• -Flacon avec principe actif: copoly (dl-lactide-glycolide).
• +Flacon avec principe actif: copoly (dl-lactide-glycolide)
• -Signifor LAR 20 mg - 20 mg pasiréotide (sous forme de pamoate).
• -Signifor LAR 40 mg - 40 mg pasiréotide (sous forme de pamoate).
• -Signifor LAR 60 mg - 60 mg pasiréotide (sous forme de pamoate).
• +Signifor LAR 10 mg - 10 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• +Signifor LAR 20 mg - 20 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• +Signifor LAR 30 mg - 30 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• +Signifor LAR 40 mg - 40 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• +Signifor LAR 60 mg - 60 mg pasiréotide (sous forme de pamoate)
• -Signifor LAR est indiqué dans le traitement des patients acromégales chez lesquels un traitement chirurgical ou par radiothérapie est inadapté ou inefficace et/ou d'autres traitements médicamenteux n'ont pas donné les résultats souhaités.
• +·Traitement des patients acromégales chez lesquels un traitement chirurgical ou par radiothérapie est inadapté ou inefficace et/ou d'autres traitements médicamenteux n'ont pas donné les résultats souhaités.
• +·Traitement de la maladie de Cushing, lorsque toutes les autres options thérapeutiques non médicamenteuses sont épuisées.
• +
• -Signifor LAR ne doit être administré que par un professionnel de santé expérimenté.
• -Posologie
• -Adultes
• -La dose initiale recommandée de Signifor LAR est de 40 mg toutes les 4 semaines en injection intramusculaire profonde.
• -La dose peut être augmentée à 60 mg maximum chez les patients dont le taux de GH et/ou d'IGF-1 n'est pas entièrement contrôlé au bout de 3 mois de traitement avec Signifor LAR 40 mg.
• -La gestion des effets indésirables supposés ou d'une réponse exagérée au traitement (IGF-1< limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction de la dose de Signifor LAR. La dose peut être réduite par paliers de 20 mg de manière provisoire ou permanente.
• +Signifor LAR ne doit être administré que par un professionnel de santé expérimenté en injection intramusculaire profonde.
• +Acromégalie
• +La dose initiale recommandée de Signifor LAR est de 40 mg toutes les 4 semaines.
• +Chez les patients dont le taux de GH et/ou d'IGF-1 n'est pas entièrement contrôlé au bout de 3 mois de traitement avec Signifor LAR 40 mg, la dose peut être augmentée à 60 mg maximum.
• +La gestion des effets indésirables (supposés) ou d'une réponse exagérée au traitement (IGF-1< limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction de la dose de Signifor LAR. La dose peut être réduite par paliers de 20 mg de manière provisoire ou permanente.
• +Maladie de Cushing
• +Utilisation chez les patients qui n'ont pas été traités antérieurement avec le pasiréotide
• +La dose initiale recommandée de Signifor LAR pour le traitement de la maladie de Cushing est de 10 mg toutes les 4 semaines (28 jours). En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée par palier de 10 mg jusqu'à 40 mg tous les 28 jours au maximum.
• +En cas d'apparition d'effets indésirables ou de signes d'hypocortisolisme, une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement par Signifor LAR peut être nécessaire.
• +Conversion depuis le pasiréotide injecté par voie sous-cutanée
• +Aucune donnée n'est disponible concernant le passage du pasiréotide injecté par voie sous-cutanée au Signifor LAR ou vice versa. Signifor (s.c.) et Signifor LAR n'étant pas bioéquivalents, aucune recommandation posologique ne peut être donnée (voir «Mises en garde et précautions»). La dose maximale dans ce cas est aussi de 40 mg tous les 28 jours.
• +Procédure en cas d'oubli de prise
• +
• -Signifor LAR doit être administré par injection intramusculaire profonde.
• -La suspension de Signifor LAR doit être préparée juste avant son administration.
• +Signifor LAR doit être administré par injection intramusculaire profonde.
• +La suspension doit être préparée juste avant son administration.
• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), la dose initiale recommandée est de 20 mg toutes les 4 semaines, la dose maximale recommandée est de 40 mg toutes les 4 semaines (cf. «Pharmacocinétique»). Signifor LAR ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (cf. «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Signifor LAR est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• +Insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B):
• +Acromégalie: la dose initiale recommandée est de 20 mg toutes les 4 semaines. La dose maximale est de 40 mg toutes les 4 semaines (voir «Pharmacocinétique»).
• +Maladie de Cushing: la dose initiale recommandée est de 10 mg toutes les 4 semaines. La dose maximale est de 20 mg toutes les 4 semaines (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'initiation et la surveillance du traitement par Signifor ne doivent être effectuées que par des médecins ayant de l'expérience dans le traitement de ces pathologies.
• +Pour le traitement de la maladie de Cushing, le pasiréotide est disponible en Signifor® pour l'injection sous-cutanée deux fois par jour (en doses individuelles de 300-900 µg) et en Signifor LAR pour l'injection intramusculaire une fois par mois (en doses de 10-40 mg). Aucune donnée n'est disponible concernant le passage d'une forme galénique à l'autre. Si le traitement est passé de pasiréotide s.c. à pasiréotide i.m. (ou inversement), le patient doit faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif au cours des 2-3 premiers mois portant sur sa réponse au traitement et une éventuelle détérioration du métabolisme du glucose.
