• -Principe actif: pasiréotide (sous forme de pasiréotide pamoate).
• +Principes actifs
• +Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas).
• -Flacon avec principe actif: copoly (dl-lactide-glycolide)
• -Seringue préremplie avec solvant: mannitol, carmellose sodique, poloxamère 188, eau pour solution injectable.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre et solvant pour suspension injectable.
• -Poudre: poudre légèrement jaunâtre à jaunâtre dans flacon.
• -Solvant pour suspension injectable: solution limpide, incolore à légèrement jaune ou légèrement brune dans une seringue préremplie.
• -Chaque flacon contient
• -Signifor LAR 10 mg - 10 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• -Signifor LAR 20 mg - 20 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• -Signifor LAR 30 mg - 30 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• -Signifor LAR 40 mg - 40 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• -Signifor LAR 60 mg - 60 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• +Flacon avec principe actif: Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
• +Seringue préremplie avec solvant: mannitol, carmellose sodique correspondant à 1,5 mg de sodium, poloxamère 188, eau pour solution injectable.
• +
• -Signifor LAR ne doit être administré que par un professionnel de santé expérimenté en injection intramusculaire profonde.
• +Signifor LAR ne doit être administré que par un professionnel de santé expérimenté.
• -La gestion des effets indésirables (supposés) ou d'une réponse exagérée au traitement (IGF-1< limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction de la dose de Signifor LAR. La dose peut être réduite par paliers de 20 mg de manière provisoire ou permanente.
• -En cas d'apparition d'effets indésirables ou de signes d'hypocortisolisme, une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement par Signifor LAR peut être nécessaire.
• -Procédure en cas d'oubli de prise
• -Si une dose de Signifor LAR est oubliée, l'injection oubliée doit être administrée le plus rapidement possible. La dose suivante devra être programmée 4 semaines après cette injection (le jour de la semaine prévu pour l'injection pourra donc changer le cas échéant).
• -Mode d'administration
• -Signifor LAR doit être administré par injection intramusculaire profonde.
• -La suspension doit être préparée juste avant son administration.
• -En cas d'injections intramusculaires répétées, le point d'injection doit être alterné entre le muscle glutéal gauche et droit (cf. «Remarques particulières»/«Remarques concernant la manipulation»).
• -Recommandations posologiques particulières
• -Patients insuffisants rénaux
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Patients insuffisants hépatiques
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Acromégalie: La gestion des effets indésirables (supposés) ou d'une réponse exagérée au traitement (IGF-1< limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction de la dose de Signifor LAR. La dose peut être réduite par paliers de 20 mg de manière provisoire ou permanente.
• +Morbus Cushing: En cas d'apparition d'effets indésirables ou de signes d'hypocortisolisme, une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement par Signifor LAR peut être nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Les données concernant l'utilisation de Signifor LAR chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n'indique cependant qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés.
• -Patients âgés
• -Les données concernant l'utilisation de Signifor chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n'indique cependant qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés.
• +Prise retardée
• +Si une dose de Signifor LAR est oubliée, l'injection oubliée doit être administrée le plus rapidement possible. La dose suivante devra être programmée 4 semaines après cette injection (le jour de la semaine prévu pour l'injection pourra donc changer le cas échéant).
• +Mode d'administration
• +Signifor LAR doit être administré par injection intramusculaire profonde.
• +La suspension de Signifor LAR doit être préparée juste avant son administration.
• +En cas d'injections intramusculaires répétées, le point d'injection doit être alterné entre le muscle glutéal gauche et droit (cf. «Remarques particulières» / «Remarques concernant la manipulation»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du pasiréotide
• -L'influence de l'inhibiteur P-gp sur la pharmacocinétique du pasiréotide, administré sous forme de de Signifor en injection s.c., a été évaluée lors de l'administration concomitante de vérapamil. Aucune modification du taux ou de l'étendue de la biodisponibilité du pasiréotide n'a été constatée.
• -Influence du pasiréotide sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Interactions pharmacodynamiques
• +La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Signifor et de médicaments antiarythmiques ou de principes actifs qui pourraient allonger l'intervalle QT (cf. «Mise en garde et précautions»).
