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Accueil - Information professionnelle sur Imatinib-Teva 100 mg - Changements - 01.11.2017
136 Changements de l'information professionelle Imatinib-Teva 100 mg
  • -·Traitement des adultes atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
  • -·Traitement des patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) associée à une éosinophilie et soit à une mutation du récepteur au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) alpha ou bêta, soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
  • +·Traitement de patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
  • +·Traitement des patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) avec une éosinophilie associée soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
  • -Pour les adultes, les doses journalières de 400 mg ou de 600 mg seront administrées sous forme de prises uniques et les doses journalières de 800 mg réparties en 2 prises de 400 mg (matin et soir).
  • -Une description concernant la posologie exacte chez les patients pédiatriques se trouve à la rubrique «Groupes de patients particuliers».
  • +Pour les adultes, les doses journalières de 400 mg ou de 600 mg seront administrées en prises uniques et les doses journalières de 800 mg réparties en 2 prises de 400 mg (matin et soir).
  • +Une description de la posologie exacte chez les patients pédiatriques est disponible à la rubrique Groupes de patients particuliers.
  • -La dose recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes en phase chronique est de 400 mg/j et chez les patients en phase accélérée et en crise blastique elle est de 600 mg/j.
  • -Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl il n'existe que des données avec des patients ayant reçu auparavant un traitement par l'hydroxyurée. Au début, un tel traitement en combinaison avec Imatinib-Teva peut être nécessaire.
  • -Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou de 600 mg/j à 800 mg/j peut être envisagée en cas d'absence d'effets indésirables graves et si les valeurs hématologiques le permettent, dans les circonstances suivantes: en cas de progression de la maladie, en cas de réponse hématologique insuffisante après au moins 3 mois de traitement, en cas d'absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement.
  • +La dose recommandée d'Imatinib-Teva est de 400 mg/j chez les patients adultes en phase chronique et de 600 mg/j chez les patients en phase accélérée et en crise blastique.
  • +Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter un traitement complémentaire au traitement avec Imatinib-Teva.
  • +Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou de 600 mg/j à 800 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables graves et si les valeurs hématologiques le permettent en tenant compte des conditions suivantes: progression de la maladie due à une réponse hématologique insuffisante après au moins 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement.
  • -La posologie recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ est de 600 mg/j en association avec une chimiothérapie standard.
  • +La posologie recommandée chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ est de 600 mg/j en association avec une chimiothérapie standard.
  • -La posologie recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints de MS agressive sans la mutation D816V de KIT ou avec un statut mutationnel inconnu ou présentant une réponse insuffisante à d'autres traitements est de 400 mg/j. La posologie initiale recommandée est de 100 mg/j chez les patients présentant une MS agressive en association à une éosinophilie, une affection hématologique clonale liée à la kinase de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha. En l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse au traitement insuffisante.
  • +La posologie recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints de MS agressive sans la mutation D816V de KIT ou avec un statut mutationnel inconnu ou présentant une réponse insuffisante à d'autres traitements est de 400 mg/j.
  • +La posologie initiale recommandée est de 100 mg/j chez les patients présentant une MS agressive avec une éosinophilie, une affection hématologique clonale liée à la kinase de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha. En l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse insuffisante au traitement.
  • -En l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse insuffisante au traitement par Imatinib-Teva à raison de 100 mg/j.
  • +Une augmentation de la dose 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée en l'absence d'effets indésirables si les bilans adéquats montrent une réponse insuffisante sous traitement de 100 mg/j par Imatinib-Teva.
  • -La posologie recommandée d'Imatinib-Teva est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.
  • +La posologie recommandée d'Imatinib-Teva est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques avec éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.
  • -La posologie recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant est de 400 mg/j. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 800 mg/j.
  • +La posologie recommandée d'Imatinib-Teva est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de DFSP. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 800 mg/j.
