• -Principes actifs: Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)
• +Excipients
• -Signifor LAR doit être administré par injection intramusculaire profonde.
• +Signifor LAR doit être administré par injection intramusculaire profonde.
• -Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement par le pasiréotide. Une augmentation de la glycémie à jeun, des hyperglycémies et une hausse de l’HbA1c, ainsi que, moins fréquemment, des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques, aussi bien dans des cas de maladie de Cushing que de l’acromégalie, ce qui a entraîné l’arrêt de l’étude chez jusqu’à 5% des patients. La survenue d’une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d’insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus prononcé en présence d’un état prédiabétique ou d’un diabète sucré manifeste. Une augmentation de la glycémie à jeun et du HbA1c a été observée, notamment durant les premiers mois du traitement, après quoi l’augmentation a cessé.
• +Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement par le pasiréotide. Une augmentation de la glycémie à jeun, des hyperglycémies et une hausse de l’HbA1c, ainsi que, moins fréquemment, des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques, aussi bien dans des cas de maladie de Cushing que de l’acromégalie, ce qui a entraîné l’arrêt de l’étude chez jusqu’à 5 % des patients. La survenue d’une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d’insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus prononcé en présence d’un état prédiabétique ou d’un diabète sucré manifeste. Une augmentation de la glycémie à jeun et du HbA1c a été observée, notamment durant les premiers mois du traitement, après quoi l’augmentation a cessé.
• -Les patients présentant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d’HbA1c > 8% sous traitement antidiabétique) ont un risque plus élevé de développer une hyperglycémie sévère et des complications associées (p. ex. acidocétose). Chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique, la surveillance et la prise en charge du diabète doivent être intensifiées avant et pendant le traitement.
• +Après la mise sur le marché, des cas d’acidocétose ont été rapportés pendant le traitement avec le pasiréotide, que les patients aient ou non présenté un diabète avant le début du traitement. Il existait dans certains cas des facteurs de prédisposition tels que des maladies aiguës, des infections, des maladies du pancréas (par ex. tumeurs malignes du pancréas ou opérations du pancréas) ou abus d’alcool. Tous les patients présentant des symptômes qui suggèrent une acidose métabolique sévère doivent être examinés pour rechercher une acidocétose. Ces symptômes sont souvent aspécifiques et comprennent, par exemple, une soif excessive, une perte d’appétit, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une dyspnée, une fatigue inhabituelle ou un épuisement et un état confusionnel. Le patient doit être informé du risque (et en particulier de l’augmentation du risque liée, par exemple, à une consommation excessive d’alcool ou à un jeûne prolongé) et des symptômes possibles de l’acidocétose. Il doit également être informé que, si de tels symptômes surviennent, il est nécessaire de consulter sans tarder un médecin.
• +Chez les patients ayant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d’HbA1c >8 % sous traitement antidiabétique), la surveillance et la prise en charge du diabète doivent être intensifiées avant et pendant le traitement par Signifor LAR.
• -La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine. Elle a été fréquemment observée au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer des échographies de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor LAR, puis tous les 6 à 12 mois. La survenue d’une cholélithiase chez les patients traités par Signifor LAR est en grande partie asymptomatique; les concrétions symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique courante.
• +La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine. Elle a été fréquemment observée au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer des échographies de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor LAR, puis tous les 6 à 12 mois. La survenue d’une cholélithiase chez les patients traités par Signifor LAR est en grande partie asymptomatique; les concrétions symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique courante. Des cas de cholangite, résultant, dans la plupart des cas, d’une complication d’une cholélithiase, ont été rapportés sous traitement avec Signifor LAR après la mise sur le marché.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -ll n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez les animaux en administration s.c. ont montré une toxicité pour la reproduction (cf. «Données précliniques»). Comme le risque potentiel n’est pas connu chez l’être humain, Signifor LAR ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
• +Il n’existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez les animaux en administration s.c. ont montré une toxicité pour la reproduction (cf. «Données précliniques»). Comme le risque potentiel n’est pas connu chez l’être humain, Signifor LAR ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 et <1/10) ; occasionnels (≥1/1 000 et <1/100).
