• -Chaque flacon contient:
• +Chaque flacon contient
• +Signifor LAR ne doit être administré que par un professionnel de santé expérimenté.
• +Posologie
• -La dose initiale recommandée de Signifor LAR est de 40 mg en injection intramusculaire profonde toutes les 4 semaines (q28d).
• +La dose initiale recommandée de Signifor LAR est de 40 mg toutes les 4 semaines en injection intramusculaire profonde.
• -La gestion des effets indésirables supposés peut nécessiter une réduction de la dose de Signifor LAR. La dose peut être réduite par paliers de 20 mg de manière provisoire ou permanente.
• -Groupes de patients particuliers
• +La gestion des effets indésirables supposés ou d'une réponse exagérée au traitement (IGF-1< limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction de la dose de Signifor LAR. La dose peut être réduite par paliers de 20 mg de manière provisoire ou permanente.
• +Si une dose de Signifor LAR est oubliée, l'injection oubliée doit être administrée le plus rapidement possible. La dose suivante devra être programmée 4 semaines après cette injection (le jour de la semaine prévu pour l'injection pourra donc changer le cas échéant).
• +Mode d'administration
• +Signifor LAR doit être administré par injection intramusculaire profonde.
• +La suspension de Signifor LAR doit être préparée juste avant son administration.
• +En cas d'injections intramusculaires répétées, le point d'injection doit être alterné entre le muscle glutéal gauche et droit (cf. «Remarques particulières»/«Remarques concernant la manipulation»).
• +Recommandations posologiques particulières
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), la dose initiale recommandée est de 20 mg toutes les 4 semaines et la dose maximale recommandée est de 40 mg toutes les 4 semaines (cf. «Pharmacocinétique»). Signifor LAR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), la dose initiale recommandée est de 20 mg toutes les 4 semaines, la dose maximale recommandée est de 40 mg toutes les 4 semaines (cf. «Pharmacocinétique»). Signifor LAR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.
• -Les données concernant l'utilisation de Signifor chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés.
• -Emploi
• -Signifor LAR ne doit être administré en injection intramusculaire profonde que par un personnel médical expérimenté. La suspension de Signifor LAR doit être préparée immédiatement avant l'administration. En cas d'injections intramusculaires répétées, le point d'injection doit être alterné entre le muscle glutéal gauche et droit (cf. «Remarques particulières»/«Remarques concernant la manipulation»).
• -
• +Les données concernant l'utilisation de Signifor chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n'indique cependant qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés.
• -Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement par le pasiréotide. Une hyperglycémie, une augmentation de la glycémie à jeun et de l'HbA1c, et moins fréquemment une hypoglycémie, ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide. Le degré et la fréquence des effets indésirables en rapport avec l'hyperglycémie étaient plus élevés dans deux études pivot chez des patients acromégales et recevant le pasiréotide en intramusculaire qu'avec le contrôle par substance active.
• -La survenue d'une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d'insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus prononcé en présence d'un état prédiabétique et d'un diabète sucré manifeste. Pour plus d'informations, cf. rubrique «Effets indésirables».
• -Le statut glycémique (glycémie à jeun et HbA1c) doit être évalué avant l'instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L'autosurveillance de la glycémie et de la glycémie à jeun/HbA1c doit être effectuée toutes les semaines pendant les deux à trois premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié et toutes les semaines pendant les quatre à six premières semaines suivant une augmentation de dose. Le taux de glycémie à jeun doit être surveillé jusqu'à trois semaines et les valeurs HbA1c jusqu'à trois mois après la fin du traitement.
• -Les patients acromégales qui ont développé une hyperglycémie ont semblé répondre aux traitements antidiabétiques en général.
• -En cas de survenue d'une hyperglycémie, il est indiqué d'instaurer ou d'ajuster rapidement un traitement de l'hyperglycémie en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l'insuline et/ou de l'insuline. Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être réduite ou le traitement suspendu. Les patients présentant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d'HbA1c >8% sous traitement antidiabétique) ont un risque plus élevé de développer une hyperglycémie sévère et des complications associées (p.ex. acidocétose). Chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique, le contrôle et la surveillance du diabète doivent être intensifiés avant et pendant le traitement.
• +Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement par le pasiréotide. Des hyperglycémies, une augmentation de la glycémie à jeun et de l'HbA1c, ainsi que, moins fréquemment, des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques. La fréquence et le degré de gravité des effets indésirables en rapport avec une hyperglycémie étaient plus élevés dans les deux études pivot chez des patients acromégales et recevant le pasiréotide en intramusculaire qu'avec le comparateur actif.
• +La survenue d'une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d'insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus prononcé en présence d'un état prédiabétique ou d'un diabète sucré manifeste.
• +Pour plus d'informations, cf. rubrique «Effets indésirables».
• +Le statut glycémique (glycémie à jeun et HbA1c) doit être évalué avant l'instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L'auto-mesure de la glycémie et et/ou le dosage de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les trois premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié et toutes les semaines pendant les quatre à six premières semaines suivant une augmentation de dose. Le taux de glycémie à jeun doit être surveillé jusqu'à trois semaines et l'HbA1c jusqu'à trois mois après la fin du traitement.
• +En cas de survenue d'une hyperglycémie, il est indiqué d'instaurer ou d'ajuster rapidement un traitement de l'hyperglycémie en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l'insuline et/ou de l'insuline. Les patients acromégales ayant développé une hyperglycémie ont en général semblé répondre aux traitements antidiabétiques.
• +Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de pasiréotide doit être réduite ou le traitement suspendu. Les patients présentant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d'HbA1c >8% sous traitement antidiabétique) ont un risque plus élevé de développer une hyperglycémie sévère et des complications associées (p.ex. acidocétose). Chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique, la surveillance et la prise en charge du diabète doivent être intensifiées avant et pendant le traitement.
• -Des bradycardies ont été observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie, tels que: antécédents de bradycardie cliniquement significative, infarctus du myocarde aigu, bloc AV de type Mobitz II, insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), angine instable, tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire. Un ajustement de la dose de médicaments tels que bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques ou substances contrôlant l'équilibre électrolytique peut s'avérer nécessaire.
• +Des bradycardies ont été observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une surveillance étroite est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de bradycardie, dont antécédents de bradycardie cliniquement significative, bloc AV de type Mobitz II, insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA), status post-infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, antécédents de tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire. Un ajustement de la dose de médicaments tels que bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques ou substances contrôlant l'équilibre électrolytique peut s'avérer nécessaire.
• -Concernant l'allongement de l'intervalle QT, les études de phase III chez des patients acromégales n'ont indiqué aucune différence cliniquement significative entre Signifor LAR et les analogues de la somatostatine qui ont été mis à contribution en tant que substances actives de comparaison. Tous les événements relatifs à l'allongement QT ont été temporaires et se sont dissipés sans autre intervention thérapeutique.
• +Concernant l'allongement de l'intervalle QT, les études de phase III chez des patients acromégales n'ont indiqué aucune différence cliniquement significative entre Signifor LAR et les analogues de la somatostatine utilisés comme comparateurs actifs. Tous les événements relatifs à l'allongement QT étaient spontanément réversibles, sans aucune intervention thérapeutique.
