• -La dose recommandée de Lynparza est de 400 mg (huit capsules à 50 mg) deux fois par jour. Les patientes doivent prendre Lynparza au moins une heure après un repas et s'abstenir de manger si possible pendant les deux heures qui suivent.
• +La dose recommandée de Lynparza est de 400 mg (huit capsules à 50 mg) deux fois par jour (soit une dose totale de 800 mg par jour). Les patientes doivent prendre Lynparza au moins une heure après un repas et s'abstenir de manger si possible pendant les deux heures qui suivent.
• +Lors d'effets indésirables
• +Co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être co-administré, la dose recommandée d'olaparib est de 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A, ou 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +
• -Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patientes, dans certains cas avec une issue fatale. Ces cas étaient typiques de SMD secondaire/LAM liée à la thérapie anticancéreuse. La durée du traitement par olaparib chez les patientes qui ont développé un SMD secondaire/une LAM variait de moins de 6 mois à plus de 2 ans. Toutes les patientes présentaient des facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, car elles avaient reçu auparavant une chimiothérapie intensive à base de sels de platine. De nombreuses patientes avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé de traiter la patiente de façon appropriée. Si un traitement anticancéreux supplémentaire est recommandé, Lynparza doit être interrompu.
• +Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patientes, la majorité des cas ont été fatals. Ces cas étaient typiques de SMD secondaire/LAM liée à la thérapie anticancéreuse. La durée du traitement par olaparib chez les patientes qui ont développé un SMD secondaire/une LAM variait de moins de 6 mois à plus de 2 ans. Toutes les patientes présentaient des facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, car elles avaient reçu auparavant une chimiothérapie intensive à base de sels de platine. De nombreuses patientes avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patientes porteuses de la mutation du gène BRCA et certaines de ces patientes présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé de traiter la patiente de façon appropriée. Si un traitement anticancéreux supplémentaire est recommandé, Lynparza doit être interrompu.
• -Chez presque toutes les patientes une augmentation de la créatinine sérique (~20%) a été observé. Cet augmentation de la créatinine sérique a été réversible après traitement.
• +Chez presque toutes les patientes une augmentation de la créatinine sérique (~20%) a été observé. Cette augmentation de la créatinine sérique a été réversible après traitement.
• -L'administration concomitante d'olaparib avec un inducteur ou un inhibiteur puissant du CYP3A doit être évitée.
• +L'administration concomitante d'olaparib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être coadministré, la dose d'olaparib doit être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante d'olaparib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»). Si une patiente recevant déjà l'olaparib nécessite un traitement par un inducteur puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte que l'efficacité de l'olaparib peut être considérablement réduite (voir «Interactions»).
• +Si une patiente recevant déjà l'olaparib nécessite un traitement par un inhibiteur de la P-gp, une surveillance étroite des effets indésirables liés à l'olaparib et une prise en charge de ces effets par une réduction de dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib et l'olaparib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp ou MDR1). Au cours des études cliniques, l'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, et d'olaparib a conduit à une augmentation de la Cmax d'un facteur 1,42 (IC 90%: 1,33-1,52) et de l'ASC moyenne d'un facteur 2,70 (IC 90%: 2,44-2,97). Il est par conséquent recommandé de ne pas administrer simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 et de la P-gp avec l'olaparib.
• -L'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP comme la rifampicine conduit à une baisse de la Cmax d'olaparib de 71% (treatment ratio: 0,29; IC 90%: 0,24-0,33) et de l'ASC moyenne de 87% (treatment ratio: 0,13; IC 90%: 0,11-0,16). En raison d'une probable perte d'efficacité, l'administration concomitante d'inducteurs de ces isoenzymes et d'olaparib est à éviter.