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 et <1/10) ; occasionnels (≥1/1 000 et <1/100), fréquence inconnue (principalement basés sur des rapports spontanés de pharmacovigilance, sans que la fréquence exacte puisse être estimée).
• -La sécurité de Signifor LAR chez les patients acromégales a été évaluée dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Dans l’étude menée chez les patients non traités par médicament au préalable et dont l’intervention chirurgicale avait échoué ou n’était pas indiquée, les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les bras Signifor LAR et Sandostatine LAR étaient : diarrhée (33,1 % vs 40,6 %), cholélithiase (30,9 % vs 36,7 %), hyperglycémie (28,1 % vs 7,2 %) et diabète sucré (19,7 % vs 3,9 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité (CTC, Common Toxicity Criteria), qui ont été rapportés chez plus de 2% des patients dans le bras Signifor LAR ou Sandostatine LAR, étaient diabète sucré (4,5% vs 0%), diarrhée (0,6% vs 2,8%) et hyperglycémie (2,2% vs 0,6%). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 3% des patients.
• -Dans l’étude menée auprès de patients pour lesquels aucun contrôle biochimique (GH ≤ 2,5 microgrammes/l et IGF-1 normalisé) n’a été obtenu avec un traitement par analogues de la somatostatine de première génération (désigné comme «patients insuffisamment contrôlés»), les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Signifor LAR 40 mg, 60 mg et le comparateur actif étaient hyperglycémie (33,3%, 29,0% et 6,1%), diabète sucré (19,0%, 25,8% et 4,5%) et diarrhée (11,1%, 19,4% et 1,5%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4, qui ont été rapportés par plus de 2% des patients du groupe Signifor LAR 40 mg, 60 mg ou du groupe de contrôle par substance active, étaient hyperglycémie (11,1%, 8,1% et 0%), diabète sucré (0%, 3,2% et 0%) et douleurs abdominales (1,6%, 0%, 0%). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 5% des patients.
• +La sécurité de Signifor LAR chez les patients acromégales a été évaluée dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Dans l’étude menée chez les patients non traités par médicament au préalable et dont l’intervention chirurgicale avait échoué ou n’était pas indiquée, les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les bras Signifor LAR et Sandostatine LAR étaient : diarrhée (33,1 % vs 40,6 %), cholélithiase (30,9 % vs 36,7 %), hyperglycémie (28,1 % vs 7,2 %) et diabète sucré (19,7 % vs 3,9 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité (CTC, Common Toxicity Criteria), qui ont été rapportés chez plus de 2 % des patients dans le bras Signifor LAR ou Sandostatine LAR, étaient diabète sucré (4,5 % vs 0 %), diarrhée (0,6 % vs 2,8 %) et hyperglycémie (2,2 % vs 0,6 %). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 3 % des patients.
• +Dans l’étude menée auprès de patients pour lesquels aucun contrôle biochimique (GH ≤ 2,5 microgrammes/l et IGF-1 normalisé) n’a été obtenu avec un traitement par analogues de la somatostatine de première génération (désigné comme «patients insuffisamment contrôlés»), les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Signifor LAR 40 mg, 60 mg et le comparateur actif étaient hyperglycémie (33,3 %, 29,0 % et 6,1 %), diabète sucré (19,0 %, 25,8 % et 4,5 %) et diarrhée (11,1 %, 19,4 % et 1,5 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4, qui ont été rapportés par plus de 2 % des patients du groupe Signifor LAR 40 mg, 60 mg ou du groupe de contrôle par substance active, étaient hyperglycémie (11,1 %, 8,1 % et 0 %), diabète sucré (0 %, 3,2 % et 0 %) et douleurs abdominales (1,6 %, 0 %, 0 %). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 5 % des patients.
• -Fréquent: insuffisance corticosurrénalienne**, réduction du cortisol sérique.
• +Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne**, réduction du cortisol sérique.
• -Très fréquent: hyperglycémie (28-33%), diabète sucré (19-26%).