• -Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque significatif d'allongement de l'intervalle QT, par exemple en cas de:
• +Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru d'allongement de l'intervalle QT, par exemple en cas de:
• -·cardiopathie non contrôlée ou significative, incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement significative
• +·cardiopathie cliniquement significative, telle qu'infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement significative
• -Il est recommandé de réaliser un ECG initial avant de débuter le traitement par Signifor LAR. 21 jours après le début du traitement, et à chaque indication clinique, la surveillance d'un éventuel effet sur l'intervalle QT est recommandée. Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement par Signifor LAR et périodiquement surveillée au cours du traitement.
• +Il est recommandé de réaliser un ECG initial avant de débuter le traitement par Signifor LAR. 21 jours après le début du traitement, et à chaque indication clinique, la surveillance d'une éventuelle influence sur l'intervalle QT est recommandée.
• +Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement par Signifor LAR et périodiquement surveillée au cours du traitement.
• -De légères élévations temporaires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide chez les patients. Une élévation concomitante de l'ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3× LSN (limite supérieure de la normale) et des taux de bilirubine supérieurs à 2× LSN a été observée dans quelques cas («Effets indésirables»).
• -Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique avant le traitement par Signifor LAR pendant les 2 à 3 premières semaines de traitement, puis tous les mois pendant 3 mois. Ensuite, la fonction hépatique doit être vérifiée à chaque indication clinique.
• -Chez les patients présentant une augmentation des taux de transaminases, des contrôles fréquents de la fonction hépatique doivent être réalisés jusqu'à ce que les valeurs soient revenues aux niveaux pré-thérapeutiques. Le traitement par Signifor LAR doit être interrompu si le patient développe un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une altération cliniquement significative de la fonction hépatique, ainsi qu'en cas d'élévation durable des taux d'ASAT (aspartate aminotransférase) ou d'ALAT à 5× LSN ou plus, ou d'une élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieure à 3× LSN avec une augmentation simultanée de la bilirubine supérieure à 2× LSN. Après une interruption du traitement par Signifor LAR, les patients doivent être surveillés jusqu'à leur rétablissement. Le traitement ne doit pas être repris en cas de suspicion de relation entre les troubles de la fonction hépatique et le traitement par Signifor LAR.
• -Vésicule biliaire et événements liés
• -La formation de calculs biliaires est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine. Elle a été fréquemment observée au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide (voir «Effets indésirables»). Il est donc recommandé de pratiquer des échographies de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor LAR, puis tous les 6 à 12 mois. La survenue de calculs biliaires chez les patients traités par Signifor LAR est en grande partie asymptomatique; les calculs symptomatiques doivent être traités conformément à la pratique clinique.
• +De légères élévations temporaires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une élévation concomitante de l'ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3× LSN (limite supérieure de la normale) et des taux de bilirubine supérieurs à 2× LSN a été observée dans quelques cas.
• +Il est donc recommandé de contrôler la fonction hépatique avant le traitement par Signifor LAR, pendant les 2 à 3 premières semaines de traitement, puis tous les mois pendant 3 mois. Ensuite, la fonction hépatique doit être vérifiée à chaque indication clinique.
• +Chez les patients présentant une augmentation des transaminases, des contrôles fréquents de la fonction hépatique doivent être réalisés jusqu'à ce que les valeurs soient revenues aux niveaux pré-thérapeutiques.
• +Le traitement par Signifor LAR doit être interrompu dans les cas suivants:
• +·survenue d'un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une altération cliniquement significative de la fonction hépatique
• +·élévation durable des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'ALAT à ≥5× LSN
• +·élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT à ≥3× LSN et augmentation simultanée de la bilirubine à ≥2× LSN.
• +Après une interruption du traitement, les patients doivent être surveillés jusqu'au rétablissement de la fonction hépatique. Le traitement ne doit pas être repris en cas de suspicion de relation entre les troubles de la fonction hépatique et le traitement par Signifor LAR.
• +Événements indésirables au niveau de la vésicule biliaire
• +La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine. Elle a été fréquemment observée au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer des échographies de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor LAR, puis tous les 6 à 12 mois. La survenue d'une cholélithiase chez les patients traités par Signifor LAR est en grande partie asymptomatique; les concrétions symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique.
• -Une déficience en hormones sécrétées par l'hypophyse est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et encore plus fréquente après une radiothérapie hypophysaire. Les patients acromégales peuvent donc présenter une déficience en une ou plusieurs hormones hypophysaires. L'action pharmacologique du pasiréotide imitant l'action de la somatostatine, l'inhibition d'hormones hypophysaires autres que GH/IGF-1 ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (par ex. TSH/T4 libre, ACTH) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor LAR et périodiquement au cours du traitement, en cas d'indication clinique.
• +Une carence en hormones hypophysaires est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et encore plus fréquente après une radiothérapie hypophysaire. Les patients acromégales peuvent donc présenter une carence en une ou plusieurs hormones hypophysaires. L'action pharmacologique du pasiréotide imitant l'action de la somatostatine, l'inhibition d'hormones hypophysaires autres que GH/IGF-1 ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (par ex. TSH/T4 libre, ACTH) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor LAR et périodiquement au cours du traitement, en cas d'indication clinique.
• -Le traitement par Signifor LAR entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone adrénocorticotrope). De rares cas d'hypocortisolisme ont été rapportés dans des études cliniques avec le pasiréotide menées chez des patients acromégales. Il est donc recommandé de surveiller les patients et de les informer des symptômes associés à un hypocortisolisme (p.ex. faiblesse, fatigue, manque d'appétit, nausées, vomissements, hypotension, hyponatrémie ou hypoglycémie). En cas d'hypocortisolisme, l'administration exogène temporaire d'un traitement de substitution par stéroïdes (glucocorticoïdes) et/ou une réduction de la dose ou une interruption du traitement par Signifor LAR peut être nécessaire.
• +Le traitement par Signifor LAR entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone adrénocorticotrope). De rares cas d'hypocortisolisme ont été rapportés dans des études cliniques avec le pasiréotide menées chez des patients acromégales. Il est donc recommandé de surveiller les patients et d'attirer leur attention sur les symptômes éventuels associés à un hypocortisolisme (p.ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyponatrémie ou hypoglycémie). En cas d'hypocortisolisme, l'administration temporaire d'un traitement de substitution par glucocorticoïdes et/ou une réduction de la dose ou une interruption du traitement par Signifor LAR peut être nécessaire.
• -D'un autre côté, le traitement peut entraîner une diminution du taux d'hormone GH («Growth hormone», hormone de croissance) et la normalisation de la concentration d'IGF-1 («Insulin-like growth factor», facteur de croissance apparenté à l'insuline) chez les patientes acromégales dont la fertilité peut éventuellement être rétablie. Si indiqué, il peut être demandé aux patientes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives adaptées pendant le traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +D'un autre côté, le traitement peut entraîner une diminution du taux d'hormone GH («Growth hormone», hormone de croissance) et une normalisation de la concentration d'IGF-1 («Insulin-like growth factor», facteur de croissance apparenté à l'insuline) chez les patientes acromégales dont la fertilité peut éventuellement être rétablie. Le cas échéant, il peut être demandé aux patientes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives adaptées pendant le traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Le pasiréotide est modérément lié aux protéines et métaboliquement stable. Il n'est ni un substrat ni un inhibiteur ni un inducteur d'enzymes importantes de type CYP450.
