• -Macrogolglycéride laurique.
• -Hypromellose.
• -Dioxyde de titane (E171).
• -Gomme gellane (E418).
• -Acétate de potassium.
• -Gomme-laque.
• -Oxyde de fer noir (E172).
• +Macrogolglycéride lauriqueHypromelloseDioxyde de titane (E171)Gomme gellane (E418)Acétate de potassiumGomme-laqueOxyde de fer noir (E172)
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose d'olaparib à 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou à 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose d'olaparib à 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou à 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 – 50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51 - 80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 – 50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51 - 80 ml/min) (voir « Pharmacocinétique »).
• -Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes.
• +Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir « Pharmacocinétique »). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes.
• -L'incidence des syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes (SMD/LAM) chez les patientes traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques (incluant un suivi de la survie à long terme) était < 1,5% et la majorité des événements ont eu une évolution fatale. Les patientes présentaient plusieurs facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patientes porteuses de la mutation germinale du gène BRCA et certaines de ces patientes présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter la patiente de façon appropriée.
• +Sous traitement par l'olaparib, un syndrome myélodysplasique (SMD) et/ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été observés, et la majorité des cas ont été fatals (voir «Effets indésirables»). Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter la patiente de façon appropriée.
• -Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez < 1,0% des patientes traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.
• +Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez < 1,0 % des patientes traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.
• -L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir « Interactions »).
• -Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante de Lynparza et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a conduit à une augmentation de la Cmax de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante de Lynparza et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A, p.ex. télithromycine, clarithromycine, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir, n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat n'est également pas recommandée.
• +Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante de Lynparza et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a conduit à une augmentation de la Cmax de 42 % et à une augmentation de l'ASC de 170 %. Par conséquent, l'administration concomitante de Lynparza et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A, p.ex. télithromycine, clarithromycine, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir, n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat n'est également pas recommandée.
• -S'il est nécessaire d'administrer simultanément des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, il faut réduire la dose de Lynparza (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +S'il est nécessaire d'administrer simultanément des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, il faut réduire la dose de Lynparza (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• -L'administration concomitante de Lynparza et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs puissants comme la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• +L'administration concomitante de Lynparza et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71 % et de l'ASC de 87 %. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs puissants comme la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• -L'influence de la prise de nourriture sur l'absorption de Lynparza a été étudiée. La prise simultanée de nourriture a ralenti la vitesse d'absorption (Tmax retardé de 2 heures) et a augmenté l'ampleur de l'absorption de l'olaparib (augmentation d'environ 20% de l'ASC).
• +L'influence de la prise de nourriture sur l'absorption de Lynparza a été étudiée. La prise simultanée de nourriture a ralenti la vitesse d'absorption (Tmax retardé de 2 heures) et a augmenté l'ampleur de l'absorption de l'olaparib (augmentation d'environ 20 % de l'ASC).
• -Lynparza est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été conduite chez la femme enceinte.
• +Lynparza est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir « Données précliniques »). Aucune étude n'a été conduite chez la femme enceinte.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de 2351 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (60%), des vomissements (34%), des diarrhées (25%), une dyspepsie (12%), une fatigue (55%), des céphalées (16%), une dysgueusie (15%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (12%), une anémie (37%) et une neutropénie (15%), une thrombocytopénie (11%), une leucocytopénie (11%), une toux (15%), une dyspnée (14%).
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de 2901 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (60 %), des vomissements (32 %), des diarrhées (24 %), une dyspepsie (12 %), une fatigue (55 %), des céphalées (16 %), une dysgueusie (15 %), une diminution de l'appétit (22 %), des sensations vertigineuses (12 %), une anémie (36 %) et une neutropénie (14 %), une thrombocytopénie (10 %), une leucocytopénie (11 %), une toux (15 %), une dyspnée (14 %).
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10 000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM)
• +
• -Très fréquents: anémiea (37%; grade ≥3: 17%), neutropéniea (15%; grade ≥3: 6,0%), thrombocytopéniea (11%; grade ≥3: 2,8%), leucocytopéniea (11%; grade ≥3: 3,0%).