• +Hypocortisolisme
• +Le traitement par Signifor LAR entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone adrénocorticotrope). Cette suppression rapide de l'ACTH peut entraîner un hypocortisolisme passager dont les symptômes sont la faiblesse, la fatigue, l'anorexie, des nausées, des vomissements, l'hypotension, l'hyponatrémie, l'hypoglycémie, ou encore une insuffisance hépatique aigüe. Des cas d'hypocortisolisme ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients atteints de la maladie de Cushing, notamment pendant les deux premiers mois du traitement. Il est donc recommandé de surveiller les patients régulièrement et de les informer des symptômes éventuels. En cas d'hypocortisolisme, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose, d'interrompre le traitement par Signifor LAR et/ou d'administrer temporairement un traitement de substitution par glucocorticoïdes.
• -Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement par le pasiréotide. Des hyperglycémies, une augmentation de la glycémie à jeun et de l'HbA1c, ainsi que, moins fréquemment, des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques. La fréquence et le degré de gravité des effets indésirables en rapport avec une hyperglycémie étaient plus élevés dans les deux études pivot chez des patients acromégales et recevant le pasiréotide en intramusculaire qu'avec le comparateur actif.
• -La survenue d'une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d'insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus prononcé en présence d'un état prédiabétique ou d'un diabète sucré manifeste.
• -Pour plus d'informations, cf. rubrique «Effets indésirables».
• -Le statut glycémique (glycémie à jeun et HbA1c) doit être évalué avant l'instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L'auto-mesure de la glycémie et et/ou le dosage de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les trois premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié et toutes les semaines pendant les quatre à six premières semaines suivant une augmentation de dose. Le taux de glycémie à jeun doit être surveillé jusqu'à trois semaines et l'HbA1c jusqu'à trois mois après la fin du traitement.
• -En cas de survenue d'une hyperglycémie, il est indiqué d'instaurer ou d'ajuster rapidement un traitement de l'hyperglycémie en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l'insuline et/ou de l'insuline. Les patients acromégales ayant développé une hyperglycémie ont en général semblé répondre aux traitements antidiabétiques.
• -Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de pasiréotide doit être réduite ou le traitement suspendu. Les patients présentant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d'HbA1c >8% sous traitement antidiabétique) ont un risque plus élevé de développer une hyperglycémie sévère et des complications associées (p.ex. acidocétose). Chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique, la surveillance et la prise en charge du diabète doivent être intensifiées avant et pendant le traitement.
• +Des modifications de la régulation du glucose sont attendues au cours du traitement par le pasiréotide. Une augmentation de la glycémie à jeun, des hyperglycémies et une hausse de l'HbA1c, ainsi que, moins fréquemment, des hypoglycémies, ont été observées au cours des études cliniques, aussi bien dans des cas de maladie de Cushing que de l'acromégalie, ce qui a entraîné l'arrêt de l'étude chez jusqu'à 5% des patients. La survenue d'une hyperglycémie est corrélée à une diminution de la sécrétion d'insuline et des hormones incrétines (c.-à-d. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose [GIP]). Le degré du trouble de la régulation du glucose est plus prononcé en présence d'un état prédiabétique ou d'un diabète sucré manifeste. Une augmentation de la glycémie à jeun et du HbA1c a été observée, notamment durant les premiers mois du traitement, après quoi l'augmentation a cessé.
• +Le statut glycémique (glycémie à jeun et HbA1c) doit être évalué avant l'instauration du traitement et surveillé régulièrement au cours du traitement. L'auto-mesure de la glycémie et et/ou le dosage de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les 2-3 premiers mois du traitement, puis périodiquement lorsque cela est cliniquement justifié et toutes les semaines pendant les quatre à six premières semaines suivant une augmentation de dose.
• +La glycémie à jeun et le HbA1c reculent en général après l'arrêt du pasiréotide, mais peuvent rester élevés par rapport aux valeurs initiales. Le taux de glycémie à jeun doit être surveillé jusqu'à trois semaines et l'HbA1c jusqu'à trois mois après la fin du traitement.
• +Les patients présentant un mauvais contrôle glycémique (défini comme un taux d'HbA1c >8% sous traitement antidiabétique) ont un risque plus élevé de développer une hyperglycémie sévère et des complications associées (p.ex. acidocétose). Chez les patients présentant un mauvais contrôle glycémique, la surveillance et la prise en charge du diabète doivent être intensifiées avant et pendant le traitement.
• +En cas de survenue d'une hyperglycémie, il est indiqué d'instaurer ou d'ajuster rapidement un traitement de l'hyperglycémie en utilisant des incrétines, des sécrétagogues de l'insuline et/ou de l'insuline. Si l'hyperglycémie ne peut être contrôlée malgré un traitement médical approprié, la dose de pasiréotide doit être réduite ou le traitement suspendu.
• +Dans les deux études pivot sur l'acromégalie, la fréquence et la gravité des effets indésirables liés à l'hyperglycémie étaient supérieures sous pasiréotide administré par voie intramusculaire que sous le comparateur actif. Les patients acromégales ayant développé une hyperglycémie ont en général semblé répondre aux traitements antidiabétiques.
• +Paramètres hépatiques
• +De légères élévations temporaires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une augmentation concomitante de l'ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3× LSN (limite supérieure de la normale) et des taux de bilirubine supérieurs à 2× LSN a été observée dans quelques cas.
• +Il est donc recommandé de contrôler la fonction hépatique avant le traitement par Signifor LAR, durant les 2 à 3 premières semaines de traitement, puis tous les mois pendant 3 mois. Ensuite, la fonction hépatique doit être vérifiée chaque fois que cela semble cliniquement indiqué.
• +Les patients présentant une augmentation des transaminases doivent faire l'objet d'un deuxième contrôle de la fonction hépatique pour confirmer cette augmentation. La fonction hépatique de ces mêmes patients – le cas échéant, même après l'arrêt du traitement par Signifor LAR, doit être régulièrement contrôlée jusqu'au rétablissement des valeurs pré-thérapeutiques.