• -Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d'efflux P-gp (glycoprotéine P). Toutefois, le pasiréotide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de la P-gb. Le pasiréotide n'est ni un substrat du transporteur d'efflux BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance dans le cancer du sein) ni des transporteurs d'influx OCT1 (organic cation transporter 1, transporteur de cations organiques) et OATP (organic anion-transporting polypeptide, polypetide transporteur d'anions organiques) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s'attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), les transporteurs d'influx OAT1 ou OAT3, OATP 1B1 ou 1B3, OCT1 ou OCT2, ou les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multi-drug resistance protein 2, protéine 2 de résistance multimédicaments) et BSEP (bile salt export pump, pompe d'exportation des sels biliaires).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le pasiréotide est modérément lié aux protéines et métaboliquement stable. Il n'est ni un substrat ni un inhibiteur ni un inducteur d'enzymes importantes de type CYP450 dans le foie.
• +Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d'efflux de la glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de la P-gp. Le pasiréotide n'est ni un substrat du transporteur d'efflux BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance dans le cancer du sein) ni des transporteurs d'influx OCT1 (organic cation transporter 1, transporteur de cations organiques) et OATP (organic anion-transporting polypeptide, polypetide transporteur d'anions organiques) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s'attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), les transporteurs d'influx OAT1 ou OAT3, OATP 1B1 ou 1B3, OCT1 ou OCT2, ou les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multi-drug resistance protein 2, protéine 2 de résistance multimédicaments) et BSEP (bile salt export pump, pompe d'exportation des sels biliaires).
• -L'influence de l'inhibiteur P-gp sur la pharmacocinétique du pasiréotide, administré sous forme de de Signifor en injection s.c., a été évaluée sur des sujets sains dans une étude d'interaction médicamenteuse lors de l'administration concomitante de vérapamil. Aucune modification du taux ou de l'étendue de la disponibilité du pasiréotide n'a été constatée.
• -
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du pasiréotide
• +L'influence de l'inhibiteur P-gp sur la pharmacocinétique du pasiréotide, administré sous forme de de Signifor en injection s.c., a été évaluée lors de l'administration concomitante de vérapamil. Aucune modification du taux ou de l'étendue de la biodisponibilité du pasiréotide n'a été constatée.
• +Influence du pasiréotide sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Quelques rares données publiées suggèrent que les analogues de la somatostatine pourraient, par inhibition de la sécrétion de l'hormone de croissance, réduire de manière indirecte la clairance métabolique de substances métabolisées par les enzymes du CYP450. Sur la base des données disponibles, l'éventualité d'un tel effet indirect du pasiréotide ne peut pas être exclue. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de médicaments ayant un faible indice thérapeutique et métabolisés essentiellement par l'intermédiaire du CYP3A4.
• +Chez le chien, le pasiréotide a entraîné une diminution du taux sanguin de cyclosporine par diminution de l'absorption intestinale de cyclosporine. On ignore si une telle interaction se produit aussi chez l'être humain. Un ajustement de la dose de cyclosporine peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de cyclosporine.
• +La biodisponibilité de la bromocriptine peut être augmentée en cas d'administration concomitante de bromocriptine et d'analogues de la somatostatine. On ne peut exclure l'éventualité d'un tel effet du pasiréotide.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +
• -Interactions prévisibles entraînant des effets sur d'autres médicaments
• -Quelques rares données publiées suggèrent que les analogues de la somatostatine pourraient avoir un effet indirect de diminution de la clairance métabolique de substances métabolisées par les enzymes du CYP450 et ce, par inhibition de la sécrétion de l'hormone de croissance. Les données disponibles ne permettent pas d'exclure l'éventualité d'un tel effet indirect du pasiréotide. La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de médicaments ayant un faible indice thérapeutique et métabolisés essentiellement par l'intermédiaire du CYP3A4.
• -Il a été montré chez le chien que le pasiréotide diminue le taux sanguin de cyclosporine par diminution de l'absorption intestinale de cyclosporine. On ignore si une telle interaction se produit aussi chez l'être humain. Un ajustement de la dose de cyclosporine peut donc s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de pasiréotide et de cyclosporine.
• -La disponibilité de la bromocriptine peut être augmentée en cas d'administration concomitante de bromocriptine et d'analogues de la somatostatine. On ne peut exclure l'éventualité d'un tel effet du pasiréotide.
• -ll n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez les animaux en administration s.c. ont montré une toxicité pour la reproduction (cf. «Données précliniques»). Comme le risque potentiel n'est pas connu chez l'être humain, Signifor LAR ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
• +ll n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez les animaux en administration s.c. ont montré une toxicité pour la reproduction (cf. «Données précliniques»). Comme le risque potentiel n'est pas connu chez l'être humain, Signifor LAR ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si le pasiréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez les rats femelles en administration s.c. ont montré une excrétion du pasiréotide dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, Signifor LAR ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.
• +On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez les rats femelles en administration s.c. ont montré un passage du pasiréotide dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, Signifor LAR ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.
• -Le pasiréotide n'a pas d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été menée. Lors de l'utilisation du pasiréotide, des effets indésirables tels que vertige, ainsi que de rares cas d'hypoglycémies, susceptibles d'altérer l'aptitude à la conduite, ont été rapportés. Il faudrait par conséquent savoir comment le patient réagit à Signifor LAR avant qu'il ne conduise un véhicule ou n'utilise des machines.
• -L'évaluation de sécurité s'est basée sur 491 patients acromégales ayant reçu le pasiréotide dans les études de phase I, phase II et phase III (419 patients ont reçu Signifor LAR et 72 Signifor s.c.). Le profil de sécurité de Signifor LAR correspond à celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l'exception de la survenue d'un degré et d'une fréquence élevés d'hyperglycémie qui ont été observés sous Signifor LAR.
• -L'efficacité et la sécurité de Signifor LAR chez les patients acromégales ont été évaluées dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Dans l'étude menée chez les patients non traités par médicament au préalable et dont l'intervention chirurgicale avait échoué ou n'était pas indiquée, les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les bras Signifor LAR et Sandostatine LAR dans la phase centrale et d'extension étaient: diarrhée (33,1% et 40,6%), cholélithiase (30,9% et 36,7%), hyperglycémie (28,1% et 7,2%) et diabète sucré (19,7% et 3,9%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité (CTC, Common Toxicity Criteria), qui ont été rapportés chez plus de 2% des patients dans le bras Signifor LAR ou Sandostatine LAR, étaient diabète sucré (4,5% et 0%), diarrhée (0,6% et 2,8%) et hyperglycémie (2,2% et 0,6%).
• -Dans l'étude avec les patients pour lesquels aucun contrôle biochimique (GH ≤2,5 microgrammes/l et IGF-1 normalisé) n'a été obtenu avec un traitement par SSA (analogues de la somatostatine) de première génération (désigné comme «patients insuffisamment contrôlés»), les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Signifor LAR 40 mg, 60 mg et le médicament actif de contrôle dans la phase centrale de 24 semaines de l'étude C2402 étaient hyperglycémie (33,3%, 29,0% et 6,1%), diabète sucré (19,0%, 25,8% et 4,5%) et diarrhée (11,1%, 19,4% et 1,5%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4, qui ont été rapportés par plus de 2% des patients du groupe Signifor LAR 40 mg, 60 mg ou du groupe de contrôle par substance active, étaient hyperglycémie (11,1%, 8,1% et 0%), diabète sucré (0%, 3,2% et 0%) et douleurs abdominales (1,6%, 0%, 0%).
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés ci-dessous selon la terminologie MedDRA.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1 000 et <1/100).
• +L'évaluation de sécurité se base sur 491 patients acromégales ayant reçu le pasiréotide dans les études de phase I, phase II et phase III (419 patients ont reçu Signifor LAR et 72 Signifor s.c.). Le profil de sécurité de Signifor LAR correspond à celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l'exception de la survenue d'une incidence et d'un degré de gravité plus élevés d'hyperglycémie qui ont été observés sous Signifor LAR.