• +Très fréquent: hyperglycémie (28-33 %), diabète sucré (19-26 %).
• +Fréquence inconnue: acidocétose
• +
• -Très fréquent: diarrhée (11-33%), douleurs abdominales (5-13%
• +Très fréquent: diarrhée (11-33 %), douleurs abdominales (5-13 %)
• -Très fréquent: cholélithiase (10-31%).
• +Très fréquent: cholélithiase (10-31 %).
• -Très fréquent: alopécie (2-16%).
• +Très fréquent: alopécie (2-16 %).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 20%) soupçonnés d'être associés au traitement étaient l'hyperglycémie, la diarrhée, la cholélithiase et le diabète sucré. Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 5% des patients.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥ 20 %) soupçonnés d'être associés au traitement étaient l'hyperglycémie, la diarrhée, la cholélithiase et le diabète sucré. Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l’arrêt prématuré de l’étude chez presque 5 % des patients.
• -Très fréquent: hyperglycémie (47%), diabète sucré (21%).
• +Très fréquent: hyperglycémie (47 %), diabète sucré (21 %).
• -Très fréquent: diarrhée (32%), nausées (15%), douleurs abdominales (14%).
• +Très fréquent: diarrhée (32 %), nausées (15 %), douleurs abdominales (14 %).
• -Très fréquent: cholélithiase (31%).
• +Très fréquent: cholélithiase (31 %).
• -Très fréquent: fatigue (14%)
• +Très fréquent: fatigue (14 %)
• -Code ATC:
• +Code ATC
• -L’effet de Signifor administré par voie s.c. sur l’intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l’intervalle QT a été observé. Dans l’une des études réalisées avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, l’allongement du QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90% : 15,53; 19,38). Dans l’autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, l’allongement du QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90% : 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90% : 14,30 ; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
• +L’effet de Signifor administré par voie s.c. sur l’intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l’intervalle QT a été observé. Dans l’une des études réalisées avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, l’allongement du QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90 % : 15,53; 19,38). Dans l’autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, l’allongement du QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90 % : 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90 % : 14,30 ; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
• -Une étude a inclus 358 patients pour lesquels une adénectomie avait échoué ou une opération n’était pas indiquée (contre-indications, non approbation de l’opération). Le principal critère d’efficacité a été analysé au bout de 12 mois. Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique était de 31,3% et 19,2% pour le pasiréotide LAR et l’octréotide LAR (p = 0,007). Un contrôle biochimique a été rapidement atteint dans les deux bras de l’étude (c.-à-d. au mois 3).
• -Le pourcentage de patients présentant une diminution du volume de la tumeur de plus de 20% au mois 12 était de 80,8% pour le pasiréotide en intramusculaire et de 77,4% pour l’octréotide LAR. La détermination de la qualité de vie au mois 12 a montré, en comparaison avec la valeur initiale, des améliorations statistiquement significatives du score de qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score AcroQol aussi bien sous Signifor LAR que sous octréotide.
• -Pendant la phase d’extension, 74 patients ont continué d’être traités par pasiréotide intramusculaire et 46 patients par Octréotide LAR. Au mois 25, 48,6% des patients (36/74) du groupe pasiréotide intramusculaire et 45,7% (21/46) du groupe Octréotide LAR ont atteint un contrôle biochimique. Le pourcentage de patients qui avaient atteint au même moment un taux GH moyen inférieur à 2,5 microgrammes/l et une normalisation du taux de l’IGF-1 était comparable dans les deux bras de traitement. Pendant la phase d’extension, le volume de la tumeur avait continuellement réduit et l’amélioration des symptômes de l’acromégalie restait comparable entre les deux bras de traitement. Les scores AcroQol étaient plus élevés dans le bras pasiréotide intramusculaire que dans le bras Octréotide LAR pendant toute la durée de la phase d’extension.