• +Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A
• +Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante d'olaparib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) conduit à une augmentation de la Cmax d'un facteur 1,4 et à une augmentation de l'ASC d'un facteur 2,7. Par conséquent, l'administration concomitante d'olaparib et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme p.ex. télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs modérés du CYP3A comme p.ex. la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole et le vérapamil n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +S'il est nécessaire d'administrer simultanément des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, il faut réduire la dose de Lynparza (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Par ailleurs, il est recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par olaparib.
• +Inducteurs puissants et modérés du CYP3A
• +L'administration concomitante d'olaparib et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs puissants comme p.ex. la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs modérés du CYP3A comme p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil et nafciline n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions avec les protéines de transport
• +In vitro, l'olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Par conséquent, il est possible que les inhibiteurs de la P-gp puissent augmenter l'exposition à l'olaparib (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'olaparib a conduit in vitro à une inhibition du CYP3A4 en fonction du temps, et une induction du CYP1A2, 2B6 et 3A4 par l'olaparib a été mise en évidence. L'olaparib a par conséquent le potentiel d'induire des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des substrats du CYP3A4.
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de substrats du CYP3A4.
• -In vitro, l'olaparib a entraîné une inhibition faible/n'a pas entraîné d'inhibition directe des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1.
• -L'olaparib inhibe in vitro l'UGT1A1. L'importance clinique de cette inhibition n'a pas été examinée et ne peut être exclue.
• -In vitro, l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1, MATE2K, MDR1 et BCRP et év. de MRP2. L'inhibition d'OATP1B3 ou d'OAT1 par l'olaparib est improbable. Il existe un risque d'interactions cliniquement significatives avec des substances qui sont substrats d'un ou de plusieurs de ces transporteurs.
• +Interactions CYP
• +L'olaparib inhibe le CYP3A4 in vitro et est probablement un inhibiteur faible du CYP3A in vivo. Par conséquent, la prudence est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A4 ou des substrats à marge thérapeutique étroite (p.ex. simvastatine, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l'olaparib.
• +In vitro, l'induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 par l'olaparib a été mise en évidence, mais celle du CYP2B6 est très probablement significative sur le plan clinique. Il n'est pas exclu que l'olaparib induise aussi le CYP2C9 et le CYP2C19. En cas d'administration concomitante, l'olaparib peut donc réduire l'exposition aux substrats métabolisés par ces enzymes. Comme il n'est pas exclu que l'olaparib puisse réduire l'exposition des substrats du CYP3A par induction enzymatique, l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-administration avec l'olaparib (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Interactions entre l'olaparib et les protéines de transport
• +In vitro, l'olaparib inhibe le transporteur d'efflux P-gp (CI50 = 76μM). Par conséquent, il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des substrats de la P-gp (p.ex. simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant ces médicaments de façon concomitante.
• +In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. L'importance clinique de ces observations est inconnue, mais il n'est pas exclu que l'olaparib augmente l'exposition des substrats de l'OATP1B1 (p.ex. bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OCT1 (p.ex. metformine), de l'OTC2 (p.ex. créatinine sérique), de l'OAT3 (p.ex. furosémide et méthotrexate), du MATE1 (p.ex. metformine et cisplatine) et du MATE2K (p.ex. metformine). La prudence est notamment recommandée lorsque l'olaparib est administré en association avec une statine.
• +Interactions avec la nourriture
• +L'influence de la prise de nourriture sur l'absorption de l'olaparib a été étudiée. La prise simultanée de nourriture a ralenti la vitesse d'absorption (Tmax retardé de 2 heures) et a augmenté l'ampleur de l'absorption de l'olaparib (augmentation d'environ 20% de l'ASC).
• +In vitro, l'olaparib produit une légère, voire aucune inhibition des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes P450.
• +Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, qu'il est un inhibiteur faible de la BCRP et n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, OAT1 ou MRP2.
• -Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement. Les études ex vivo utilisant des cellules de moelle osseuse humaines ont également confirmé que l'olaparib est cytotoxique pour les cellules de moelle osseuse humaines.
• +Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement. Les études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests ex vivo.
• -Avril 2017.
• +Juin 2017.