  • -En cas de survenue de réactions indésirables non hématologiques graves (comme une rétention hydrique grave), le traitement par Imatinib-Teva doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la gravité initiale de l'événement.
  • +En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention hydrique sévère), le traitement par Imatinib-Teva doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
  • -En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la limite supérieure de la norme ou des transaminases >5× la limite supérieure de la norme, le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5×, ou celle des transaminases à <2.5×, celle de la limite supérieure de la norme respective. Le traitement par Imatinib-Teva peut alors être repris à dose journalière réduite. Chez l'adulte, la dose journalière sera diminuée de 400 mg à 300 mg, de 600 mg à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg et chez les enfants et les adolescents la dose journalière sera diminuée de 340 mg/m² à 260 mg/m².
  • +En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5×, le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1.5×de la norme supérieure, respectivement à <2.5× pour la norme supérieures transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
  • +Chez l'adulte, la dose journalière sera diminuée de 400 mg à 300 mg, de 600 mg à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg et chez les enfants et les adolescents la dose journalière sera diminuée de 340 mg/m² à 260 mg/m².
  • -LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents): en cas de neutropénie grave et de thrombocytopénie (granulocytes neutrophiles <0.5× 109/l et/ou thrombocytes <10× 109/l), on devrait évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1× 109/l et celui des thrombocytes ≥20× 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents.
  • -Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
  • -LMC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
  • -SHE (dose initiale 100 mg/j): lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (soit à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
  • +LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents): En cas de neutropénie et de thrombocytopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0.5× 109/l et/ou thrombocytes <10× 109/l), on devrait évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie audelà de 4 semaines, le traitement devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1× 109/l et celui des thrombocytes ≥20× 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents.
  • +Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
  • +MC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): Le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
  • +SHE (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (càd à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
  • -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib-Teva de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication à la base du traitement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la limite supérieure de la norme), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
  • +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib-Teva de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
  • -Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu une dose initiale d'Imatinib-Teva de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication à la base du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
  • +Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib-Teva de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
  • -Le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu en présence d'un compte de granulocytes neutrophiles <1.0× 109/l et/ou de thrombocytes <50× 109/l jusqu'à ce que le taux de granulocytes redevienne ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut être repris à la dose de 340 mg/m2/j. Si ces valeurs redeviennent critiques, le traitement devrait être repris, après une interruption, à la dose posologie réduite de 260 mg/m2/j.
  • +Le traitement par Imatinib-Teva devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1.5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/d. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/d.
  • -Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients.
  • +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
  • -Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse de stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste devront être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib-Teva. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
  • -Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en oeuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée au début du traitement.
  • +Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude d'oncogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste devront être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib-Teva. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
  • +Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée au début du traitement.
  • -La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être déterminée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procèdera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients avec LLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) avec issue fatale selon les cas a été observée.
  • +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procèdera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients avec LLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
  • -Des cas de rétention hydrique grave (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite, oedème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique peut survenir sans oedèmes apparents.
  • +Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique peut survenir sans œdèmes apparents.
  • -Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib-Teva, tous les 15 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin (par ex. tous les 2-3 mois) par la suite. En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie grave, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • +Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib-Teva, tous les 15 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
  • -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par imatinib (voir «Effets indésirables»).
  • +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par imatinib. (voir «Effets indésirables»).
  • -Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0–infini) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a conduit à une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
  • -Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib-Teva:
  • -L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d'Imatinib-Teva et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) est sujette à prudence.
  • -In vitro, l'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4. Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'avaient in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme CYP2D6-dépendant du métoprolol.
  • -De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation de la PT a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai de la PT lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib-Teva ainsi que lors des adaptations posologiques.
  • +Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entrainé une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
  • +Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib-Teva: L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d'Imatinib-Teva et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
  • +In vitro, l'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.
  • +Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'avaient in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
  • +De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib-Teva ainsi que lors des adaptations posologiques.