• +Le traitement par Signifor LAR doit être interrompu dans les cas suivants:
• +·survenue d'un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une altération cliniquement significative de la fonction hépatique
• +·élévation durable des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'ALAT à ≥5× LSN
• +·élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT à ≥3× LSN et augmentation simultanée de la bilirubine à ≥2× LSN.
• +Le traitement ne doit pas être repris si un lien entre les troubles de la fonction hépatique et le traitement par Signifor LAR est soupçonné.
• +Événements indésirables au niveau de la vésicule biliaire
• +La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine. Elle a été fréquemment observée au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer des échographies de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor LAR, puis tous les 6 à 12 mois. La survenue d'une cholélithiase chez les patients traités par Signifor LAR est en grande partie asymptomatique; les concrétions symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique courante.
• -Deux études menées chez des volontaires sains ont révélé que le pasiréotide allonge l'intervalle QT à l'ECG (voir également Section «Propriétés/Effets»).
• +Deux études menées chez des volontaires sains ont révélé que le pasiréotide allonge l'intervalle QT à l'ECG (voir également Section «Propriétés/Effets»). La signification clinique de cet allongement n'est pas connue. Un allongement de >500 ms du QTcF a été mesuré chez 2 patients sur 201. Ces épisodes étaient sporadiques, ne sont survenus qu'une seule fois et sont restés sans conséquence clinique. Aucun épisode de «torsade de pointes» n'a été observé, ni dans ces études, ni dans des études cliniques réalisées sur des patients atteints de la maladie de Cushing ou acromégaliques.
• -Aucun épisode de «torsade de pointes» n'a été observé dans ces études ou dans des études cliniques réalisées dans d'autres populations de patients.
• -·cardiopathie cliniquement significative, telle qu'infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement significative
• -·patients prenant des antiarythmiques ou d'autres substances connues pour entraîner un allongement du QT
• +·cardiopathie cliniquement pertinente, telle qu'infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable ou bradycardie cliniquement pertinente
• +·patients utilisant des antiarythmiques ou d'autres substances connues pour entraîner un allongement du QT
• -Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement par Signifor LAR et périodiquement surveillée au cours du traitement.
• -Paramètres hépatiques
• -De légères élévations temporaires des aminotransférases sont fréquemment observées au cours du traitement par le pasiréotide. Une élévation concomitante de l'ALAT (alanine aminotransférase) supérieure à 3× LSN (limite supérieure de la normale) et des taux de bilirubine supérieurs à 2× LSN a été observée dans quelques cas.
• -Il est donc recommandé de contrôler la fonction hépatique avant le traitement par Signifor LAR, pendant les 2 à 3 premières semaines de traitement, puis tous les mois pendant 3 mois. Ensuite, la fonction hépatique doit être vérifiée à chaque indication clinique.
• -Chez les patients présentant une augmentation des transaminases, des contrôles fréquents de la fonction hépatique doivent être réalisés jusqu'à ce que les valeurs soient revenues aux niveaux pré-thérapeutiques.
• -Le traitement par Signifor LAR doit être interrompu dans les cas suivants:
• -·survenue d'un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une altération cliniquement significative de la fonction hépatique
• -·élévation durable des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'ALAT à ≥5× LSN
• -·élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT à ≥3× LSN et augmentation simultanée de la bilirubine à ≥2× LSN.
• -Après une interruption du traitement, les patients doivent être surveillés jusqu'au rétablissement de la fonction hépatique. Le traitement ne doit pas être repris en cas de suspicion de relation entre les troubles de la fonction hépatique et le traitement par Signifor LAR.
• -Événements indésirables au niveau de la vésicule biliaire
• -La cholélithiase est un effet indésirable connu du traitement à long terme par des analogues de la somatostatine. Elle a été fréquemment observée au cours des études cliniques réalisées avec le pasiréotide. Il est donc recommandé de pratiquer des échographies de la vésicule biliaire avant le traitement par Signifor LAR, puis tous les 6 à 12 mois. La survenue d'une cholélithiase chez les patients traités par Signifor LAR est en grande partie asymptomatique; les concrétions symptomatiques doivent être traitées conformément à la pratique clinique.
• +Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement par Signifor LAR et le taux de sodium et de magnésium doit être régulièrement surveillé au cours du traitement.
• -Une carence en hormones hypophysaires est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et encore plus fréquente après une radiothérapie hypophysaire. Les patients acromégales peuvent donc présenter une carence en une ou plusieurs hormones hypophysaires. L'action pharmacologique du pasiréotide imitant l'action de la somatostatine, l'inhibition d'hormones hypophysaires autres que GH/IGF-1 ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (par ex. TSH/T4 libre, ACTH) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor LAR et périodiquement au cours du traitement, en cas d'indication clinique.
• -Hypocortisolisme
• -Le traitement par Signifor LAR entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone adrénocorticotrope). De rares cas d'hypocortisolisme ont été rapportés dans des études cliniques avec le pasiréotide menées chez des patients acromégales. Il est donc recommandé de surveiller les patients et d'attirer leur attention sur les symptômes éventuels associés à un hypocortisolisme (p.ex. faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyponatrémie ou hypoglycémie). En cas d'hypocortisolisme, l'administration temporaire d'un traitement de substitution par glucocorticoïdes et/ou une réduction de la dose ou une interruption du traitement par Signifor LAR peut être nécessaire.