• +La sécurité de Signifor LAR chez les patients acromégales a été évaluée dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Dans l'étude menée chez les patients non traités par médicament au préalable et dont l'intervention chirurgicale avait échoué ou n'était pas indiquée, les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les bras Signifor LAR et Sandostatine LAR étaient: diarrhée (33,1% vs 40,6%), cholélithiase (30,9% vs 36,7%), hyperglycémie (28,1% vs 7,2%) et diabète sucré (19,7% vs 3,9%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité (CTC, Common Toxicity Criteria), qui ont été rapportés chez plus de 2% des patients dans le bras Signifor LAR ou Sandostatine LAR, étaient diabète sucré (4,5% vs 0%), diarrhée (0,6% vs 2,8%) et hyperglycémie (2,2% vs 0,6%).
• +Dans l'étude menée auprès de patients pour lesquels aucun contrôle biochimique (GH ≤2,5 microgrammes/l et IGF-1 normalisé) n'a été obtenu avec un traitement par SSA (analogues de la somatostatine) de première génération (désigné comme «patients insuffisamment contrôlés»), les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Signifor LAR 40 mg, 60 mg et le comparateur actif étaient hyperglycémie (33,3%, 29,0% et 6,1%), diabète sucré (19,0%, 25,8% et 4,5%) et diarrhée (11,1%, 19,4% et 1,5%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4, qui ont été rapportés par plus de 2% des patients du groupe Signifor LAR 40 mg, 60 mg ou du groupe de contrôle par substance active, étaient hyperglycémie (11,1%, 8,1% et 0%), diabète sucré (0%, 3,2% et 0%) et douleurs abdominales (1,6%, 0%, 0%).
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1 000 et <1/100).
• -Troubles endocriniens
• -Fréquent: insuffisance surrénale, réduction du cortisol sanguin.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne, réduction du cortisol sérique.
• -Très fréquent: hyperglycémie, diabète sucré.
• -Fréquent: Diabète de type 2, diminution de la tolérance au glucose.
• +Très fréquent: hyperglycémie (28-33%), diabète sucré (19-26%).
• +Fréquent: altération de la tolérance au glucose, HbA1c augmentée.
• -Très fréquent: diarrhée, douleurs abdominales.
• -Fréquent: Ballonnements, vomissements.
• +Très fréquent: diarrhée (11-33%), douleurs abdominales (5-13%).
• +Fréquent: flatulence, nausées.
• -Très fréquent: cholélithiase.
• -Fréquent: augmentation de l'ALAT, augmentation de l'amylase sanguine.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Très fréquent: chute de cheveux.
• -Réactions et troubles généraux au site d'administration
• -Fréquent: réactions au site d'injection (douleurs, induration, malaise, hématome, prurit, gonflement au site d'injection).
• +Très fréquent: cholélithiase (10-31%).
• +Fréquent: augmentation de l'ALAT, augmentation de l'amylase sérique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: alopécie (2-16%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: réactions au site d'injection (douleurs, induration, troubles, hématome, prurit, gonflement).
• -Fréquent: augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang, augmentation du taux de glucose sanguin, augmentation de l'hémoglobine glycosylée.
• -Description de quelques effets indésirables
• +Fréquent: augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang, augmentation du taux de glucose sanguin
• +Description de quelques effets indésirables sélectionnés
• -Lors de la première étude, les taux moyens de glycémie à jeun/d'hémoglobine A1c (GAJ et HbA1c) ont atteint un niveau maximum au cours des 3 premiers mois de traitement avec Signifor LAR. L'augmentation moyenne absolue de la GAJ et de l'HbA1C était, pour tous les patients traités par Signifor LAR, similaire et indépendante des valeurs de départ. Chez 9,7% et 0,6% des patients traités par Signifor LAR ou par le médicament de contrôle, une augmentation des taux de glycémie à jeun de degré 3 a été rapportée. Elle était de degré 4 chez 0,6% et 0% des patients.
• -Un diabète sucré chez 3 (1,7%) versus 2 (1,1%) patients et une hyperglycémie chez 2 (1,1%) vs. 0 patients dans le bras Signifor LAR ou le bras de contrôle ont entraîné l'interruption de l'étude.
• -Dans la deuxième étude réalisée avec des patients mal contrôlés, un taux de glycémie à jeun de degré 3 a été rapporté chez 14,3% et 17,7% des patients qui ont été traités par Signifor LAR 40 mg et 60 mg et chez aucun patient du groupe de contrôle actif. Des effets indésirables en rapport avec l'hyperglycémie ont entraîné l'interruption de l'étude uniquement dans le bras Signifor LAR pour 6 patients (4,6%): 2 patients (1,5%) dans le groupe 40 mg et 4 patients (3,1%) dans le groupe 60 mg.
• -L'augmentation de la glycémie à jeun et de l'HbA1c qui a été observée sous traitement par Signifor LAR est réversible après l'arrêt du traitement, comme l'a montré une diminution rapide de la GAJ et de l'HbA1c chez les patients qui étaient passés du bras Signifor LAR dans le bras Sandostatine LAR dans la phase d'extension de l'étude C2305.
• -Dans l'étude C2402, une augmentation de la glycémie à jeun de degré 3 a été rapportée chez 14,3% et 17,7% des patients qui ont été traités par Signifor LAR 40 mg et 60 mg et chez aucun patient du groupe de contrôle actif. Des effets indésirables en rapport avec l'hyperglycémie ont entraîné l'interruption de l'étude uniquement dans le bras Signifor LAR pour 6 patients (4,6%): 2 patients (1,5%) dans le groupe 40 mg et 4 patients (3,1%) dans le groupe 60 mg.
• +Dans la première étude, les taux moyens de glycémie à jeun/d'hémoglobine A1c (GAJ et HbA1c) ont atteint un niveau maximum au cours des 3 premiers mois de traitement avec Signifor LAR. L'augmentation moyenne absolue de la GAJ et de l'HbA1C était, pour tous les patients traités par Signifor LAR, similaire et indépendante des valeurs de départ. Chez 9,6% et 0,6% des patients traités par Signifor LAR ou par le médicament de contrôle, une augmentation des taux de glycémie à jeun de degré 3 a été rapportée. Elle était de degré 4 chez 0,6% et 0% des patients. Un diabète sucré chez 3 (1,7%) versus 2 (1,1%) patients et une hyperglycémie chez 2 (1,1%) vs 0 patients dans le bras Signifor LAR ou le bras de contrôle ont entraîné l'interruption de l'étude.
• +Dans la deuxième étude réalisée auprès de patients mal contrôlés, un taux de glycémie à jeun de degré 3 a été rapporté chez 14,3% et 17,7% des patients qui ont été traités par Signifor LAR 40 mg et 60 mg et chez aucun patient du groupe de contrôle actif.
• +Des effets indésirables en rapport avec l'hyperglycémie ont entraîné l'interruption de l'étude uniquement dans le bras Signifor LAR pour 6 patients (4,8%): 2 patients (1,6%) dans le groupe 40 mg et 4 patients (3,2%) dans le groupe 60 mg.
• -Des troubles gastro-intestinaux ont fréquemment été observés lors de l'utilisation de Signifor LAR. Ces événements étaient en général d'un degré de gravité faible, n'ont exigé aucune mesure et se sont améliorés au cours du traitement. Les troubles gastro-intestinaux ont été moins fréquents chez des patients insuffisamment contrôlés que chez les patients non traités.