• +Effet de Signifor LAR sur d'autres médicaments
• -Interactions pharmacodynamiques
• -La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de Signifor et de médicaments antiarythmiques ou de principes actifs qui pourraient allonger l'intervalle QT (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Effet d'autres médicaments sur Signifor LAR
• +L'influence de l'inhibiteur P-gp sur la pharmacocinétique du pasiréotide, administré sous forme de de Signifor en injection s.c., a été évaluée lors de l'administration concomitante de vérapamil. Aucune modification du taux ou de l'étendue de la biodisponibilité du pasiréotide n'a été constatée.
• -Très fréquent: diarrhée (11-33%), douleurs abdominales (5-13%.
• +Très fréquent: diarrhée (11-33%), douleurs abdominales (5-13%).
• -Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne
• +Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -En cas de surdosage, il faut s'attendre à l'apparition plus marquée des symptômes et à la modification des valeurs de laboratoire énumérés sous la rubrique «effets indésirables». Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 2,1 mg ont été administrées deux fois par jour chez des volontaires sains; dans ces cas, c'est principalement la diarrhée qui était rapportée. En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement de soutien approprié, adapté à l'état clinique du patient, jusqu'à la disparition des symptômes.
• +Signes et symptômes
• +En cas de surdosage, il faut s'attendre à l'apparition plus marquée des symptômes et à la modification des valeurs de laboratoire énumérés sous la rubrique «effets indésirables». Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 2,1 mg ont été administrées deux fois par jour chez des volontaires sains; dans ces cas, c'est principalement la diarrhée qui était rapportée.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement de soutien approprié, adapté à l'état clinique du patient, jusqu'à la disparition des symptômes.
• -Code ATC: H01CB05
• +Code ATC
• +H01CB05
• -Propriétés pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• -L'effet de Signifor administré par voie s.c. sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisée avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, l'allongement du QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90%: 15,53; 19,38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, l'allongement du QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90%: 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90%: 14,30; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
• +L'effet de Signifor administré par voie s.c. sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisées avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, l'allongement du QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90%: 15,53; 19,38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, l'allongement du QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90%: 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90%: 14,30; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
• -Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 60 mg chez les patients acromégales avec fonction hépatique normale et de 40 mg chez les patients acromégales avec une insuffisance hépatique modérée de 25,8 ng/ml et 28,8 ng/ml sont similaires aux concentrations maximales observées sous Signifor s.c. 600 microgrammes deux fois par jour (24,3 ng/ml) et se situent en-dessous de la concentration maximale observée de 1950 microgrammes deux fois par jour (80,6 ng/ml).
• +Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 60 mg chez les patients acromégales avec fonction hépatique normale et de 40 mg chez les patients acromégales avec une insuffisance hépatique modérée de 25,8 ng/ml et 28,8 ng/ml sont similaires aux concentrations maximales observées sous Signifor s.c. 600 microgrammes deux fois par jour (24,3 ng/ml) et se situent en-dessous de la concentration maximale observée de 1 950 microgrammes deux fois par jour (80,6 ng/ml).
• -Dans une étude réalisée auprès de patients acromégales préalablement traités, insuffisamment contrôlés (définis comme patients ayant une concentration GH moyenne sur un profil 5 points sur une durée de 2 heures >2,5 microgrammes/l et un taux de l'IGF-1 ajusté au sexe et à l'âge 1,3 fois supérieur à la LSN), [les patients ont dû être traités pendant au moins 6 mois avant la randomisation avec la dose maximale indiquée de Sandostatine LAR (30 mg) ou de Lanréotide ATG (120 mg)], soit pasiréotide 40 mg (n=65) ou 60 mg (n=65) soit le médicament précédent (n=68) a été administré. Deux tiers des patients avaient déjà subi une opération. La valeur initiale moyenne du GH était de 17,6 microgrammes/l, 12,1 microgrammes/l et 9,5 microgrammes/l dans le groupe recevant 40 mg, celui recevant 60 mg et le groupe de contrôle actif. Les valeurs IGF-1 moyennes se situaient au début de l'étude à 2,6, 2,8 et 2,9× LSN.
• +Dans une étude réalisée auprès de patients acromégales préalablement traités, insuffisamment contrôlés (définis comme patients ayant une concentration GH moyenne sur un profil 5 points sur une durée de 2 heures >2,5 microgrammes/l et un taux de l'IGF-1 ajusté au sexe et à l'âge 1,3 fois supérieur à la LSN), [les patients ont dû être traités pendant au moins 6 mois avant la randomisation avec la dose maximale indiquée de Sandostatine LAR (30 mg) ou de Lanréotide ATG (120 mg)], soit pasiréotide 40 mg (n=65) ou 60 mg (n=65) soit le médicament précédent (n=68) a été administré. Deux tiers des patients avaient déjà subi une opération. La valeur initiale moyenne du GH était de 17,6 microgrammes/l, 12,1 microgrammes/l et 9,5 microgrammes/l dans le groupe recevant 40 mg, celui recevant 60 mg et le groupe de contrôle actif. Les valeurs IGF-1 moyennes se situaient au début de l'étude à 2,6, 2,8 et 2,9 x LSN.