  • -Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib-Teva, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit encore être utilisée pendant deux semaines après l'arrêt de l'imatinib.
  • +Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib-Teva, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant deux semaines après l'arrêt d'imatinib.
  • -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de reproduction (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de l'imatinib chez la femme enceinte.
  • -Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib-Teva est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus.
  • +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi d'imatinib chez la femme enceinte.
  • +Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib-Teva est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
  • -L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait journalière maximale ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Comme les effets d'une exposition à de faibles doses d'imatinib chez les nourrissons sont cependant inconnus, les femmes prenant Imatinib-Teva ne doivent pas allaiter.
  • +L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Cependant comme les effets d'une exposition à de faibles doses d'imatinib chez les nourrissons sont inconnus, les femmes prenant Imatinib-Teva ne doivent pas allaiter.
  • -Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, des maux de tête, la dyspepsie, des oedèmes, une prise de poids, des nausées, des vomissements, des crampes musculaires, des douleurs musculaires et osseuses, des diarrhées, des éruptions cutanées, de la fatigue et des douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
  • -Le profil de sécurité de l'imatinib est comparable chez les patients adultes et les patients pédiatriques atteints de leucémie Ph+.
  • -En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée.
  • -Des effets gastro-intestinaux, tels qu'obstruction, perforation et ulcération gastro-intestinales, hépatotoxicité, insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
  • +Le profil de sécurité général d'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
  • +Le profil de sécurité d'imatinib est comparable chez les patients adultes et les patients pédiatriques atteints de leucémie Ph+.
  • +En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
  • -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
  • +Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
  • -Affections du système immunitaire
  • +Troubles du système immunitaire
  • -Affections hématologiques et du système lymphatique
  • +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
  • -Affections psychiatriques
  • +Troubles psychiatriques
  • -Affections du système nerveux
  • +Troubles du système nerveux
  • -Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, oedème cérébral.
  • +Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.
  • -Affections oculaires
  • -Fréquent: oedème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
  • -Occasionnel: irritation oculaire, douleurs oculaires, oedème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, oedème maculaire.
  • -Rare: oedème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
  • -Affections de l'oreille et du labyrinthe
  • +Troubles oculaires
  • +Fréquent: œdème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
  • +Occasionnel: irritation oculaire, douleurs oculaires, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.
  • +Rare: œdème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
  • +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
  • -Affections cardiaques
  • -Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), oedème pulmonaire, tachycardie.
  • +Troubles cardiaques
  • +Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.
  • -Affections vasculaires
  • -Fréquent: bouffées vasomotrices (notamment lors de GIST), hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique).
  • +Troubles vasculaires
  • +Fréquent: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique).
  • -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  • +Organes respiratoires
  • -Affections gastro-intestinales
  • -Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhée (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
  • -Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-oesophagien, sécheresse buccale, gastrite.
  • -Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
  • +Troubles gastro-intestinaux
  • +Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
  • +Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, gastrite.
  • +Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
  • -Affections hépatobiliaires
  • +Troubles hépato-biliaires
  • -Rare: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas d'issue fatale).
  • -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  • -Très fréquent: oedèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
  • -Fréquent: oedème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
  • +Rare: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
  • +Troubles cutanés
  • +Très fréquent: œdèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
  • +Fréquent: œdème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
  • -Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, oedème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruber planus.
  • +Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
  • -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
  • -Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs de la musculature squelettique y compris myalgie (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
  • +Troubles musculosquelettiques
  • +Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
  • -Affections du rein et des voies urinaires
  • +Troubles rénaux et urinaires
  • -Affections des organes de reproduction et du sein
  • -Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, oedème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
  • +Troubles des organes de reproduction et des glandes mammaires
  • +Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
  • -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
  • -Très fréquent: rétention hydrique et oedèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
  • -Fréquent: état fébrile, faiblesse, oedèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
  • +Troubles généraux
  • +Très fréquent: rétention hydrique et œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
  • +Fréquent: état fébrile, faiblesse, œdèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
  • -Investigations
  • -Occasionnel: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate-déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
  • +Examens
  • +Occasionnel: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
  • -De 1'200 à 1'600 mg (sur des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, oedèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1'800 à 3'200 mg (jusqu'à 3'200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6'400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases. De 8 à 10 g (dose unique): des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
  • +De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3'200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
  • +De 8 à 10 g (dose unique): des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
  • -L'imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe l'activité de la kinase breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl) in vitro au niveau cellulaire ainsi que in vivo. L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients à chromosome de Philadelphie positif (Ph+) atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA Ph+).
