• -Une confirmation de mutation du gène BRCA est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza chez une patiente. Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté.
• -Lynparza capsules (50 mg) ne doit pas être substitué à Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être respectées.
• +Une confirmation de la mutation du gène BRCA est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza chez une patiente. Le statut mutationnel BRCA doit être déterminé par un laboratoire expérimenté.
• +Lynparza capsules (50 mg) ne doit pas être substitué à Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de dosage et de biodisponibilité de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être respectées.
• -Lors d'effets indésirables
• -Le traitement par Lynparza peut être interrompu pour réduire les effets indésirables et un ajustement de la dose peut être envisagé.
• -Il est recommandé de passer à 200 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg).
• +Du fait d'effets indésirables
• +Le traitement par Lynparza peut être interrompu pour réduire les effets indésirables et un ajustement de la dose peut être envisagé. Il est recommandé de passer à 200 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg).
• -Co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, la dose recommandée d'olaparib est de 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A, ou 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose d'olaparib à 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou à 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) lorsqu'administré avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Patientes avec trouble de la fonction rénale
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31–50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patientes avec trouble de la fonction hépatique
• -Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ces patientes.
• +Patientes avec troubles de la fonction rénale
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31–50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patientes avec troubles de la fonction hépatique
• +Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes.
• -Une toxicité hématologique a été observée chez des patientes traitées par Lynparza incluant anémie, neutropénie, thrombocytopénie et lymphopénie. Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza avant de s'être rétablies des effets toxiques hématologiques induits par une chimiothérapie antérieure (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être compris dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis de façon périodique.
• -Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou nécessite de manière répétée des transfusions sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu. Si les paramètres sanguins restent anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de réaliser des examens hématologiques appropriés.
• +Une toxicité hématologique a été observée chez des patientes traitées par Lynparza incluant anémie, neutropénie, thrombocytopénie et lymphopénie. Le traitement par Lynparza ne doit pas débuter avant que la patiente ne se soit rétablie des effets hématologiques toxiques induits par une chimiothérapie antérieure (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent se situer dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie d'une surveillance mensuelle, est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement ainsi que de façon périodique ensuite.
• +Le traitement par Lynparza doit être interrompu si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou nécessite des transfusions sanguines. Si les paramètres sanguins restent anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de réaliser des examens hématologiques appropriés.
• -L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir « Interactions »).
• -Les études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une association avec d'autres médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.
• +Les études cliniques portant sur Lynparza en association à d'autres médicaments anticancéreux, y compris aux agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie ne convient pas pour une association avec d'autres médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.
• -Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante de Lynparza et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a conduit à une augmentation de la Cmax de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante de Lynparza et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A, comme p.ex. télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir, n'est pas recommandée.
• -L'utilisation concomitante de Lynparza et d'inhibiteurs modérés du CYP3A comme p.ex. la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole et le vérapamil n'est pas recommandée.
• +Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante de Lynparza et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a conduit à une augmentation de la Cmax de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante de Lynparza et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A, p.ex. télithromycine, clarithromycine, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir, n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat n'est également pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante de Lynparza et d'inhibiteurs modérés du CYP3A, p.ex. la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole et le vérapamil, n'est pas recommandée.
• -L'administration concomitante de Lynparza et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs puissants comme p.ex. la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• -L'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs modérés du CYP3A comme p.ex. le bosentan, l'éfavirenz, l'étravirine et le modafinil n'est pas recommandée.
• +L'administration concomitante de Lynparza et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs puissants comme la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs modérés du CYP3A comme le bosentan, l'éfavirenz, l'étravirine et le modafinil n'est pas recommandée.
• -In vitro, l'induction des CYP1A2 et 2B6 a été mise en évidence, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. En cas d'administration concomitante, Lynparza peut donc réduire l'exposition aux substrats métabolisés par ces enzymes.
• +L'induction des CYP1A2 et 2B6 a été mise en évidence in vitro, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. En cas d'administration concomitante, Lynparza peut donc réduire l'exposition aux substrats métabolisés par ces enzymes.