• -L'efficacité et l'innocuité de Signifor LAR ont été étudiées dans une étude de phase III multicentrique, en double aveugle et randomisée 1:1 chez n = 150 patients atteints de la maladie de Cushing persistante ou récidivante après une résection d'adénome et chez des patients pour lesquels une chirurgie de l'hypophyse n'était pas envisageable. Les patients inclus présentaient un cortisol urinaire libre moyen de 24 heures (CLUm) entre ≥1,5 et ≤5× LSN. Les patients ont été traités pendant 12 mois et ont initialement reçu 10 mg ou 30 mg de Signifor LAR i.m. tous les 28 jours.
• -Après quatre mois de traitement, les patients ayant un CLU moyen ≤1,5× LSN ont continué à recevoir la dose à laquelle ils avaient été randomisés. Pour les patients ayant un CLU moyen >1,5× LSN après quatre mois de traitement, la dose a été augmentée respectivement de 10 mg à 30 mg ou de 30 mg à 40 mg. Si le CLU était toujours >1× LSN, une nouvelle augmentation de dose pouvait se produire après 7 et 9 mois, la dose maximale étant fixée à 40 mg. En cas d'intolérance, la dose pouvait être ajustée à tout moment vers le bas, la dose minimale possible étant de 5 mg.
• +L'efficacité et l'innocuité de Signifor LAR ont été étudiées dans une étude de phase III multicentrique, en double aveugle et randomisée 1:1 chez n = 150 patients atteints de la maladie de Cushing persistante ou récidivante après une résection d'adénome et chez des patients pour lesquels une chirurgie de l'hypophyse n'était pas envisageable. Les patients inclus présentaient un cortisol urinaire libre moyen de 24 heures (CLUm) entre ≥1,5 et ≤5x LSN. Les patients ont été traités pendant 12 mois et ont initialement reçu 10 mg ou 30 mg de Signifor LAR i.m. tous les 28 jours.
• +Après quatre mois de traitement, les patients ayant un CLU moyen ≤1,5x LSN ont continué à recevoir la dose à laquelle ils avaient été randomisés. Pour les patients ayant un CLU moyen >1,5x LSN après quatre mois de traitement, la dose a été augmentée respectivement de 10 mg à 30 mg ou de 30 mg à 40 mg. Si le CLU était toujours >1x LSN, une nouvelle augmentation de dose pouvait se produire après 7 et 9 mois, la dose maximale étant fixée à 40 mg. En cas d'intolérance, la dose pouvait être ajustée à tout moment vers le bas, la dose minimale possible étant de 5 mg.
• -Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients répondants CLUm après 7 mois sans que leur dose n'ait été augmentée jusqu'à ce moment-là. Les autres paramètres secondaires étaient les changements par rapport aux valeurs de référence dans le test CLU sur 24 heures, l'ACTH plasmatique, les taux de cortisol sérique, les symptômes cliniques de la maladie de Cushing et la qualité de vie liée à la santé (selon SF-12v2 et CushingQoL). Le critère d'efficacité a été défini comme suit: le taux de réponse sous la limite de l'intervalle de confiance à 95% devait être >15%. Ce critère a été atteint dans les deux groupes. Dans le groupe 10 mg, le taux de réponse après 7 mois était de 41, 9% (IC à 95%: 30,5-53,9%), et dans le groupe 30 mg, il était de 40,8% (IC à 95%: 29,7-52,7%). La réduction du CLU s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Deux strates ont été distinguées sur la base de la CLU moyenne de référence: Chez les patients présentant un CLU compris entre 1,5 et 2× LSN, le taux de réponse dans les deux groupes était de 52% (IC à 95%: 31-72%). Chez les patients présentant un CLU >2× LSN par contre, le taux de réponse était de 37% dans le groupe recevant 10 mg (IC à 95%: 23-52%) et de 35% dans le groupe recevant 30 mg (IC à 95%: 22-50%).