• +Lors de l'utilisation de Signifor LAR, des troubles gastro-intestinaux, qui s'amélioraient généralement au cours du traitement, ont fréquemment été observés. Les troubles gastro-intestinaux ont été plus fréquents chez les patients non traités que chez les patients insuffisamment contrôlés.
• -Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans des tumeurs neuroendocrines, dans lesquels des hormones, y compris l'hormone de croissance, sont sécrétées en excédent en cas d'acromégalie. En raison de son profil de liaison étendu concernant les récepteurs de la somatostatine, le pasiréotide possède le potentiel de stimuler aussi bien les sous-types de récepteurs sstr2 que sstr5 qui sont importants pour l'inhibition de la sécrétion de GH et d'IGF-1. Par conséquent, il est potentiellement plus efficace dans le traitement des patients acromégales en comparaison avec d'autres analogues de la somatostatine. Dans les cellules hypophysaires des rats sécrétant le GH, le pasiréotide était in vitro 3 fois plus puissant que l'octréotide en ce qui concerne la réduction de la sécrétion GH induite par GHRH. Les études in vivo ont montré un fort effet inhibiteur du pasiréotide sur le GH et l'IGF-1. Par ailleurs, in vivo, l'effet inhibiteur de l'octréotide sur l'IGF-1 était provisoire tandis que l'effet inhibiteur du pasiréotide sur l'IGF-1 indiquait une tachyphylaxie plus faible.
• +Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans des tumeurs neuroendocrines, dans lesquels des hormones, y compris l'hormone de croissance, sont sécrétées en excédent en cas d'acromégalie. En raison de son profil de liaison étendu concernant les récepteurs de la somatostatine, le pasiréotide possède le potentiel de stimuler aussi bien les sous-types de récepteurs sstr2 que sstr5 qui sont importants pour l'inhibition de la sécrétion de GH et d'IGF-1. Par conséquent, il est potentiellement plus efficace dans le traitement des patients acromégales en comparaison avec d'autres analogues de la somatostatine.
• +Pharmacodynamie de sécurité
• -La survenue d'une hyperglycémie après administration s.c. de pasiréotide était corrélée à une diminution significative de la sécrétion d'insuline et des hormones incrétines (c.à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le pasiréotide n'avait aucune influence sur la sensibilité à l'insuline. Chez les sujets sains, un traitement à base d'incrétines (agonistes du GLP-1 et inhibiteurs de la DDP-4) a montré le plus d'efficacité dans le traitement de l'hyperglycémie associée au pasiréotide.
• +La survenue d'une hyperglycémie après administration s.c. de pasiréotide était corrélée à une diminution significative tant de la sécrétion d'insuline que des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le pasiréotide n'avait aucune influence sur la sensibilité à l'insuline. Chez les sujets sains, un traitement à base d'incrétines (agonistes du GLP-1 et inhibiteurs de la DDP-4) a montré le plus d'efficacité dans le traitement de l'hyperglycémie associée au pasiréotide.
• -L'effet de Signifor sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisée avec une dose de 1 950 µg deux fois par jour, le QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90%: 15,53; 19,38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1 950 µg deux fois par jour, le QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90%: 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90%: 14,30; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux doses, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
• +L'effet de Signifor sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisée avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, le QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90%: 15,53; 19,38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, le QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90%: 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90%: 14,30; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
• -L'allongement de l'intervalle QT pendant l'administration de pasiréotide n'est pas déterminé par un effet du canal potassique hERG. La restitution cardiaque, la capacité du cœur à se reposer après chaque battement précédent, a été mesurée au cours d'un ECG continu de 24 heures, pour déterminer l'action du pasiréotide sur la susceptibilité aux arythmies. Le pasiréotide a amélioré de manière significative tous les paramètres de restitution en présence d'un allongement QT. Cela indique que l'allongement QT généré par le pasiréotide n'est potentiellement pas associé à une augmentation du risque pro-arythmique. Une autre analyse quantitative de la morphologie de l'onde T n'a montré aucune modification qui pourrait indiquer une atteinte à l'hétérogénéité spatiale de la repolarisation du cœur pendant le traitement par pasiréotide.
• +L'allongement de l'intervalle QT pendant l'administration de pasiréotide n'est pas déterminé par un effet du canal potassique hERG. La restitution cardiaque, c.-à-d. la capacité du cœur à se reposer après chaque battement précédent, a été mesurée au cours d'un ECG continu de 24 heures, pour déterminer l'action du pasiréotide sur la susceptibilité aux arythmies. Le pasiréotide a amélioré de manière significative tous les paramètres de restitution en présence d'un allongement QT. Cela indique que l'allongement QT généré par le pasiréotide n'est potentiellement pas associé à une augmentation du risque pro-arythmique. Une autre analyse quantitative de la morphologie de l'onde T n'a montré aucune modification qui pourrait indiquer une atteinte à l'hétérogénéité spatiale de la repolarisation du cœur pendant le traitement par pasiréotide.
• -L'efficacité et la sécurité de Signifor LAR chez des patients atteints d'acromégalie active ont été évaluées dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Le principal critère d'efficacité était défini comme la comparaison du pourcentage de patients qui avait atteint un contrôle biochimique (défini comme taux GH moyen <2,5 microgrammes/l et normalisation du taux IGF-1 ajusté au sexe et à l'âge).
• -Une étude a inclus 358 patients pour lesquels une adénectomie avait échoué ou une opération n'était pas indiquée (contre-indications, non approbation de l'opération). Le principal critère d'efficacité a été déterminé au bout de 12 mois. Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique était de 31,3% et 19,2% pour le pasiréotide LAR et l'octreotide LAR (valeur p = 0,007). Un contrôle biochimique a été rapidement atteint dans les deux bras de l'étude (c.à-d. au mois 3). Le pourcentage de patients présentant une diminution du volume de la tumeur de plus de 20% au mois 12 était de 80,8% pour le pasiréotide en intramusculaire et de 77,4% pour l'octréotide LAR. La détermination de la qualité de vie au mois 12 a montré, en comparaison avec la valeur initiale, des améliorations statistiquement significatives du score de qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score AcroQol aussi bien avec Signifor LAR qu'avec l'octréotide.
• -Pendant la phase d'extension, 74 patients ont continué d'être traités par pasiréotide intramusculaire et 46 patients par Octréotide LAR. Au mois 25, 48,6% des patients (36/74) du groupe pasiréotide intramusculaire et 45,7% (21/46) du groupe Octréotide LAR ont atteint un contrôle biochimique. Le pourcentage de patients qui avaient atteint au même moment un taux GH moyen inférieur à 2,5 microgrammes/l et une normalisation du taux de l'IGF-1 était comparable dans les deux bras de traitement. Pendant la phase d'extension, le volume de la tumeur s'était continuellement réduit et les améliorations des symptômes de l'acromégalie restaient comparables entre les deux bras de traitement. Les scores AcroQol étaient plus élevés dans le bras pasiréotide intramusculaire que dans le bras Octréotide LAR pendant toute la durée de la phase d'extension.
• -Dans une étude réalisée avec des patients acromégales préalablement traités, insuffisamment contrôlés (définis comme patients ayant une concentration GH moyenne sur un profil 5 points sur une durée de 2 heures >2,5 microgrammes/l et un taux de l'IGF-1 ajusté au sexe et à l'âge 1,3 fois supérieur à la LSN), [les patients ont dû être traités pendant au moins 6 mois avant la randomisation avec la dose maximale indiquée de Sandostatine LAR (30 mg) ou de Lanréotide ATG (120 mg)], soit pasiréotide 40 mg (n=65) ou 60 mg (n=65) soit le médicament précédent (n=68) a été administré. Deux tiers des patients avaient déjà subi une opération. La valeur initiale moyenne du GH était de 17,6 microgrammes/l, 12,1 microgrammes/l et 9,5 microgrammes/l dans le groupe recevant 40 mg, celui recevant 60 mg et le groupe de contrôle actif. Les valeurs IGF-1 moyennes se situaient au début de l'étude à 2,6, 2,8 et 2,9× LSN.
