• -Une description concernant la posologie exacte chez les patients pédiatriques se trouve à la rubrique Groupes de patients particuliers.
• +Une description concernant la posologie exacte chez les patients pédiatriques se trouve à la rubrique «Groupes de patients particuliers».
• -La dose recommandée de Imatinib-Teva chez les patients adultes en phase chronique est de 400 mg/j et chez les patients en phase accélérée et en crise blastique elle est de 600 mg/j.
• +La dose recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes en phase chronique est de 400 mg/j et chez les patients en phase accélérée et en crise blastique elle est de 600 mg/j.
• -La posologie recommandée de Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ est de 600 mg/j en association avec une chimiothérapie standard.
• +La posologie recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ est de 600 mg/j en association avec une chimiothérapie standard.
• -La posologie recommandée de Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints de MS agressive sans la mutation D816V de KIT ou avec un statut mutationnel inconnu ou présentant une réponse insuffisante à d'autres traitements est de 400 mg/j. La posologie initiale recommandée est de 100 mg/j chez les patients présentant une MS agressive en association à une éosinophilie, une affection hématologique clonale liée à la kinase de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha. En l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse au traitement insuffisante.
• +La posologie recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints de MS agressive sans la mutation D816V de KIT ou avec un statut mutationnel inconnu ou présentant une réponse insuffisante à d'autres traitements est de 400 mg/j. La posologie initiale recommandée est de 100 mg/j chez les patients présentant une MS agressive en association à une éosinophilie, une affection hématologique clonale liée à la kinase de la protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha. En l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse au traitement insuffisante.
• -La posologie recommandée de Imatinib-Teva est de 100 mg/j chez les patients adultes atteints de SHE.
• +La posologie recommandée d'Imatinib-Teva est de 100 mg/j chez les patients adultes atteints de SHE.
• -La posologie recommandée de Imatinib-Teva est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.
• +La posologie recommandée d'Imatinib-Teva est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.
• -La posologie recommandée de Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant est de 400 mg/j. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 800 mg/j.
• +La posologie recommandée d'Imatinib-Teva chez les patients adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant est de 400 mg/j. Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 800 mg/j.
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose de Imatinib-Teva de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication à la base du traitement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la limite supérieure de la norme), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib-Teva de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication à la base du traitement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la limite supérieure de la norme), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu une dose initiale de Imatinib-Teva de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication à la base du traitement (voir «Pharmacocinétique»).La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu une dose initiale d'Imatinib-Teva de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication à la base du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée au début du traitement.
• +Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en oeuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée au début du traitement.
• -Des cas de rétention hydrique grave (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique peut survenir sans œdèmes apparents.
• +Des cas de rétention hydrique grave (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite, oedème superficiel) ont été décrits chez environ 2.5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique peut survenir sans oedèmes apparents.
• -Dans le cadre de l’expérience après la commercialisation, l’ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d’hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d’autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib-Teva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib-Teva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib-Teva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib-Teva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par imatinib, (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des niveaux élevés d'acide urique avant de commencer le traitement par imatinib (voir «Effets indésirables»).
• +Réactivation du virus de l'hépatite B
• +Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement avec l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci devrait être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, devraient être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +
• -Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0–∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a conduit à une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• -Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib-Teva
• -L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante de Imatinib-Teva et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) est sujette à prudence.
• +Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0–infini) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a conduit à une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• +Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib-Teva:
• +L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d'Imatinib-Teva et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) est sujette à prudence.
• -In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique de Imatinib-Teva et de paracétamol.
• +In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d'imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronidation du paracétamol n'a été mise en évidence. Il n'existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante chronique d'Imatinib-Teva et de paracétamol.
• -Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib-Teva est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib-Teva est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus.
• -Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, des maux de tête, la dyspepsie, des œdèmes, une prise de poids, des nausées, des vomissements, des crampes musculaires, des douleurs musculaires et osseuses, des diarrhées, des éruptions cutanées, de la fatigue et des douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, des maux de tête, la dyspepsie, des oedèmes, une prise de poids, des nausées, des vomissements, des crampes musculaires, des douleurs musculaires et osseuses, des diarrhées, des éruptions cutanées, de la fatigue et des douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• -En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'obstruction, perforation et ulcération gastro-intestinales, hépatotoxicité, insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée.
• +Des effets gastro-intestinaux, tels qu'obstruction, perforation et ulcération gastro-intestinales, hépatotoxicité, insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• -Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Inconnu: réactivation de l'hépatite B.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: céphalées.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (11%).
• -Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.
• +Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, oedème cérébral.
• -Troubles oculaires
• -Fréquent: œdème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• -Occasionnel: irritation oculaire, douleurs oculaires, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.
• -Rare: œdème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Affections oculaires
• +Fréquent: oedème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• +Occasionnel: irritation oculaire, douleurs oculaires, oedème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, oedème maculaire.
• +Rare: oedème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), oedème pulmonaire, tachycardie.
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhée (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales.
• -Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, gastrite.
• -Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhée (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• +Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-oesophagien, sécheresse buccale, gastrite.
• +Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• -Très fréquent: œdèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• -Fréquent: œdème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: oedèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• +Fréquent: oedème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• -Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• +Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, oedème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruber planus.
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, oedème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• -Troubles généraux
• -Très fréquent: rétention hydrique et œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• -Fréquent: état fébrile, faiblesse, œdèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: rétention hydrique et oedèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• +Fréquent: état fébrile, faiblesse, oedèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -De 1'200 à 1'600 mg (sur des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1'800 à 3'200 mg (jusqu'à 3'200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6'400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
• -De 8 à 10 g (dose unique): des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
• +De 1'200 à 1'600 mg (sur des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, oedèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1'800 à 3'200 mg (jusqu'à 3'200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6'400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases. De 8 à 10 g (dose unique): des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
• -La pharmacocinétique de l' imatinib a été testée dans un intervalle posologique de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée dans un intervalle posologique de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fœtale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de fœtus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
• -Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates recevant 45 mg/kg/j, le nombre de mort-nés ou de ratons décédés dans les 4 jours suivant la naissance était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'au sacrifice final. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 45 mg/kg/j pour les mères et de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour la génération F1.
• +Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d'une étude de fertilité chez les rates, aucun effet n'a été observé sur l'accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte foetale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu'une diminution du nombre de foetus vivants. Ceci n'a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
• +Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates recevant 45 mg/kg/j, le nombre de mort-nés ou de ratons décédés dans les 4 jours suivant la naissance était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'au sacrifice final. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions foetales et une diminution du nombre de foetus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 45 mg/kg/j pour les mères et de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour la génération F1.
• -Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence des différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, coeur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence des différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• -Mars 2015.
• -Numéro de version interne: 3.3
• +Juillet 2016.
• +Numéro de version interne: 4.2