• +Une carence en hormones hypophysaires est une conséquence fréquente des opérations transsphénoïdales et surtout après une radiothérapie hypophysaire. Les patients ainsi traités antérieurement et atteints de la maladie de Cushing ou acromégales peuvent donc présenter une carence en une ou plusieurs hormones hypophysaires. Les effets pharmacologiques du pasiréotide imitant l'action de la somatostatine, l'inhibition d'hormones hypophysaires autres que ACTH et GH/IGF-1 ne peut pas être exclue. Une surveillance de la fonction hypophysaire (par ex. TSH/T4 libre, ACTH, GH/IGF-1) doit donc être réalisée avant le début du traitement par Signifor LAR et régulièrement au cours du traitement par Signifor LAR, tel que cliniquement indiqué.
• -L'effet du pasiréotide sur la fertilité humaine est inconnu. Lors du traitement de femmes en âge de procréer, l'éventualité d'une diminution de la fertilité féminine doit être prise en considération (cf. «Données précliniques»).
• -D'un autre côté, le traitement peut entraîner une diminution du taux d'hormone GH («Growth hormone», hormone de croissance) et une normalisation de la concentration d'IGF-1 («Insulin-like growth factor», facteur de croissance apparenté à l'insuline) chez les patientes acromégales dont la fertilité peut éventuellement être rétablie. Le cas échéant, il peut être demandé aux patientes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives adaptées pendant le traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Les études expérimentales sur les animaux ont révélé une incidence du pasiréotide administré par voie sous-cutanée sur la fertilité des femelles (voir «Données précliniques»). L'effet du pasiréotide sur la fertilité humaine est inconnu. Lors du traitement de femmes en âge de procréer, l'éventualité d'une diminution de la fertilité féminine doit cependant être prise en considération.
• +D'un autre côté, la réduction et/ou la normalisation du taux de cortisol sérique et du taux d'hormone GH («Growth hormone», hormone de croissance) et de la concentration d'IGF-1 («Insulin-like growth factor», facteur de croissance apparenté à l'insuline) obtenue par le traitement peut entraîner une amélioration de la fertilité.
• +Le cas échéant, il peut être demandé aux patientes en âge de procréer de prendre des mesures contraceptives adaptées pendant le traitement par le pasiréotide (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d'efflux de la glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de la P-gp. Le pasiréotide n'est ni un substrat du transporteur d'efflux BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance dans le cancer du sein) ni des transporteurs d'influx OCT1 (organic cation transporter 1, transporteur de cations organiques) et OATP (organic anion-transporting polypeptide, polypetide transporteur d'anions organiques) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s'attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), les transporteurs d'influx OAT1 ou OAT3, OATP 1B1 ou 1B3, OCT1 ou OCT2, ou les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multi-drug resistance protein 2, protéine 2 de résistance multimédicaments) et BSEP (bile salt export pump, pompe d'exportation des sels biliaires).
• +Le pasiréotide semble être un substrat du transporteur d'efflux de la glycoprotéine P (P-gp). Toutefois, le pasiréotide n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de la P-gp. Le pasiréotide n'est ni un substrat du transporteur d'efflux BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance dans le cancer du sein) ni des transporteurs d'influx OCT1 (organic cation transporter 1, transporteur de cations organiques) et OATP («organic anion-transporting polypeptide», polypeptide transporteur d'anions organiques) 1B1, 1B3 ou 2B1. À des concentrations cliniquement significatives, on ne s'attend pas à ce que le pasiréotide inhibe l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), les transporteurs d'influx OAT1 ou OAT3, OATP 1B1 ou 1B3, OCT1 ou OCT2, ou les transporteurs d'efflux P-gp, BCRP, MRP2 (multi-drug resistance protein 2, protéine 2 de résistance multimédicaments) et BSEP (bile salt export pump, pompe d'exportation des sels biliaires).
• -On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez les rats femelles en administration s.c. ont montré un passage du pasiréotide dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, Signifor LAR ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.
• +On ignore si le pasiréotide passe dans le lait maternel humain. Des études chez les rats femelles sur le pasiréotide en administration s.c. ont montré un passage du pasiréotide dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, les femmes ne doivent pas utiliser Signifor LAR pendant qu'elles allaitent.
• -L'évaluation de sécurité se base sur 491 patients acromégales ayant reçu le pasiréotide dans les études de phase I, phase II et phase III (419 patients ont reçu Signifor LAR et 72 Signifor s.c.). Le profil de sécurité de Signifor LAR correspond à celui de la classe des analogues de la somatostatine, à l'exception de la survenue d'une incidence et d'un degré de gravité plus élevés d'hyperglycémie qui ont été observés sous Signifor LAR.
• -La sécurité de Signifor LAR chez les patients acromégales a été évaluée dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Dans l'étude menée chez les patients non traités par médicament au préalable et dont l'intervention chirurgicale avait échoué ou n'était pas indiquée, les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les bras Signifor LAR et Sandostatine LAR étaient: diarrhée (33,1% vs 40,6%), cholélithiase (30,9% vs 36,7%), hyperglycémie (28,1% vs 7,2%) et diabète sucré (19,7% vs 3,9%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité (CTC, Common Toxicity Criteria), qui ont été rapportés chez plus de 2% des patients dans le bras Signifor LAR ou Sandostatine LAR, étaient diabète sucré (4,5% vs 0%), diarrhée (0,6% vs 2,8%) et hyperglycémie (2,2% vs 0,6%).