• +Très fréquents: anémiea (36% ; grade ≥3: 16%), neutropéniea (14% ; grade ≥3: 5,3 %), thrombocytopéniea (10%; grade ≥3: 2,6%), leucocytopéniea (11 %; grade ≥3: 2,6 %).
• -Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea.
• +Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea, angio-œdème*.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (23%; grade ≥3: 0,7%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (22% ; grade ≥3: 0,7%).
• -Très fréquents: céphalées (16%; grade ≥3: 0,3%), dysgueusie (15%; grade ≥3: pas de données), sensations vertigineuses (12%; grade ≥3: 0,2%).
• +Très fréquents: céphalées (16% ; grade ≥3: 0,2%), dysgueusie (15% ; grade ≥3: pas de données), sensations vertigineuses (12% ; grade ≥3: 0,2%).
• -Très fréquent: toux (15%, grade ≥3: 0,1%), dyspnéea (14%; grade ≥3: 1,5%)
• +Très fréquent: toux (15%, grade ≥3: 0,2%), dyspnéea (14% ; grade ≥3: 1,4%)
• -Très fréquents: nausées (60%; grade ≥3: 1,6%), vomissements (34%; grade ≥3: 2,0%), diarrhée (25%; grade ≥3: 1,3%), dyspepsie (12%; grade ≥3: pas de données).
• +Très fréquents: nausées (60% ; grade ≥3: 1,5%), vomissements (32% ; grade ≥3: 1,8%), diarrhée (24% ; grade ≥3: 1,1%), dyspepsie (12% ; grade ≥3: pas de données).
• -Affections du rein et des voies urinaires a
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (55%; grade ≥3: 5,3%).
• -a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges, et; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, baisse de la production des plaquettes, diminution du thrombocrite et thrombocytopénie; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la lymphocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes B et du nombre de lymphocytes, lymphocytopénie et diminution du nombre de lymphocytes T; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée exfoliative, érythème généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative; la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort; la stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcère oral et stomatite.
• +Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (55% ; grade ≥3: 5,1%).
• +a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges, et ; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles ; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, baisse de la production des plaquettes, diminution du thrombocrite et thrombocytopénie ; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs ; la lymphocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes B et du nombre de lymphocytes, lymphocytopénie et diminution du nombre de lymphocytes T ; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive ; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée exfoliative, érythème généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse ; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité ; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative ; la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort ; la stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcère oral et stomatite.
• +* Observé après la mise sur le marché.
• +Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde
• +Le SMD/la LAM sont survenus dans le cadre des études cliniques, toutes indications confondues, chez les patients pendant le traitement par l'olaparib et durant la période d'observation consécutive à long terme de la survie globale (y compris les cas relevés activement) avec une fréquence de <1,5 %.
• +Les patientes présentaient plusieurs facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patientes porteuses de la mutation germinale du gène BRCA et certaines de ces patientes présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire.
• +Une incidence plus élevée de SMD/LAM a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCAm, récidivant et sensible au platine, qui avaient reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine et qui avaient été traitées par le traitement à l'étude jusqu'à la progression de la maladie (étude SOLO2 (formulation en comprimés), durée médiane de l'exposition à l'olaparib 2,3 ans). Durant la période d'observation de 5 ans, la fréquence du SMD/de la LAM était de 8,2 % dans le groupe olaparib et de 4,0 % dans le groupe placebo. Dans le bras olaparib, 7 cas (3,6 %) de SMD/LAM sont survenus pendant le traitement et 9 cas (4,6 %) après l'arrêt de l'olaparib, alors que dans le groupe placebo, tous les cas ont été rapportés après l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients ayant contracté le SMD/la LAM ont été traités par Lynparza entre < 6 mois et > 4 ans. Le risque de contracter un SMS/une LAM était de 1,2 % après une période d'observation de 5 ans dans un contexte de première ligne de traitement lorsqu'un traitement d'entretien par l'olaparib d'une durée de 2 ans avait été administré après un traitement par chimiothérapie à base de platine (étude SOLO1, formulation en comprimés).