  • +L'imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe l'activité de la kinase breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl) in vitro au niveau cellulaire ainsi que in vivo. L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA Ph+).
  • -Une hyperproduction de PDGF et une activation constitutive des voies de signalisation du PDGFR ont été mises en relation avec la pathogenèse des DFSP. Dans le SHE, les SMD/SMP et le sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie, on trouve une fusion entre le gène du récepteur au PDGFR alpha ou bêta et un autre partenaire de fusion. Il s'agit généralement d'une fusion entre le gène du récepteur au PDGFR alpha et le gène du collagène de type I alpha (FIP1L1). L'activité de la kinase de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR alpha qui résulte est constitutive.
  • -Dans le sous-type agressif de la MS, des mutations additionnelles du KIT et/ou du récepteur au PDGFR procurent une activité constitutive aux kinases des récepteurs. L'imatinib inhibe la kinase de KIT et du récepteur au PDGF.
  • -Dans de rares cas, on a observé un développement de résistance au cours des études cliniques. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition, soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement) et une résistance secondaire avec perte de l'efficacité au cours de l'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
  • +Une hyperproduction de PDGF et une activation constitutive des voies de signalisation du PDGFR ont été mises en relation avec la pathogenèse des DFSP. Dans le SHE, les SMD/SMP et le sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie, on trouve une fusion entre le gène du récepteur au PDGFR alpha ou bêta et un autre partenaire de fusion. Il s'agit généralement d'une fusion entre le gène du récepteur au PDGFR alpha et le gène du collagène de type I alpha (FIP1L1). L'activité de la protéine kinase de fusion FIP1L1-PDGFR alpha qui résulte est constitutive.
  • +Dans le sous-type agressif de la MS, des mutations additionnelles du KIT et/ou du récepteur au PDGFR procurent une activité constitutive aux kinases des récepteurs. Imatinib inhibe la kinase de KIT et du récepteur au PDGF.
  • +Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance . On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à l'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
  • -Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique, en phase accélérée ainsi qu'en cas d'échec thérapeutique suite à un traitement par l'interféron alfa (IFN) chez les patients en phase chronique. Une importante étude ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentrique et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38-40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10-12% des patients ≥70 ans.
  • -Phase chronique nouvellement diagnostiquée: une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC Ph+ plus récent que 6 mois a comparé l'administration d'imatinib 400 mg/j en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/j et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/j pendant 10 jours. 80% des patients avaient bénéficié d'un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premiers 6 mois de l'étude 50% des patients sous imatinib et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continué de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne).
  • -Cinq ans après l'inclusion du dernier patient, la durée de traitement médiane dans le traitement de première intention était de 60 mois pour le bras imatinib et de 8 mois pour le bras IFN.
  • +Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique sous traitement par l'interféron alfa (IFN).
  • +Une importante étude ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentriques et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38-40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10-12% des patients ≥70 ans.
  • +Phase chronique nouvellement diagnostiquée: Une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC Ph+ datant de moins de 6 mois a comparé l'administration d'imatinib 400 mg/j en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/j et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/j pendant 10 jours. 80% des patients avaient bénéficié d'un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premiers 6 mois de l'étude 50% des patients sous imatinib et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continué de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne). Cinq ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était de 60 mois pour le bras imatinib et de 8 mois pour le bras IFN.