• -Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique à la semaine 24 se montait à 15,4% (valeur p = 0,006) et 20,0% (valeur p <0,0001) pour pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg en comparaison avec 0% dans le bras de contrôle actif (Octréotide LAR, Lanréotide ATG).
• -Le pourcentage de patients qui ont montré une réduction ou une absence de modification du volume de la tumeur hypophysaire à la semaine 24, était de 81,0% et 70,3% sous pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg et 50,0% dans le groupe de contrôle actif. Par ailleurs, un grand pourcentage de patients a obtenu sous pasiréotide intramusculaire (18,5% et 10,8% pour 40 mg et 60 mg) une réduction du volume de la tumeur d'au moins 25% en comparaison avec le médicament de contrôle actif (1,5%). À la semaine 24, des améliorations du score de la qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score global AcroQol ont été identifiées aussi bien dans le groupe pasiréotide intramusculaire à 40 mg que dans celui à 60 mg. Dans le groupe de traitement par pasiréotide 40 mg intramusculaire, ces modifications ont été statistiquement significatives dans le sous-score AcroQol de la qualité de vie physique. Dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg intramusculaire, ces modifications ont été statistiquement significatives aussi bien dans les sous-scores pour la qualité de vie physique et psychologique que pour le score global. Dans le groupe Octréotide LAR et le groupe Lanréotide ATG, aucune modification statistiquement significative n'a été constatée. L'amélioration moyenne par rapport à la valeur initiale était plus grande pour tous les scores dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg en intramusculaire. Toutefois, les différences entre les modifications à la semaine 24 en comparaison avec la valeur initiale n'étaient pas statistiquement significatives entre les groupes de traitement
• +L'efficacité et la sécurité de Signifor LAR chez des patients atteints d'acromégalie active ont été évaluées dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Le principal critère d'efficacité était défini comme la comparaison du pourcentage de patients qui avaient atteint un contrôle biochimique (défini comme taux GH moyen <2,5 microgrammes/l et normalisation du taux IGF-1 ajusté au sexe et à l'âge).
• +Une étude a inclus 358 patients pour lesquels une adénectomie avait échoué ou une opération n'était pas indiquée (contre-indications, non approbation de l'opération). Le principal critère d'efficacité a été analysé au bout de 12 mois. Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique était de 31,3% et 19,2% pour le pasiréotide LAR et l'octréotide LAR (p = 0,007). Un contrôle biochimique a été rapidement atteint dans les deux bras de l'étude (c.-à-d. au mois 3).
• +Le pourcentage de patients présentant une diminution du volume de la tumeur de plus de 20% au mois 12 était de 80,8% pour le pasiréotide en intramusculaire et de 77,4% pour l'octréotide LAR. La détermination de la qualité de vie au mois 12 a montré, en comparaison avec la valeur initiale, des améliorations statistiquement significatives du score de qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score AcroQol aussi bien sous Signifor LAR que sous octréotide.
• +Pendant la phase d'extension, 74 patients ont continué d'être traités par pasiréotide intramusculaire et 46 patients par Octréotide LAR. Au mois 25, 48,6% des patients (36/74) du groupe pasiréotide intramusculaire et 45,7% (21/46) du groupe Octréotide LAR ont atteint un contrôle biochimique. Le pourcentage de patients qui avaient atteint au même moment un taux GH moyen inférieur à 2,5 microgrammes/l et une normalisation du taux de l'IGF-1 était comparable dans les deux bras de traitement. Pendant la phase d'extension, le volume de la tumeur avait continuellement réduit et l'amélioration des symptômes de l'acromégalie restait comparable entre les deux bras de traitement. Les scores AcroQol étaient plus élevés dans le bras pasiréotide intramusculaire que dans le bras Octréotide LAR pendant toute la durée de la phase d'extension.
• +Dans une étude réalisée auprès de patients acromégales préalablement traités, insuffisamment contrôlés (définis comme patients ayant une concentration GH moyenne sur un profil 5 points sur une durée de 2 heures >2,5 microgrammes/l et un taux de l'IGF-1 ajusté au sexe et à l'âge 1,3 fois supérieur à la LSN), [les patients ont dû être traités pendant au moins 6 mois avant la randomisation avec la dose maximale indiquée de Sandostatine LAR (30 mg) ou de Lanréotide ATG (120 mg)], soit pasiréotide 40 mg (n=65) ou 60 mg (n=65) soit le médicament précédent (n=68) a été administré. Deux tiers des patients avaient déjà subi une opération. La valeur initiale moyenne du GH était de 17,6 microgrammes/l, 12,1 microgrammes/l et 9,5 microgrammes/l dans le groupe recevant 40 mg, celui recevant 60 mg et le groupe de contrôle actif. Les valeurs IGF-1 moyennes se situaient au début de l'étude à 2,6, 2,8 et 2,9× LSN.
• +Le pourcentage de patients ayant atteint un contrôle biochimique à la semaine 24 se montait à 15,4% (p = 0,006) ou 20,0% (p <0,0001) pour pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg en comparaison avec 0% dans le bras de contrôle (Octréotide LAR, Lanréotide ATG).
• +Le pourcentage de patients qui ont montré une réduction ou une absence de modification du volume de la tumeur hypophysaire à la semaine 24, était de 81,0% et 70,3% sous pasiréotide intramusculaire 40 mg ou 60 mg et 50,0% dans le groupe de contrôle. Par ailleurs, un plus grand pourcentage de patients a obtenu sous pasiréotide intramusculaire (18,5% et 10,8% pour 40 mg et 60 mg) une réduction du volume de la tumeur d'au moins 25% en comparaison avec le comparateur actif (1,5%). À la semaine 24, des améliorations du score de la qualité de vie physique et psychologique ainsi que du score global AcroQol ont été identifiées aussi bien dans le groupe pasiréotide intramusculaire à 40 mg que dans celui à 60 mg. Dans le groupe de traitement par pasiréotide 40 mg intramusculaire, par rapport aux valeurs initiales, ces modifications ont été statistiquement significatives dans le sous-score AcroQol de la qualité de vie physique. Dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg intramusculaire, ces modifications ont été statistiquement significatives aussi bien dans les sous-scores pour la qualité de vie physique et psychologique que pour le score global. Dans le groupe Octréotide LAR et le groupe Lanréotide ATG, aucune modification statistiquement significative n'a été constatée par rapport aux valeurs initiales. L'amélioration moyenne par rapport à la valeur initiale était plus grande pour tous les scores dans le groupe recevant le pasiréotide 60 mg en intramusculaire. Toutefois, les différences entre les modifications à la semaine 24 en comparaison avec la valeur initiale n'étaient pas statistiquement significatives entre les groupes de traitement
• -La biodisponibilité relative du pasiréotide administré sous forme de Signifor LAR à Signifor en s.c. est totale. Le plateau de concentration après administration de pasiréotide sous forme de Signifor LAR est atteint au bout de trois mois. Après de multiples doses i.m. de Signifor LAR à intervalles de 4 semaines (q28d), les expositions pharmacocinétiques approximativement proportionnelles à la dose se situaient entre 20 mg et 60 mg toutes les 4 semaines.