• -Dans l'étude menée auprès de patients pour lesquels aucun contrôle biochimique (GH ≤2,5 microgrammes/l et IGF-1 normalisé) n'a été obtenu avec un traitement par SSA (analogues de la somatostatine) de première génération (désigné comme «patients insuffisamment contrôlés»), les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Signifor LAR 40 mg, 60 mg et le comparateur actif étaient hyperglycémie (33,3%, 29,0% et 6,1%), diabète sucré (19,0%, 25,8% et 4,5%) et diarrhée (11,1%, 19,4% et 1,5%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4, qui ont été rapportés par plus de 2% des patients du groupe Signifor LAR 40 mg, 60 mg ou du groupe de contrôle par substance active, étaient hyperglycémie (11,1%, 8,1% et 0%), diabète sucré (0%, 3,2% et 0%) et douleurs abdominales (1,6%, 0%, 0%).
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1 000 et <1/100).
• +Le profil de sécurité est largement similaire dans le traitement de la maladie de Cushing et de l'acromégalie et comparable à celui du pasiréotide administré par voie sous-cutanée.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le pasiréotide et sont répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1'000 et <1/100).
• +Acromégalie
• +L'évaluation de sécurité se base sur 491 patients acromégales ayant reçu le pasiréotide dans les études de phase I à III (419 patients ont reçu Signifor LAR et 72 Signifor s.c.).
• +La sécurité de Signifor LAR chez les patients acromégales a été évaluée dans deux études menées en aveugle avec contrôle par substance active. Dans l'étude menée chez les patients non traités par médicament au préalable et dont l'intervention chirurgicale avait échoué ou n'était pas indiquée, les effets indésirables les plus fréquents qui ont été rapportés dans les bras Signifor LAR et Sandostatine LAR étaient: diarrhée (33,1% vs 40,6%), cholélithiase (30,9% vs 36,7%), hyperglycémie (28,1% vs 7,2%) et diabète sucré (19,7% vs 3,9%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 selon les critères de toxicité (CTC, Common Toxicity Criteria), qui ont été rapportés chez plus de 2% des patients dans le bras Signifor LAR ou Sandostatine LAR, étaient diabète sucré (4,5% vs 0%), diarrhée (0,6% vs 2,8%) et hyperglycémie (2,2% vs 0,6%). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez presque 3% des patients.
• +Dans l'étude menée auprès de patients pour lesquels aucun contrôle biochimique (GH ≤2,5 microgrammes/l et IGF-1 normalisé) n'a été obtenu avec un traitement par analogues de la somatostatine de première génération (désigné comme «patients insuffisamment contrôlés»), les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Signifor LAR 40 mg, 60 mg et le comparateur actif étaient hyperglycémie (33,3%, 29,0% et 6,1%), diabète sucré (19,0%, 25,8% et 4,5%) et diarrhée (11,1%, 19,4% et 1,5%). Les effets indésirables de grade 3 ou 4, qui ont été rapportés par plus de 2% des patients du groupe Signifor LAR 40 mg, 60 mg ou du groupe de contrôle par substance active, étaient hyperglycémie (11,1%, 8,1% et 0%), diabète sucré (0%, 3,2% et 0%) et douleurs abdominales (1,6%, 0%, 0%). Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez presque 5% des patients.
• -Très fréquent: diarrhée (11-33%), douleurs abdominales (5-13%).
• -
• +Très fréquent: diarrhée (11-33%), douleurs abdominales (5-13%.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +
• -**** Des cas de cholestase ont été rapportés chez des patients sous Signifor souffrant de la maladie de Cushing, mais pas dans l'étude sur l'acromégalie et Signifor LAR
• -Description de quelques effets indésirables sélectionnés
• -Troubles du métabolisme du glucose
• -Dans la première étude, les taux moyens de glycémie à jeun/d'hémoglobine A1c (GAJ et HbA1c) ont atteint un niveau maximum au cours des 3 premiers mois de traitement avec Signifor LAR. L'augmentation moyenne absolue de la GAJ et de l'HbA1C était, pour tous les patients traités par Signifor LAR, similaire et indépendante des valeurs de départ. Chez 9,6% et 0,6% des patients traités par Signifor LAR ou par le médicament de contrôle, une augmentation des taux de glycémie à jeun de degré 3 a été rapportée. Elle était de degré 4 chez 0,6% et 0% des patients. Un diabète sucré chez 3 (1,7%) versus 2 (1,1%) patients et une hyperglycémie chez 2 (1,1%) vs 0 patients dans le bras Signifor LAR ou le bras de contrôle ont entraîné l'interruption de l'étude.
• -Dans la deuxième étude réalisée auprès de patients mal contrôlés, un taux de glycémie à jeun de degré 3 a été rapporté chez 14,3% et 17,7% des patients qui ont été traités par Signifor LAR 40 mg et 60 mg et chez aucun patient du groupe de contrôle actif.
• -Des effets indésirables en rapport avec l'hyperglycémie ont entraîné l'interruption de l'étude uniquement dans le bras Signifor LAR pour 6 patients (4,8%): 2 patients (1,6%) dans le groupe 40 mg et 4 patients (3,2%) dans le groupe 60 mg.
• -Il est recommandé de surveiller la glycémie des patients qui sont traités par Signifor LAR (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Lors de l'utilisation de Signifor LAR, des troubles gastro-intestinaux, qui s'amélioraient généralement au cours du traitement, ont fréquemment été observés. Les troubles gastro-intestinaux ont été plus fréquents chez les patients non traités que chez les patients insuffisamment contrôlés.
• +**** Des cas de cholestase ont été rapportés chez des patients sous Signifor souffrant de la maladie de Cushing, mais pas dans l'étude sur l'acromégalie et Signifor LAR.