  • -Le taux de progression annuel sous imatinib était de 3.3% durant la 1ère année après le début de l'étude, de 7.5% durant la 2e année, de 4.8% durant la 3e année, de 1.5% durant la 4e année et de 0.9% durant la 5e année.
  • +Le taux de progression annuel sous imatinib était de 3.3% durant la 1ère année de l'étude, de 7.5% durant la 2ème année, de 4.8% durant la 3ème année, de 1.5% durant la 4ème année et de 0.9% durant la 5ème année.
  • -La qualité de vie a été mesurée à l'aide d'un questionnaire validé, le FACT-BRM. Pour le bras imatinib tous les domaines recensés ont atteint des scores plus élevés que le bras IFN-Ara-C. Les données concernant la qualité de vie ont montré que le niveau de bien-être des patients était maintenu sous traitement par imatinib.
  • -Phase chronique, après échec de l'interféron alpha: (532 patients, avec dose initiale de 400 mg 1×/j) 65% des patients ont montré une MCyR et 53% une CHR. Une réponse hématologique complète a été obtenue chez 95% des patients.
  • +La qualité de vie a été mesurée à l'aide d'un questionnaire validé, le FACT-BRM. Pour le bras imatinib tous les domaines étudiés ont atteint des scores plus élevés que le bras IFN-Ara-C. Les données concernant la qualité de vie ont montré que le niveau de bien-être des patients était maintenu sous traitement d'imatinib.
  • +Phase chronique, après échec de l'interféron alpha: (532 patients, avec une dose initiale de 400 mg 1×/j) 65% des patients ont montré une MCyR et 53% une rémission complète. Une CHR a été obtenue chez 95% des patients.
  • -Aucune différence significative en termes de critère d'évaluation primaire, à savoir la rémission hématologique, n'a été observée entre les doses 400 mg et de 600 mg. Par contre une tendance en termes d'amélioration de réponse cytogénétique et de durée de cette réponse a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, une différence significative en termes de temps jusqu'à la progression a été observée pour la dose de 600 mg.
  • -Crise blastique myéloïde: (260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). Une CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p = 0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7.7 mois, resp. de 4.7 mois.
  • -Enfants et adolescents: Un total de 31 patients pédiatriques (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n=15) ou LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n=16), ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I. Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés entre 2 et 12 ans et 50% entre 12 et 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'imatinib allant de 260 mg/m²/j jusqu'à 570 mg/m²/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
  • -Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+ en phase chronique non traitée ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
  • +Aucune différence significative en termes de critère d'évaluation primaire, à savoir la rémission hématologique, n'a été observée entre les doses de 400 et de 600 mg. Par contre une tendance, en termes d'amélioration de la réponse cytogénétique et de la durée de cette réponse, a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, on a observé une différence significative du délai jusqu'à la progression avec une dose de 600 mg.
  • +Crise blastique myéloïde: (260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p=0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7.7 mois, resp. de 4.7 mois.
  • +Population pédiatrique: Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n=15) ou LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n=16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'imatinib allant de 260 mg/m²/j jusqu'à 570 mg/m²/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
  • +Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+ ,en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
  • -Adultes: Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec l'imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, l'imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p=0.0001). Tous les patients ont reçu l'imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p=0.01) et la survie sans maladie (p=0.02).
  • -Les résultats chez des patients atteints de LLA Ph+ (n=211) qui ont reçu l'imatinib en association avec d'autres schémas thérapeutiques dans des études non contrôlées, ont montré une CHR de 93%. Le taux de réponse moléculaire complète a été de 48%.
  • +Adultes: Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p=0.0001). Tous les patients ont reçu imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p=0.01) et la survie sans maladie (p=0.02).
  • +Les résultats chez des patients atteints de LLA Ph+ (n=211) qui ont reçu imatinib en association avec d'autres schémas thérapeutiques dans des études non contrôlées, ont montré une CHR de 93%. Le taux de réponse moléculaire complète a été de 48%.