• +Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients répondants CLUm après 7 mois sans que leur dose n'ait été augmentée jusqu'à ce moment-là. Les autres paramètres secondaires étaient les changements par rapport aux valeurs de référence dans le test CLU sur 24 heures, l'ACTH plasmatique, les taux de cortisol sérique, les symptômes cliniques de la maladie de Cushing et la qualité de vie liée à la santé (selon SF-12v2 et CushingQoL). Le critère d'efficacité a été défini comme suit: le taux de réponse sous la limite de l'intervalle de confiance à 95% devait être >15%. Ce critère a été atteint dans les deux groupes. Dans le groupe 10 mg, le taux de réponse après 7 mois était de 41, 9% (IC à 95%: 30,5-53,9%), et dans le groupe 30 mg, il était de 40,8% (IC à 95%: 29,7-52,7%). La réduction du CLU s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Deux strates ont été distinguées sur la base de la CLU moyenne de référence: Chez les patients présentant un CLU compris entre 1,5 et 2x LSN, le taux de réponse dans les deux groupes était de 52% (IC à 95%: 31-72%). Chez les patients présentant un CLU >2x LSN par contre, le taux de réponse était de 37% dans le groupe recevant 10 mg (IC à 95%: 23-52%) et de 35% dans le groupe recevant 30 mg (IC à 95%: 22-50%).
• -Enfants et adolescents
• -La pharmacocinétique du pasiréotide n'a pas été étudiée dans ce groupe d'âge.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) et ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été observées en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l'AUCinf a augmenté de 60% et 79%, la Cmax de 67% et 69% et la CL/F a diminué de 37% et 44% par rapport au groupe de contrôle.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude menée chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ainsi que d'une insuffisance rénale terminale, la pharmacocinétique du pasiréotide après administration d'une dose unique de 0,9 mg par voie sous-cutanée n'était pas significativement différente de celle de sujets ayant une fonction rénale normale.
• -Patients insuffisants rénaux
• -Dans une étude menée chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ainsi que d'une insuffisance rénale terminale, la pharmacocinétique du pasiréotide après administration d'une dose unique de 0,9 mg par voie sous-cutanée n'était pas significativement différente de celle de sujets ayant une fonction rénale normale.
• -Patients insuffisants hépatiques
• -Chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) et ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été observées en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l'AUCinf a augmenté de 60% et 79%, la Cmax de 67% et 69% et la CL/F a diminué de 37% et 44% par rapport au groupe de contrôle.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du pasiréotide n'a pas été étudiée dans ce groupe d'âge.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Mutagénicité
• +Carcinogénicité
• -Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide en injection sous-cutanée s'est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour [rat] et 5 mg/kg/jour [lapin]) qui ont conduit à une exposition (AUC0- 24 h) correspondant à 106 fois voire 30 fois la DMRH de Pasiréotide LAR. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de déformations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin, une fréquence accrue d'avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. La réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (exposition 4.8 fois supérieure à la DMRH pour Pasiréotide LAR). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n'a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu'à une dose de 10 mg/kg/jour (45 fois la DMRH pour Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, le pasiréotide en injection sous-cutanée s'est avéré non tératogène à des doses induisant une toxicité maternelle (correspondant à 10 mg/kg/jour [rat] et 5 mg/kg/jour [lapin]) qui ont conduit à une exposition (AUC0-24 h) correspondant à 106 fois voire 30 fois la DMRH de Pasiréotide LAR. À des doses de 10 mg/kg/jour chez le rat, une fréquence accrue de résorptions précoces/totales et de déformations des membres a été notée. À des doses de 5 mg/kg/jour chez le lapin, une fréquence accrue d'avortements, de réduction du poids des fœtus et ultérieurement de modifications du squelette a été constatée. La réduction du poids des fœtus et ultérieurement un retard de formation osseuse ont été observés à une dose de 1 mg/kg/jour (exposition 4.8 fois supérieure à la DMRH pour Pasiréotide LAR). Dans une étude pré- et postnatale réalisée chez le rat, le pasiréotide n'a eu aucun effet sur le travail et la mise bas jusqu'à une dose de 10 mg/kg/jour (45 fois la DMRH pour Pasiréotide LAR par rapport à la masse corporelle).
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +
• -d Une aiguille de sécurité (20G × 1.5")
• +d Une aiguille de sécurité (20G x 1.5")
• -Mai 2018.
• +Février 2020.