• +La biodisponibilité relative du pasiréotide administré sous forme de Signifor LAR à Signifor en s.c. est totale. Le plateau de concentration après administration de pasiréotide sous forme de Signifor LAR est atteint au bout de trois mois. Après des doses mensuelles répétées de Signifor LAR, le pasiréotide présente une exposition pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose.
• -Le pasiréotide a un volume de distribution (Vz/F) >100 l. Le pasiréotide est présent principalement dans le plasma (91%). La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88%) et est indépendante de la concentration.
• +Le pasiréotide a un volume de distribution (Vz/F) >100 l et il est présent principalement dans le plasma (91%). La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88%) et est indépendante de la concentration.
• -Le pasiréotide s'est avéré avoir une stabilité métabolique très élevée dans les microsomes hépatiques et rénaux humains. La clairance est de 4,5 à 8,5 l/h. la demi-vie d'élimination t½ est d'environ 16 jours.
• +Le pasiréotide s'est avéré avoir une stabilité métabolique très élevée dans les microsomes hépatiques et rénaux humains. La clairance est de 4,5 à 8,5 l/h.
• -Le pasiréotide est éliminé sous forme inchangée essentiellement par clairance hépatique (excrétion biliaire) et seulement dans une faible mesure par les reins. 55,9 ± 6,63% du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l'administration, dont 48,3 ± 8,16% de la radioactivité a été mesurée dans les fèces et 7,63 ± 2,03% dans les urines.
• -Groupes de patients particuliers
• -Patients âgés
• -Les données de patients acromégales âgés de plus de 65 ans sont limitées, mais elles n'indiquent aucune différence cliniquement significative de sécurité et d'efficacité par rapport aux patients plus jeunes.
• +Le pasiréotide est éliminé essentiellement par par les voies biliaires sous forme inchangée et seulement dans une faible mesure par les reins. La demi-vie d'élimination est d'environ 16 jours. 55,9 ± 6,63% du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l'administration, dont 48,3 ± 8,16% de la radioactivité ont été mesurés dans les fèces et 7,63 ± 2,03% dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Aucune étude n'a été réalisée chez l'enfant et l'adolescent.
• +La pharmacocinétique du pasiréotide n'a pas été étudiée dans ce groupe d'âge.
• +Patients âgés
• +Des analyses de cinétique des populations indiquent que la pharmacocinétique du pasiréotide n'est pas notablement influencée par l'âge. On ne dispose toutefois d'aucune étude pharmacocinétique spécifique menée chez des patients de ≥65 ans.
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale.
• +Dans une étude menée chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ainsi que d'une insuffisance rénale terminale, la pharmacocinétique du pasiréotide après administration d'une dose unique de 0,9 mg par voie sous-cutanée n'était pas significativement différente de celle de sujets ayant une fonction rénale normale.
• -Dans une étude clinique réalisée chez des sujets insuffisants hépatiques ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été retrouvées en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l'AUCinf a augmenté de 60% et 79%, la Cmax de 67% et 69% et la CL/F a diminué de de 37% et 44% par rapport au groupe de contrôle.
• -Démographie
• -Les analyses pharmacocinétiques de population du pasiréotide administré sous forme de Signifor LAR suggèrent que l'appartenance ethnique, le sexe et le poids corporel n'ont pas d'influence cliniquement pertinente sur les paramètres pharmacocinétiques. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en ce qui concerne les critères démographiques.
• +Chez des patients insuffisants hépatiques ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été retrouvées en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l'AUCinf a augmenté de 60% et 79%, la Cmax de 67% et 69% et la CL/F a diminué de de 37% et 44% par rapport au groupe de contrôle.
• +Sexe, ethnicité et poids corporel
• +Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'appartenance ethnique, le sexe et le poids corporel n'ont pas d'influence cliniquement pertinente sur les paramètres pharmacocinétiques de Signifor LAR.
• -Les études de sécurité non cliniques qui ont été menées avec le pasiréotide en injection sous-cutanée ont porté sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction et de développement. Par ailleurs, des études sur la tolérance et la toxicité en cas d'administration répétée de Pasiréotide LAR en injection intramusculaire ont également été réalisées. La plupart des observations notées dans les études de toxicité après administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Les effets constatés dans les études précliniques ont généralement été observés à des expositions comparables ou supérieures à l'exposition maximale aux doses thérapeutiques humaines.
• +Les études de sécurité non cliniques qui ont été menées avec le pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont porté sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité de reproduction et de développement. Par ailleurs, des études sur la tolérance et la toxicité en cas d'administration répétée de Pasiréotide LAR en injection intramusculaire ont également été réalisées. La plupart des observations notées dans les études de toxicité après administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Les effets constatés dans les études précliniques ont généralement été observés à des expositions comparables ou supérieures à l'exposition maximale après des doses thérapeutiques humaines.
• -Dans des études réalisées avec le pasiréotide en injection sous-cutanée sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide s'est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour [rat] et 5 mg/kg/jour [lapin]) qui ont conduit à une exposition (AUC0-24 h) correspondant à 106 fois voire 30 fois la DMRH de Pasiréotide LAR. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de déformations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin, une fréquence accrue d'avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. La réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (exposition 4.8 fois supérieure à la DMRH pour Pasiréotide LAR). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n'a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu'à une dose de 10 mg/kg/jour (45 fois la DMRH pour Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle). Le pasiréotide est excrété dans le lait. Un retard de croissance physiologique des jeunes animaux a été observé à une dose de 2 mg/kg/jour (9 fois supérieure à la dose journalière maximale recommandée de Signifor LAR par rapport à la masse corporelle). Après le sevrage, la prise de poids corporel chez les jeunes rats ayant arrêté le pasiréotide a été comparable à celle des animaux témoins, ce qui indique que cet effet est réversible. Des doses de pasiréotide allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (45 fois la dose journalière recommandée de Signifor LAR, par rapport à la masse corporelle) n'ont pas eu d'influence sur la fertilité des rats mâles. Comme attendu en raison de la pharmacologie du pasiréotide, la fertilité des rats femelles à des doses quotidiennes de 0,1 mg/kg/jour (0,5 fois la dose journalière maximale recommandée de Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle) a diminué, comme l'a montré le nombre réduit de conceptions vivantes et de sites d'implantation. Une réduction du nombre de corps jaunes, des cycles anormaux ou une absence de cycle ont été retrouvés à des doses de 1 mg/kg/jour.
• +Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide en injection sous-cutanée s'est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour [rat] et 5 mg/kg/jour [lapin]) qui ont conduit à une exposition (AUC0- 24 h) correspondant à 106 fois voire 30 fois la DMRH de Pasiréotide LAR. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de déformations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin, une fréquence accrue d'avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. La réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (exposition 4.8 fois supérieure à la DMRH pour Pasiréotide LAR). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n'a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu'à une dose de 10 mg/kg/jour (45 fois la DMRH pour Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle).
• +Le pasiréotide est excrété dans le lait. Un retard dans la croissance physiologique des jeunes animaux a été observé à une dose de 2 mg/kg/jour (9 fois supérieure à la dose journalière maximale recommandée de Signifor LAR par rapport à la masse corporelle). Après le sevrage, la prise de poids chez les jeunes rats ayant arrêté le pasiréotide a été comparable à celle des animaux témoins, ce qui indique que cet effet est réversible.