• +Une étude a inclus 358 patients pour lesquels une adénectomie avait échoué ou une opération n’était pas indiquée (contre-indications, non approbation de l’opération). Le principal critère d’efficacité a été analysé au bout de 12 mois. Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique était de 31,3 % et 19,2 % pour le pasiréotide LAR et l’octréotide LAR (p = 0,007). Un contrôle biochimique a été rapidement atteint dans les deux bras de l’étude (c.-à-d. au mois 3).
• +Le pourcentage de patients présentant une diminution du volume de la tumeur de plus de 20 % au mois 12 était de 80,8 % pour le pasiréotide en intramusculaire et de 77,4 % pour l’octréotide LAR. La détermination de la qualité de vie au mois 12 a montré, en comparaison avec la valeur initiale, des améliorations statistiquement significatives du score de qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score AcroQol aussi bien sous Signifor LAR que sous octréotide.
• +Pendant la phase d’extension, 74 patients ont continué d’être traités par pasiréotide intramusculaire et 46 patients par Octréotide LAR. Au mois 25, 48,6 % des patients (36/74) du groupe pasiréotide intramusculaire et 45,7 % (21/46) du groupe Octréotide LAR ont atteint un contrôle biochimique. Le pourcentage de patients qui avaient atteint au même moment un taux GH moyen inférieur à 2,5 microgrammes/l et une normalisation du taux de l’IGF-1 était comparable dans les deux bras de traitement. Pendant la phase d’extension, le volume de la tumeur avait continuellement réduit et l’amélioration des symptômes de l’acromégalie restait comparable entre les deux bras de traitement. Les scores AcroQol étaient plus élevés dans le bras pasiréotide intramusculaire que dans le bras Octréotide LAR pendant toute la durée de la phase d’extension.
• -Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique à la semaine 24 se montait à 15,4% (p = 0,006) ou 20,0% (p <0,0001) pour pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg en comparaison avec 0% dans le bras de contrôle (Octréotide LAR, Lanréotide ATG).
• -Le pourcentage de patients qui ont montré une réduction ou une absence de modification du volume de la tumeur hypophysaire à la semaine 24, était de 81,0% et 70,3% sous pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg et 50,0% dans le groupe de contrôle. Par ailleurs, un plus grand pourcentage de patients a obtenu sous pasiréotide intramusculaire (18,5% et 10,8% pour 40 mg et 60 mg) une réduction du volume de la tumeur d’au moins 25% en comparaison avec le comparateur actif (1,5%). À la semaine 24, des améliorations du score de la qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score global AcroQol ont été identifiées aussi bien dans le groupe pasiréotide intramusculaire à 40 mg que dans celui à 60 mg. Dans le groupe de traitement par pasiréotide 40 mg intramusculaire, par rapport aux valeurs initiales, ces modifications ont été statistiquement significatives dans le sous-score AcroQol de la qualité de vie physique. Dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg intramusculaire, ces modifications ont été statistiquement significatives aussi bien dans les sous-scores pour la qualité de vie physique et psychologique que pour le score global. Dans le groupe Octréotide LAR et le groupe Lanréotide ATG, aucune modification statistiquement significative n’a été constatée par rapport aux valeurs initiales. L’amélioration moyenne par rapport à la valeur initiale était plus grande pour tous les scores dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg en intramusculaire. Toutefois, les différences entre les modifications à la semaine 24 en comparaison avec la valeur initiale n’étaient pas statistiquement significatives entre les groupes de traitement
• +Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique à la semaine 24 se montait à 15,4 % (p = 0,006) ou 20,0 % (p <0,0001) pour pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg en comparaison avec 0 % dans le bras de contrôle (Octréotide LAR, Lanréotide ATG).