• +Maladie de Cushing
• +Les données de sécurité rapportées ci-dessous sont basées sur un essai clinique de phase III chez n = 150 patients atteints de la maladie de Cushing ayant reçu des doses initiales de 10 mg ou 30 mg de Signifor LAR avec la possibilité d'augmenter la dose jusqu'à maximum 40 mg tous les 28 jours. La durée médiane d'exposition était de 14,8 mois (intervalle de 0,9 à 42,5 mois) pour les patients traités avec la dose initiale recommandée de 10 mg de Signifor LAR et de 12,5 mois (intervalle de 0,9 à 45,8 mois) pour les patients traités avec la dose initiale de 30 mg de Signifor LAR.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥20%) soupçonnés d'être associés au traitement étaient l'hyperglycémie, la diarrhée, la cholélithiase et le diabète sucré. Des troubles du métabolisme du glucose ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez presque 5% des patients.
• +La fréquence et la gravité de certains effets indésirables semblaient plus élevées dans le groupe ayant reçu la dose initiale la plus élevée de 30 mg.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique*
• +Fréquent: anémie.
• +Occasionnel: temps de prothrombine prolongé.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquent: insuffisance cortico-surrénalienne
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hyperglycémie (47%), diabète sucré (21%).
• +Fréquent: diminution de l'appétit, augmentation de l'HbA1c, altération de la tolérance au glucose.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées, vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: bradycardie (sinusale).
• +Occasionnel: allongement de QT.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: diarrhée (32%), nausées (15%), douleurs abdominales (14%).
• +Fréquent: vomissements, lipase augmentée.
• +Occasionnel: amylase augmentée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: cholélithiase (31%).
• +Fréquent: Gamma-GT, ALAT et ASAT augmentées; cholestase (aigüe ou chronique); cholécystite.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fatigue (14%).
• +Fréquent: réactions au site d'injection (par ex. douleurs).
• -En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement de soutien approprié, adapté à l'état clinique du patient, jusqu'à la disparition des symptômes.
• +En cas de surdosage, il faut s'attendre à l'apparition plus marquée des symptômes et à la modification des valeurs de laboratoire énumérés sous la rubrique «effets indésirables». Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 2,1 mg ont été administrées deux fois par jour chez des volontaires sains; dans ces cas, c'est principalement la diarrhée qui était rapportée. En cas de surdosage, il est recommandé d'instaurer un traitement de soutien approprié, adapté à l'état clinique du patient, jusqu'à la disparition des symptômes.
• -Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans des tumeurs neuroendocrines, dans lesquels des hormones, y compris l'hormone de croissance, sont sécrétées en excédent en cas d'acromégalie. En raison de son profil de liaison étendu concernant les récepteurs de la somatostatine, le pasiréotide possède le potentiel de stimuler aussi bien les sous-types de récepteurs sstr2 que sstr5 qui sont importants pour l'inhibition de la sécrétion de GH et d'IGF-1. Par conséquent, il est potentiellement plus efficace dans le traitement des patients acromégales en comparaison avec d'autres analogues de la somatostatine.
• -Pharmacodynamie de sécurité
• +Les récepteurs de la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans des tumeurs de l'hypophyse et les autres tumeurs neuroendocrines, dans lesquels des hormones, telles que ACTH ou l'hormone de croissance, sont sécrétées en excédent.
• +Acromégalie: En raison de son profil de liaison étendu concernant les récepteurs de la somatostatine, le pasiréotide possède le potentiel de stimuler aussi bien les sous-types de récepteurs sstr2 que sstr5 qui sont importants pour l'inhibition de la sécrétion de GH et d'IGF-1. Par conséquent, il est potentiellement plus efficace dans le traitement des patients acromégales en comparaison avec d'autres analogues de la somatostatine.
• +Maladie de Cushing: le pasiréotide lie et active les récepteurs hsst des cellules corticotropes en adénomes producteurs d'ACTH, ce qui inhibe la sécrétion de l'ACTH. Le pasiréotide montre sur ce point une forte affinité avec quatre des cinq hsst, notamment hsst5.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• -L'effet de Signifor sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisée avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, le QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90%: 15,53; 19,38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, le QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90%: 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90%: 14,30; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
• -Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 60 mg chez les patients acromégales avec fonction hépatique normale et de 40 mg chez les patients acromégales avec une insuffisance hépatique de gravité modérée de 25,8 ng/ml et 28,8 ng/ml sont similaires aux concentrations maximales observées sous Signifor s.c. 600 microgrammes deux fois par jour (24,3 ng/ml) et se situent en-dessous de la concentration maximale observée de 1950 microgrammes deux fois par jour (80,6 ng/ml).
• -L'allongement de l'intervalle QT pendant l'administration de pasiréotide n'est pas déterminé par un effet du canal potassique hERG. La restitution cardiaque, c.-à-d. la capacité du cœur à se reposer après chaque battement précédent, a été mesurée au cours d'un ECG continu de 24 heures, pour déterminer l'action du pasiréotide sur la susceptibilité aux arythmies. Le pasiréotide a amélioré de manière significative tous les paramètres de restitution en présence d'un allongement QT. Cela indique que l'allongement QT généré par le pasiréotide n'est potentiellement pas associé à une augmentation du risque pro-arythmique. Une autre analyse quantitative de la morphologie de l'onde T n'a montré aucune modification qui pourrait indiquer une atteinte à l'hétérogénéité spatiale de la repolarisation du cœur pendant le traitement par pasiréotide.