  • -11 patients avec SMD/SMP atypiques avec éosinophilie ont été traités par imatinib. Une réponse cytogénétique complète a été obtenue chez 9 d'entre eux. Aucune réponse adéquate n'a été documentée chez des patients avec des syndromes myéloprolifératifs atypiques sans réarrangements génétiques du récepteur au PDGF.
  • +11 patients avec SMD/SMP atypiques avec éosinophilie ont été traités par imatinib. Une réponse cytogénétique complète a été obtenue chez 9 d'entre eux. Aucune réponse adéquate n'a été documentée chez les patients avec des syndromes myéloprolifératifs atypiques sans réarrangements génétiques du récepteur au PDGF.
  • -Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse partielle hématologique. La mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de c-Kit était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée de 1 mois à plus de 30 mois.
  • +Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. La mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.
  • -Outre les 14 patients de l'étude B2225, la littérature rapporte 162 cas de patients. Une CHR a été atteinte pour 107 patients (61%). Tous les 61 patients (100%) présentant une fusion de FIP1L1-PDGFR alpha ont atteint une CHR. De manière générale, les doses d'imatinib administrées étaient de 100 à 400 mg par jour. La durée des traitements documentés jusqu'à présent varie entre 1 et 44 mois. Pour 10 patients présentant des complications cardiaques (par ex. une endocardite de Löffler), une amélioration des complications est rapidement apparue après l'instauration du traitement par imatinib. Des améliorations ont été également observées lors d'une atteinte du SNC, des poumons, du système gastro-intestinal et de la fonction rénale.
  • +Outre les 14 patients de l'étude B2225, la littérature rapporte 162 cas de patients. Une CHR a été atteinte pour 107 patients (61%). Tous les 61 patients (100%) présentant une fusion de FIP1L1-PDGFR alpha ont atteint une CHR. De manière générale, les doses d'imatinib administrées étaient de 100 à 400 mg par jour. La durée des traitements documentés jusqu'à présent varie entre 1 et 44 mois. Pour 10 patients présentant des complications cardiaques (par ex. une endocardite pariétale fibroblastique de Löffler), une amélioration des complications est rapidement apparue après l'instauration du traitement par imatinib. Des améliorations ont été également observées lors d'une atteinte du SNC, des poumons, du système gastro-intestinal et de la fonction rénale.
  • -L'imatinib a été examiné dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II (étude B2225) menée chez 185 patients, dont 12 patients atteints de DFSP. Le critère d'évaluation primaire a reposé sur le taux de réponse objective.
  • -Les patients ont été traités par 800 mg/j d'imatinib. L'âge des patients atteints de DFSP était compris entre 23 et 75 ans; le DFSP était métastatique ou localement récidivant après une résection initiale, et une nouvelle intervention chirurgicale au moment de l'entrée dans l'étude n'était pas possible. Cinq publications isolées ont rapporté les cas de 6 autres patients atteints de DFSP, âgés de 18 mois à 49 ans et traités par imatinib. La population totale traitée pour un DFSP a englobé 18 patients, dont 8 patients avec une affection métastatique. Les adultes rapportés dans la littérature publiée ont été traités par imatinib soit à raison de 400 mg/j (4 patients), soit à raison de 800 mg/j (1 patient). 12 des 18 patients ont obtenu soit une réponse complète (7 patients) soit ont été rendus indemnes de maladie après une réponse partielle suivie d'une exérèse chirurgicale (5 patients, dont 1 enfant), avec un taux global de réponse complète de 67%. 3 autres patients ont obtenu une réponse partielle avec un taux global de réponse de 83%. 5 des 8 patients (62%) présentant une affection métastatique ont répondu au traitement, dont 3 (37%) avec une réponse complète.