• +Le pourcentage de patients qui ont montré une réduction ou une absence de modification du volume de la tumeur hypophysaire à la semaine 24, était de 81,0 % et 70,3 % sous pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg et 50,0 % dans le groupe de contrôle. Par ailleurs, un plus grand pourcentage de patients a obtenu sous pasiréotide intramusculaire (18,5 % et 10,8 % pour 40 mg et 60 mg) une réduction du volume de la tumeur d’au moins 25 % en comparaison avec le comparateur actif (1,5 %). À la semaine 24, des améliorations du score de la qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score global AcroQol ont été identifiées aussi bien dans le groupe pasiréotide intramusculaire à 40 mg que dans celui à 60 mg. Dans le groupe de traitement par pasiréotide 40 mg intramusculaire, par rapport aux valeurs initiales, ces modifications ont été statistiquement significatives dans le sous-score AcroQol de la qualité de vie physique. Dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg intramusculaire, ces modifications ont été statistiquement significatives aussi bien dans les sous-scores pour la qualité de vie physique et psychologique que pour le score global. Dans le groupe Octréotide LAR et le groupe Lanréotide ATG, aucune modification statistiquement significative n’a été constatée par rapport aux valeurs initiales. L’amélioration moyenne par rapport à la valeur initiale était plus grande pour tous les scores dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg en intramusculaire. Toutefois, les différences entre les modifications à la semaine 24 en comparaison avec la valeur initiale n’étaient pas statistiquement significatives entre les groupes de traitement
• -Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients répondants CLUm après 7 mois sans que leur dose n’ait été augmentée jusqu'à ce moment-là. Les autres paramètres secondaires étaient les changements par rapport aux valeurs de référence dans le test CLU sur 24 heures, l'ACTH plasmatique, les taux de cortisol sérique, les symptômes cliniques de la maladie de Cushing et la qualité de vie liée à la santé (selon SF-12v2 et CushingQoL). Le critère d'efficacité a été défini comme suit: le taux de réponse sous la limite de l'intervalle de confiance à 95% devait être > 15%. Ce critère a été atteint dans les deux groupes. Dans le groupe 10 mg, le taux de réponse après 7 mois était de 41, 9% (IC à 95%: 30,5-53,9%), et dans le groupe 30 mg, il était de 40,8% (IC à 95%: 29,7-52,7%). La réduction du CLU s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Deux strates ont été distinguées sur la base de la CLU moyenne de référence: Chez les patients présentant un CLU compris entre 1,5 et 2x LSN, le taux de réponse dans les deux groupes était de 52% (IC à 95%: 31-72%). Chez les patients présentant un CLU > 2x LSN par contre, le taux de réponse était de 37% dans le groupe recevant 10 mg (IC à 95%: 23-52%) et de 35% dans le groupe recevant 30 mg (IC à 95%: 22-50%).
• -La dose a été augmentée au mois 4 pour 31 des 74 patients du groupe recevant 10 mg et pour 28 des 76 patients du groupe recevant 30 mg. Dans le principal critère d'évaluation secondaire (c.-à-d. la proportion de répondants sans augmentation de dose antérieure), 28,4% (IC à 95%: 18,5-40,1%) des patients ont répondu après 7 mois dans le groupe recevant 10 mg, et 31,6% (IC à 95%: 21,4-43,3%) dans le groupe recevant 30 mg.
• +Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients répondants CLUm après 7 mois sans que leur dose n’ait été augmentée jusqu'à ce moment-là. Les autres paramètres secondaires étaient les changements par rapport aux valeurs de référence dans le test CLU sur 24 heures, l'ACTH plasmatique, les taux de cortisol sérique, les symptômes cliniques de la maladie de Cushing et la qualité de vie liée à la santé (selon SF-12v2 et CushingQoL). Le critère d'efficacité a été défini comme suit: le taux de réponse sous la limite de l'intervalle de confiance à 95 % devait être > 15 %. Ce critère a été atteint dans les deux groupes. Dans le groupe 10 mg, le taux de réponse après 7 mois était de 41, 9 % (IC à 95 %: 30,5-53,9 %), et dans le groupe 30 mg, il était de 40,8 % (IC à 95 %: 29,7-52,7 %). La réduction du CLU s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Deux strates ont été distinguées sur la base de la CLU moyenne de référence: Chez les patients présentant un CLU compris entre 1,5 et 2x LSN, le taux de réponse dans les deux groupes était de 52 % (IC à 95 %: 31-72 %). Chez les patients présentant un CLU > 2x LSN par contre, le taux de réponse était de 37 % dans le groupe recevant 10 mg (IC à 95 %: 23-52 %) et de 35 % dans le groupe recevant 30 mg (IC à 95 %: 22-50 %).