• +L'effet de Signifor administré par voie s.c. sur l'intervalle QT a été évalué dans deux études sur le QT. Dans les deux études, un effet du pasiréotide sur l'intervalle QT a été observé. Dans l'une des études réalisée avec une dose de 1950 µg deux fois par jour, l'allongement du QTcF moyen maximal ajusté en fonction du placebo était de 17,5 ms (IC à 90%: 15,53; 19,38). Dans l'autre étude réalisée à des doses de 600 µg deux fois par jour et de 1950 µg deux fois par jour, l'allongement du QTcI moyen ajusté en fonction du placebo était de 13,19 ms (IC à 90%: 11,38; 15,01) et 16,12 ms respectivement (IC à 90%: 14,30; 17,95 ms). Une réduction de la fréquence cardiaque est survenue aux deux posologies, avec un écart maximal par rapport au placebo après 1 heure pour le pasiréotide 600 µg deux fois par jour (-10,39 bpm) et après 30 minutes pour le pasiréotide 1950 µg deux fois par jour (-14,91 bpm).
• +Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 40 mg chez les patients atteints de la maladie de Cushing et présentant une fonction hépatique normale et de 20 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité modérée étaient de 14 ng/ml et 11,7 ng/ml. Ces deux valeurs sont inférieures aux concentrations maximales observées dans les deux études précitées.
• +Les concentrations maximales prédites pour la dose maximale de Signifor LAR de 60 mg chez les patients acromégales avec fonction hépatique normale et de 40 mg chez les patients acromégales avec une insuffisance hépatique modérée de 25,8 ng/ml et 28,8 ng/ml sont similaires aux concentrations maximales observées sous Signifor s.c. 600 microgrammes deux fois par jour (24,3 ng/ml) et se situent en-dessous de la concentration maximale observée de 1950 microgrammes deux fois par jour (80,6 ng/ml).
• +L'allongement de l'intervalle QT pendant l'administration de pasiréotide n'est pas déterminé par un effet du canal potassique hERG. La restitution cardiaque, c.-à-d. la capacité du cœur à se reposer après chaque battement précédent, a été examinée au cours d'un ECG continu de 24 heures, pour déterminer l'action du pasiréotide sur la susceptibilité aux arythmies. Le pasiréotide a amélioré de manière significative tous les paramètres de restitution en présence d'un allongement QT. Cela indique que l'allongement QT généré par le pasiréotide n'est potentiellement pas associé à une augmentation du risque pro-arythmique. Une autre analyse quantitative de la morphologie de l'onde T n'a montré aucune modification qui pourrait indiquer une atteinte à l'hétérogénéité spatiale de la repolarisation du cœur pendant le traitement par pasiréotide.
• +Acromégalie
• +Maladie de Cushing
• +L'efficacité et l'innocuité de Signifor LAR ont été étudiées dans une étude de phase III multicentrique, en double aveugle et randomisée 1:1 chez n = 150 patients atteints de la maladie de Cushing persistante ou récidivante après une résection d'adénome et chez des patients pour lesquels une chirurgie de l'hypophyse n'était pas envisageable. Les patients inclus présentaient un cortisol urinaire libre moyen de 24 heures (CLUm) entre ≥1,5 et ≤5× LSN. Les patients ont été traités pendant 12 mois et ont initialement reçu 10 mg ou 30 mg de Signifor LAR i.m. tous les 28 jours.
• +Après quatre mois de traitement, les patients ayant un CLU moyen ≤1,5× LSN ont continué à recevoir la dose à laquelle ils avaient été randomisés. Pour les patients ayant un CLU moyen >1,5× LSN après quatre mois de traitement, la dose a été augmentée respectivement de 10 mg à 30 mg ou de 30 mg à 40 mg. Si le CLU était toujours >1× LSN, une nouvelle augmentation de dose pouvait se produire après 7 et 9 mois, la dose maximale étant fixée à 40 mg. En cas d'intolérance, la dose pouvait être ajustée à tout moment vers le bas, la dose minimale possible étant de 5 mg.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la proportion de patients pour lesquels les valeurs moyennes de CLU s'étaient normalisées après 7 mois de traitement (c.-à-d. CLU ≤ ULN; = «répondant»), indépendamment d'une augmentation possible de la dose au mois 4. Les patients sortis avant le mois 4 ont été classés comme non-répondants.
• +Le principal critère d'évaluation secondaire était la proportion de patients répondants CLUm après 7 mois sans que leur dose n'ait été augmentée jusqu'à ce moment-là. Les autres paramètres secondaires étaient les changements par rapport aux valeurs de référence dans le test CLU sur 24 heures, l'ACTH plasmatique, les taux de cortisol sérique, les symptômes cliniques de la maladie de Cushing et la qualité de vie liée à la santé (selon SF-12v2 et CushingQoL). Le critère d'efficacité a été défini comme suit: le taux de réponse sous la limite de l'intervalle de confiance à 95% devait être >15%. Ce critère a été atteint dans les deux groupes. Dans le groupe 10 mg, le taux de réponse après 7 mois était de 41, 9% (IC à 95%: 30,5-53,9%), et dans le groupe 30 mg, il était de 40,8% (IC à 95%: 29,7-52,7%). La réduction du CLU s'est maintenue pendant toute la durée du traitement. Deux strates ont été distinguées sur la base de la CLU moyenne de référence: Chez les patients présentant un CLU compris entre 1,5 et 2× LSN, le taux de réponse dans les deux groupes était de 52% (IC à 95%: 31-72%). Chez les patients présentant un CLU >2× LSN par contre, le taux de réponse était de 37% dans le groupe recevant 10 mg (IC à 95%: 23-52%) et de 35% dans le groupe recevant 30 mg (IC à 95%: 22-50%).