• +
• -L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et supérieur ont également été rapportés. Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été démontré. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 23% pour l'hémoglobine, de 19% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 6% pour les plaquettes, de 29% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• -La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 58%. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et supérieur ont également été rapportés. Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été démontré. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 23 % pour l'hémoglobine, de 19 % pour le nombre absolu de neutrophiles, de 6 % pour les plaquettes, de 29 % pour les lymphocytes et de 20 % pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• +La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 58 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Dans les études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois l'ULN à 5 ULN) d'env. 11% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo en double aveugle ont mis en évidence une augmentation médiane allant jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• +Dans les études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40 % et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois l'ULN à 5 ULN) d'env. 11 % par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo en double aveugle ont mis en évidence une augmentation médiane allant jusqu'à 23 % par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90 % des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10 % un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• -L01XX46
• +L01XK01
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP sous traitement d'entretien par l'olaparib comparé au placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p <0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• -L'analyse finale de la SG à 79% de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans ont mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP sous traitement d'entretien par l'olaparib comparé au placebo dans la population générale (HR 0,35 ; IC à 95 % 0,25-0,49 ; p <0,00001 ; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• +L'analyse finale de la SG à 79 % de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans ont mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois ; HR=0,73; IC à 95 %, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51 %), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo ; HR=0,62; IC à 95 %, 0,42-0,93 ; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45 %), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo ; HR=0,84; IC à 95 %, 0,57-1,25.
• -Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95% 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• -Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• -Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• -Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement prolongés chez les patientes traitées par olaparib.
• +Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18 ; IC à 95 % 0,10-0,31 ; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• +Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33 ; IC à 95 % 0,22-0,49 ; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43 ; IC à 95 % 0,29-0,64 ; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• +Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45 ; IC à 95 % 0,30-0,66 ; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63 ; IC à 95 % 0,43-0,94 ; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• +Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15 % pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2 % pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement prolongés chez les patientes traitées par olaparib.
• -La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2 heures et augmente l'ASC d'environ 20%. Par conséquent, il est recommandé aux patientes de prendre Lynparza au moins 1 heure après un repas et si possible de s'abstenir de manger pendant les 2 heures qui suivent.
• +La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2 heures et augmente l'ASC d'environ 20 %. Par conséquent, il est recommandé aux patientes de prendre Lynparza au moins 1 heure après un repas et si possible de s'abstenir de manger pendant les 2 heures qui suivent.
• -La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines plasmatiques est d'env. 82% pour 10 µg/ml. Le volume de distribution apparent de l'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en capsules est de ~167 litres.
• -In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante; la fraction liée était d'env. 91% pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82% pour 10 μg/ml ou à 70% pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56%. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29% pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• +La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines plasmatiques est d'env. 82 % pour 10 µg/ml. Le volume de distribution apparent de l'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en capsules est de ~167 litres.
• +In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante ; la fraction liée était d'env. 91 % pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82 % pour 10 μg/ml ou à 70 % pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56 %. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29 % pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• -L'olaparib est métabolisé de manière extensive. In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) étaient les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale). Après administration orale de 14C-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%).
• +L'olaparib est métabolisé de manière extensive. In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1 % de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) étaient les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale). Après administration orale de 14C-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %).
• -~42% de la dose sont éliminés dans les fèces et 44% dans l'urine, la majeure partie sous forme de métabolites. La substance mère inchangée représente 6% dans les fèces et 15% dans l'urine.
• +~42 % de la dose sont éliminés dans les fèces et 44 % dans l'urine, la majeure partie sous forme de métabolites. La substance mère inchangée représente 6 % dans les fèces et 15 % dans l'urine.
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51 - 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la Cmax de 15% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère.
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51 - 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère.
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 - 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la Cmax de 26% après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31 - 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• -Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la Cmax de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction hépatique normale; l'ASC a augmenté de 8% et la Cmax a baissé de 13% chez les patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction hépatique normale ; l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a baissé de 13 % chez les patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
• -Les données sont limitées pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'olaparib. L'expérience clinique provient surtout de l'utilisation chez les Caucasiennes (94% des patientes incluses dans l'analyse de la population étaient caucasiennes).
• +Les données sont limitées pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'olaparib. L'expérience clinique provient surtout de l'utilisation chez les Caucasiennes (94 % des patientes incluses dans l'analyse de la population étaient caucasiennes).
• -65160 (Swissmedic).
• +65160 (Swissmedic)
• -Juin 2020.
• +Juin 2021