  • +L'imatinib a été étudié dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II (étude B2225) menée chez 185 patients, dont 12 patients atteints de DFSP. Le critère d'évaluation primaire était le taux de réponse objective. Les patients ont été traités par 800 mg/j d'imatinib. L'âge des patients atteints de DFSP était compris entre 23 et 75 ans; le DFSP était métastatique ou localement récidivant après une résection initiale, et une nouvelle intervention chirurgicale au moment de l'entrée dans l'étude n'était pas possible. Cinq publications isolées ont rapporté les cas de 6 autres patients atteints de DFSP, âgés de 18 mois à 49 ans et traités par imatinib. La population totale traitée pour un DFSP a englobé 18 patients, dont 8 patients avec une affection métastatique. Dans la littérature publiée, les adultes ont été traités par imatinib soit à raison de 400 mg/j (4 patients), soit à raison de 800 mg/j (1 patient). 12 des 18 patients ont soit obtenu une réponse complète (7 patients) soit ils ont eu une rémission après une réponse partielle suivie d'une exérèse chirurgicale (5 patients, dont 1 enfant), avec un taux global de réponse complète de 67%. 3 autres patients ont obtenu une réponse partielle avec un taux global de réponse de 83%. 5 des 8 patients (62%) présentant une affection métastatique ont répondu au traitement, dont 3 (37%) avec une réponse complète.
  • -La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée dans un intervalle posologique de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
  • +La pharmacocinétique d'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
  • -La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une forte concentration a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux et une faible concentration dans le système nerveux central.
  • +La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; Une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
  • -Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'AUC plasmatique de ce métabolite est de 16% celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme de médicaments administrés simultanément (cf. «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (cf. «Interactions»).
  • +Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (cf. «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (cf. «Interactions»).
  • -Cinétique pour certains groupes de patients
  • +Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
  • -Chez les enfants et les adolescents l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(024) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.
  • +Chez les enfants et les adolescents, l'administration de doses de 260 mg/m² et 340 mg/m² a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de 400 mg resp. 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'AUC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m²/j a révélé une accumulation de 1.7 fois après des prises quotidiennes uniques itératives.
  • -Sous traitement chronique par l'imatinib, une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée chez les rats et a conduit, chez les singes, à une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées.
  • -Dans les études de carcinogénicité au long cours, les lésions non néoplasiques observées ont touché le système cardiovasculaire, les reins, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les principales altérations ont comporté une néphropathie chronique progressive (chez les animaux femelles) ainsi qu'une hypertrophie et une dilatation cardiaques qui ont entraîné une insuffisance cardiaque dans des cas isolés.
  • +Sous traitement chronique par l'imatinib, une augmentation du nombre d'infections opportunistes a été observée chez les rats et a conduit, chez les singes, à une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées. Dans les études de carcinogénicité à long terme, les lésions non néoplasiques observées ont touché le système cardiovasculaire, les reins, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les principales modifications ont comporté une néphropathie chronique progressive (chez les animaux femelles) ainsi qu'une hypertrophie et une dilatation cardiaques qui ont entraîné une insuffisance cardiaque dans des cas isolés.
  • -Toxicité de reproduction
  • +Toxicité pour la reproduction
  • -Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte foetale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de foetus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
  • -Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates recevant 45 mg/kg/j, le nombre de mort-nés ou de ratons décédés dans les 4 jours suivant la naissance était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'au sacrifice final. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions foetales et une diminution du nombre de foetus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 45 mg/kg/j pour les mères et de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour la génération F1.
  • +Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fœtale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de fœtus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
  • +Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates recevant 45 mg/kg/j, le nombre de mort-nés ou de ratons décédés dans les 4 jours suivant la naissance était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 45 mg/kg/j pour les mères et de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour la génération F1.
  • -Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, coeur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence des différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
  • +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
  • -Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes) et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les altérations néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire) et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.
  • -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence chez l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
  • +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.
  • +Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
  • -Conserver le médicament dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 25 °C.
  • -Tenir le médicament hors de portée des enfants.
  • +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.
  • -Juillet 2016.
  • -Numéro de version interne: 4.2
  • +Mai 2017.
  • +Numéro de version interne: 5.1
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