• +La dose a été augmentée au mois 4 pour 31 des 74 patients du groupe recevant 10 mg et pour 28 des 76 patients du groupe recevant 30 mg. Dans le principal critère d'évaluation secondaire (c.-à-d. la proportion de répondants sans augmentation de dose antérieure), 28,4% (IC à 95%: 18,5-40,1%) des patients ont répondu après 7 mois dans le groupe recevant 10 mg, et 31,6% (IC à 95%: 21,4-43,3%) dans le groupe recevant 30 mg.
• +Après 7 mois, une réduction cliniquement pertinente de la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée et une réduction du poids corporel ont été observées dans les deux groupes. Les changements dans les deux paramètres avaient tendance à être plus marqués chez les patients classés dans la catégorie des répondants CLUm. La même tendance a été observée après 12 mois.
• +Après 7 mois, la majorité des patients montrait une amélioration ou une stabilisation des symptômes cliniques par rapport aux résultats initiaux. La rougeur du visage s'est améliorée chez 43,5% des patients, et un bon tiers des patients ont montré une amélioration des coussinets adipeux supraclaviculaires et dorsaux. Il y a également eu une amélioration de la qualité de vie, quoique non significative sur le plan statistique.
• +
• -La biodisponibilité relative du pasiréotide administré sous forme de Signifor LAR à Signifor en s.c. est totale. Le plateau de concentration après administration de pasiréotide sous forme de Signifor LAR est atteint au bout de trois mois. Après des doses mensuelles répétées de Signifor LAR, le pasiréotide présente une exposition pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose.
• +Le plateau de concentration après administration de pasiréotide sous forme de Signifor LAR est atteint au bout de quatre mois. Après des doses mensuelles répétées de Signifor LAR, le pasiréotide présente une exposition pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose.
• -Le pasiréotide s'est avéré avoir une stabilité métabolique très élevée dans les microsomes hépatiques et rénaux humains. La clairance est de 4,5 à 8,5 l/h.
• +Le pasiréotide s'est avéré avoir une stabilité métabolique très élevée dans les microsomes hépatiques et rénaux humains.
• -Le pasiréotide est éliminé essentiellement par par les voies biliaires sous forme inchangée et seulement dans une faible mesure par les reins. La demi-vie d'élimination est d'environ 16 jours. 55,9 ± 6,63% du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l'administration, dont 48,3 ± 8,16% de la radioactivité ont été mesurés dans les fèces et 7,63 ± 2,03% dans les urines.
• +Le pasiréotide est éliminé essentiellement par les voies biliaires sous forme inchangée et seulement dans une faible mesure par les reins. La clairance est de 4,5-8,5 l/h et la demi-vie d'élimination est d'environ 16 jours. 55,9 ± 6,63% du pasiréotide radiomarqué ont été retrouvés pendant les 10 premiers jours après l'injection, dont 48,3 ± 8,16% de la radioactivité ont été mesurés dans les fèces et 7,63 ± 2,03% dans les urines.
• -Chez des patients insuffisants hépatiques ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été retrouvées en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l'AUCinf a augmenté de 60% et 79%, la Cmax de 67% et 69% et la CL/F a diminué de de 37% et 44% par rapport au groupe de contrôle.
• +Chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) et ayant reçu une dose unique de Signifor s.c., des expositions significativement élevées ont été observées en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, l'AUCinf a augmenté de 60% et 79%, la Cmax de 67% et 69% et la CL/F a diminué de 37% et 44% par rapport au groupe de contrôle.
• -Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'appartenance ethnique, le sexe et le poids corporel n'ont pas d'influence cliniquement pertinente sur les paramètres pharmacocinétiques de Signifor LAR.
• +Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que le sexe, le poids corporel et l'appartenance ethnique, n'ont pas d'influence cliniquement pertinente sur les paramètres pharmacocinétiques de Signifor LAR.
• -Étape 8 Activez la protection de l'aiguille conformément à l'une des deux procédures suivantes: ·Appuyez fermement la section rabattable de la protection de l'aiguille sur une surface dure (figure A) ·ou poussez la section rabattable avec votre doigt vers l'avant (figure B). (image)
• -Un «clic» sonore confirme l'activation correcte. Jetez l'aiguille immédiatement dans un récipient de sécurité. (image)
• +Étape 8 Activez la protection de l'aiguille conformément à l'une des deux procédures suivantes: ·Appuyez fermement la section rabattable de la protection de l'aiguille sur une surface dure (figure A) ·ou poussez la section rabattable avec votre doigt vers l'avant (figure B). Un «clic» sonore confirme l'activation correcte. Jetez l'aiguille immédiatement dans un récipient de sécurité. (image)
• -Signifor LAR 20 mg poudre dans un flacon, solvant pour suspension injectable dans une seringue préremplie. [A]
• -Signifor LAR 40 mg poudre dans un flacon, solvant pour suspension injectable dans une seringue préremplie. [A]
• -Signifor LAR 60 mg poudre dans un flacon, solvant pour suspension injectable dans une seringue préremplie. [A]
• +Signifor LAR 10 mg poudre dans un flacon, 2 ml de solvant pour suspension injectable dans une seringue préremplie. [A]
• +Signifor LAR 20 mg poudre dans un flacon, 2 ml de solvant pour suspension injectable dans une seringue préremplie. [A]
• +Signifor LAR 30 mg poudre dans un flacon, 2 ml de solvant pour suspension injectable dans une seringue préremplie. [A]
• +Signifor LAR 40 mg poudre dans un flacon, 2 ml de solvant pour suspension injectable dans une seringue préremplie. [A]
• +Signifor LAR 60 mg poudre dans un flacon, 2 ml de solvant pour suspension injectable dans une seringue préremplie. [A]
• -Janvier 2018.
• +Mai 2018.