• +La dose a été augmentée au mois 4 pour 31 des 74 patients du groupe recevant 10 mg et pour 28 des 76 patients du groupe recevant 30 mg. Dans le principal critère d'évaluation secondaire (c.-à-d. la proportion de répondants sans augmentation de dose antérieure), 28,4 % (IC à 95 %: 18,5-40,1 %) des patients ont répondu après 7 mois dans le groupe recevant 10 mg, et 31,6 % (IC à 95 %: 21,4-43,3 %) dans le groupe recevant 30 mg.
• -Après 7 mois, la majorité des patients montrait une amélioration ou une stabilisation des symptômes cliniques par rapport aux résultats initiaux. La rougeur du visage s'est améliorée chez 43,5% des patients, et un bon tiers des patients ont montré une amélioration des coussinets adipeux supraclaviculaires et dorsaux. Il y a également eu une amélioration de la qualité de vie, quoique non significative sur le plan statistique.
• +Après 7 mois, la majorité des patients montrait une amélioration ou une stabilisation des symptômes cliniques par rapport aux résultats initiaux. La rougeur du visage s'est améliorée chez 43,5 % des patients, et un bon tiers des patients ont montré une amélioration des coussinets adipeux supraclaviculaires et dorsaux. Il y a également eu une amélioration de la qualité de vie, quoique non significative sur le plan statistique.
• -Le pasiréotide a un volume de distribution (Vz/F) > 100 l et il est présent principalement dans le plasma (91%). La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88%) et est indépendante de la concentration.
• +Le pasiréotide a un volume de distribution (Vz/F) > 100 l et il est présent principalement dans le plasma (91 %). La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88 %) et est indépendante de la concentration.
• -Le pasiréotide est éliminé essentiellement par les voies biliaires sous forme inchangée et seulement dans une faible mesure par les reins. La clairance est de 4,5-8,5 l/h et la demi-vie d’élimination est d’environ 16 jours. 55,9 ± 6,63% du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l’injection, dont 48,3 ± 8,16% de la radioactivité ont été mesurés dans les fèces et 7,63 ± 2,03% dans les urines.
• +Le pasiréotide est éliminé essentiellement par les voies biliaires sous forme inchangée et seulement dans une faible mesure par les reins. La clairance est de 4,5-8,5 l/h et la demi-vie d’élimination est d’environ 16 jours. 55,9 ± 6,63 % du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l’injection, dont 48,3 ± 8,16 % de la radioactivité ont été mesurés dans les fèces et 7,63 ± 2,03 % dans les urines.
• -Chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) et ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été observées en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l’AUCinf a augmenté de 60% et 79%, la Cmax de 67% et 69% et la CL/F a diminué de 37% et 44% par rapport au groupe de contrôle.
• +Chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) et ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été observées en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l’AUCinf a augmenté de 60 % et 79 %, la Cmax de 67 % et 69 % et la CL/F a diminué de 37 % et 44 % par rapport au groupe de contrôle.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2 à 8°C).
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Étape 1 Sortez le kit d’injection Signifor LAR du réfrigérateur. PRUDENCE: Il est extrêmement important de ne commencer la procédure de reconstitution qu’après que le kit d’injection a atteint la température ambiante. Laissez le kit au moins 30 minutes, mais en aucun cas plus de 24 heures, à température ambiante avant de le reconstituer. Remarque: le kit d’injection peut, si nécessaire, être réfrigéré de nouveau.
• +Étape 1 Sortez le kit d’injection Signifor LAR du réfrigérateur. PRUDENCE: Il est extrêmement important de ne commencer la procédure de reconstitution qu’après que le kit d’injection a atteint la température ambiante. Laissez le kit au moins 30 minutes, mais en aucun cas plus de 24 heures, à température ambiante avant de le reconstituer. Remarque: le kit d’injection peut, si nécessaire, être réfrigéré de nouveau. (image)
• -Février 2020
• +Juillet 2020