• +Des doses de pasiréotide allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (45 fois la dose journalière recommandée de Signifor LAR, par rapport à la masse corporelle) n'ont pas eu d'influence sur la fertilité des rats mâles. Comme attendu en raison de la pharmacologie du pasiréotide, la fertilité des rats femelles à des doses quotidiennes de 0,1 mg/kg/jour (0,5 fois la dose journalière maximale recommandée de Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle) a diminué, comme l'a montré le nombre réduit de corps jaunes et de sites d'implantation. Des cycles anormaux ou une absence de cycle ont été retrouvés à des doses de 1 mg/kg/jour.
• -a.Un flacon de Signifor LAR poudre
• -b.Une seringue préremplie de solvant pour la reconstitution
• -c.Un adaptateur pour le flacon en vue de la reconstitution du médicament
• -d.Une aiguille de sécurité (20G × 1.5")
• +a Un flacon de Signifor LAR poudre
• +b Une seringue préremplie de solvant pour la reconstitution
• +c Un adaptateur pour le flacon en vue de la reconstitution du médicament
• +d Une aiguille de sécurité (20G × 1.5")
• -Étape 1Sortez le kit d'injection Signifor LAR du réfrigérateur.PRUDENCE: Il est extrêmement important de ne commencer la procédure de reconstitution qu'après que le kit d'injection a atteint la température ambiante. Laissez le kit au moins 30 minutes, mais en aucun cas plus de 24 heures, à température ambiante avant de le reconstituer.Remarque: le kit d'injection peut, si nécessaire, être réfrigéré de nouveau. (image)
• -Étape 2Enlevez le bouchon plastique du flacon et désinfecter le bouchon en caoutchouc avec une compresse d'alcool. (image)
• -Enlevez le film du couvercle de l'emballage de l'adaptateur pour le flacon, mais ne sortez PAS l'adaptateur de l'emballage.Tenez l'emballage de l'adaptateur et placez l'adaptateur sur le flacon. Appuyez ensuite entièrement sur l'adaptateur entièrement, jusqu'à ce qu'il s'enclenche. Ce qui sera reconnaissable par un «clic» sonore. (image)
• +Étape 1 Sortez le kit d'injection Signifor LAR du réfrigérateur. PRUDENCE: Il est extrêmement important de ne commencer la procédure de reconstitution qu'après que le kit d'injection a atteint la température ambiante. Laissez le kit au moins 30 minutes, mais en aucun cas plus de 24 heures, à température ambiante avant de le reconstituer. Remarque: le kit d'injection peut, si nécessaire, être réfrigéré de nouveau. (image)
• +Étape 2 Enlevez le bouchon plastique du flacon et désinfecter le bouchon en caoutchouc avec une compresse d'alcool. (image)
• +Enlevez le film du couvercle de l'emballage de l'adaptateur pour le flacon, mais ne sortez PAS l'adaptateur de l'emballage. Tenez l'emballage de l'adaptateur et placez l'adaptateur sur le flacon. Appuyez ensuite entièrement sur l'adaptateur entièrement, jusqu'à ce qu'il s'enclenche. Ce qui sera reconnaissable par un «clic» sonore. (image)
• -Étape 3Enlevez le capuchon de fermeture de la seringue préremplie avec le solvant et vissez la seringue sur l'adaptateur du flacon. (image)
• +Étape 3 Enlevez le capuchon de fermeture de la seringue préremplie avec le solvant et vissez la seringue sur l'adaptateur du flacon. (image)
• -Étape 4PRUDENCE: Maintenez le piston appuyé et secouez le flacon pendant au moins 30 secondes légèrement dans le sens horizontal jusqu'à ce que la poudre soit complètement en suspension. Secouez encore une fois légèrement pendant 30 secondes si la poudre n'est pas complètement en suspension. (image)
• -Étape 5Retournez la seringue et le flacon (de manière à ce que le flacon soit en haut), tirez le piston lentement en arrière et remplissez la seringue avec tout le contenu du flacon. (image)
• +Étape 4 PRUDENCE: Maintenez le piston appuyé et secouez le flacon pendant au moins 30 secondes légèrement dans le sens horizontal jusqu'à ce que la poudre soit complètement en suspension. Secouez encore une fois légèrement pendant 30 secondes si la poudre n'est pas complètement en suspension. (image)
• +Étape 5 Retournez la seringue et le flacon (de manière à ce que le flacon soit en haut), tirez le piston lentement en arrière et remplissez la seringue avec tout le contenu du flacon. (image)
• -Étape 6Vissez l'aiguille de sécurité sur la seringue. (image)
• -Enlevez le capuchon protecteur de l'aiguille en tirant tout droit.Pour éviter des dépôts, secouez prudemment la seringue afin de conserver une suspension homogène.Tapotez avec un doigt prudemment contre la seringue pour éliminer les bulles d'air et expulsez-les de la seringue.Signifor LAR reconstitué est maintenant prêt pour une administration immédiate. (image)
• -Étape 7Signifor LAR ne doit être administré qu'en injection intramusculaire profonde, JAMAIS en intraveineuse.Désinfectez le site d'injection avec une compresse d'alcool.Piquez l'aiguille complètement dans le fessier gauche ou droit (muscle glutéal) à un angle de 90° par rapport à la surface de la peau.Tirez lentement le piston en arrière (aspirez) pour garantir qu'aucun vaisseau sanguin n'a été piqué (si un vaisseau sanguin a été piqué, un autre site d'injection doit être choisi).Poussez lentement le piston jusqu'à ce que la seringue soit vide. Retirez l'aiguille du site d'injection et activez la protection de l'aiguille (comme montré à l'étape 8). (image)
• -Étape 8Activez la protection de l'aiguille conformément à l'une des deux procédures suivantes:·Appuyez fermement la section rabattable de la protection de l'aiguille sur une surface dure (figure A)·ou poussez la section rabattable avec votre doigt vers l'avant (figure B). (image)
• -Un «clic» sonore confirme l'activation correcte.Jetez l'aiguille immédiatement dans un récipient de sécurité (image)
• +Étape 6 Vissez l'aiguille de sécurité sur la seringue. (image)
• +Enlevez le capuchon protecteur de l'aiguille en tirant tout droit. Pour éviter des dépôts, secouez prudemment la seringue afin de conserver une suspension homogène. Tapotez avec un doigt prudemment contre la seringue pour éliminer les bulles d'air et expulsez-les de la seringue. Signifor LAR reconstitué est maintenant prêt pour une administration immédiate. (image)
• +Étape 7 Signifor LAR ne doit être administré qu'en injection intramusculaire profonde, JAMAIS en intraveineuse. Désinfectez le site d'injection avec une compresse d'alcool. Piquez l'aiguille complètement dans le fessier gauche ou droit (muscle glutéal) à un angle de 90° par rapport à la surface de la peau. Tirez lentement le piston en arrière (aspirez) pour garantir qu'aucun vaisseau sanguin n'a été piqué (si un vaisseau sanguin a été piqué, un autre site d'injection doit être choisi). Poussez lentement le piston jusqu'à ce que la seringue soit vide. Retirez l'aiguille du site d'injection et activez la protection de l'aiguille (comme montré à l'étape 8). (image)
• +Étape 8 Activez la protection de l'aiguille conformément à l'une des deux procédures suivantes: ·Appuyez fermement la section rabattable de la protection de l'aiguille sur une surface dure (figure A) ·ou poussez la section rabattable avec votre doigt vers l'avant (figure B). (image)
• +Un «clic» sonore confirme l'activation correcte. Jetez l'aiguille immédiatement dans un récipient de sécurité. (image)
• -Janvier 2015.
• +Janvier 2017.