -Ezétimibe 622 - 12 - 18 - 15 - 16 - 7 + 1
• -Etude 2 Placebo 226 + 1 + 1 - 1 + 2 + 2 - 2
• -Ezétimibe 666 - 12 - 18 - 16 - 16 - 9 + 1
• +Étude 1 Placebo 205 + 1 + 1 - 1 + 1 - 1 - 1
• + Ezétimibe 622 - 12 - 18 - 15 - 16 - 7 + 1
• +Étude 2 Placebo 226 + 1 + 1 - 1 + 2 + 2 - 2
• + Ezétimibe 666 - 12 - 18 - 16 - 16 - 9 + 1
• -Ezétimibe 1288 - 13 -18 - 16 - 16 - 8 + 1
• + Ezétimibe 1288 - 13 -18 - 16 - 16 - 8 + 1
• - Etude atorvastatine Etude simvastatine Etude pravastatine Etude lovastatine
• + Étude atorvastatine Étude simvastatine Étude pravastatine Étude lovastatine
• -a Valeur médiane du changement en pour cent
• +aValeur médiane du changement en pour cent
• -Ezétimibe + Fénofibrate 160 mg 183 - 22 - 20 - 26 - 44 + 19 - 30
• +Ezétimibe + fénofibrate 160 mg 183 - 22 - 20 - 26 - 44 + 19 - 30
• +Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)
• +Une étude multicentrique, randomisée, d'une durée de huit semaines, réalisée en double aveugle, a été menée afin d'étudier l'efficacité de l'ézétimibe dans le traitement de la sitostérolémie homozygote. Au total, 37 patients atteints de sitostérolémie homozygote ont été randomisés et ont reçu l'ézétimibe 10 mg (n = 30) ou le placebo (n = 7). L'ézétimibe a diminué significativement les taux des deux plus importants phytostérols, le sitostérol de 21% et le campéstérol de 24% en comparaison avec les valeurs initiales. Chez les patients sous placebo, par contre, les taux ont augmenté par rapport aux valeurs initiales, le sitostérol de 4% et la campéstérine de 3%. La diminution des taux de phytostérols s'est maintenue pendant toute la durée de l'étude chez les patients sous l'ézétimibe.
• +Les diminutions des taux de sitostérol et de campéstérol chez les patients sous l'ézétimibe en association avec des échangeurs anioniques (n = 8) étaient similaires à celles observées chez des patients sans traitement supplémentaire par échangeurs anioniques (n = 21).
• +
• -Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'avait aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés d'Ezétimibe 10 mg. Ezétimibe Sandoz peut être pris indépendamment des repas.
• +Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'avait aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés d'ézétimibe 10 mg. Ezétimibe Sandoz peut être pris indépendamment des repas.
• -Enfants et adolescents
• -L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10–18 ans) sont similaires à ceux chez l'adulte. Il n'existe pas de différence entre la pharmacocinétique de l'ézétimibe total chez les adolescents et celle chez les adultes. A ce jour, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9–17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
• -Patients âgés
• -Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevés chez les patients âgés (plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18–45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine £30 ml/min), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
• -Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n=9).
• +Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
• +Patients âgés
• +Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevés chez les patients âgés (plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18–45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Enfants et adolescents
• +L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10–18 ans) sont similaires à ceux chez l'adulte. Il n'existe pas de différence entre la pharmacocinétique de l'ézétimibe total chez les adolescents et celle chez les adultes. A ce jour, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9–17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• -Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25°C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• -65100 (Swissmedic).
• +65100 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Décembre 2012.
• +Février 2024