• -In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. L'importance clinique de ces observations est inconnue, mais il n'est pas exclu que Lynparza augmente l'exposition des substrats de l'OATP1B1 (p.ex. bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OCT1 (p.ex. metformine), de l'OTC2 (p.ex. créatinine sérique), de l'OAT3 (p.ex. furosémide et méthotrexate), du MATE1 (p.ex. metformine et cisplatine) et du MATE2K (p.ex. metformine). La prudence est notamment recommandée lorsque Lynparza est administré en association avec une statine.
• +Il a été montré in vitro que l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. L'importance clinique de ces observations est inconnue, mais il n'est pas exclu que Lynparza augmente l'exposition des substrats de l'OATP1B1 (p.ex. bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OCT1 (p.ex. metformine), de l'OTC2 (p.ex. créatinine sérique), de l'OAT3 (p.ex. furosémide et méthotrexate), du MATE1 (p.ex. metformine et cisplatine) et du MATE2K (p.ex. metformine). La prudence est notamment recommandée lorsque Lynparza est administré en association à une statine.
• -Lynparza est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été conduite chez les femmes enceintes.
• +Lynparza est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été conduite chez la femme enceinte.
• -Les femmes pouvant être enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza et pendant 1 mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes aptes à procréer avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et un mois après la dernière prise.
• +Les femmes pouvant être enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza ainsi que pendant 1 mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement ainsi qu'un mois après la dernière prise.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lynparza à des femmes qui allaitent. Il n'y a pas d'études, ni chez l'animal ni chez la femme qui allaite, sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lynparza et pendant 1 mois après la dernière prise.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lynparza à des femmes qui allaitent. Il n'existe pas d'étude chez l'animal ni chez la femme qui allaite concernant l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lynparza ainsi que pendant 1 mois après la dernière prise.
• -Aucune étude n'a été réalisée sur l'impact de l'olaparib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont toutefois été rapportées. En cas d'apparition de ces symptômes, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur l'impact de l'olaparib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont toutefois été rapportées pendant le traitement par Lynparza. En cas d'apparition de ces symptômes, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de1453 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (62%), des vomissements (36%), des diarrhées (25%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (18%), une dysgueusie (15%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (12%), une anémie (32%) et une neutropénie (12%),
• -Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de 1826 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (64%), des vomissements (36%), des diarrhées (26%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (18%), une dysgueusie (16%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (13%), une anémie (34%) et une neutropénie (15%), une thrombocytopénie (10%), une leucocytopénie (10%), une toux (16%), une dyspnée (15%) et une douleur abdominale haute (11%).
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10 000).
• -Très fréquents: anémiea (32%; grade ≥3 14%), neutropéniea (12%; grade ≥3 4,6%).
• -Fréquents: thrombocytopéniea, leucopéniea, lymphopénie.
• +Très fréquents: anémiea (34%; grade ≥3: 16%), neutropéniea (15%; grade ≥3: 5,7%), thrombocytopéniea (10%; grade ≥3: 2,4%), leucocytopéniea (10%; grade ≥3: 3,1%).
• +Fréquents: lymphopénie.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (23%; grade ≥3 0,6%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (23%; grade ≥3: 0,6%).
• -Très fréquents: céphalées (18%; grade ≥3 0,3%), dysgeusie (15%; grade ≥3 pas de données), sensations vertigineuses (12%; grade ≥3 0,4%).
• +Très fréquents: céphalées (18%; grade ≥3: 0,3%), dysgueusie (16%; grade ≥3: pas de données), sensations vertigineuses (13%; grade ≥3: 0,2%).
• -Très fréquent: toux (17%, grade ≥3 (0,2%).
• +Très fréquent: toux (16%, grade ≥3: 0,2%), dyspnéea (15% ; grade ≥3: 1,2%).
• -Très fréquents: nausées (62%; grade ≥3 2,0%), vomissements (36%; grade ≥3 2,5%), diarrhée (25%; grade ≥3 1,3%), dyspepsie (13%; grade ≥3 pas de données).
• -Fréquents: stomatite, douleur abdominale haute.
• -Affections du rein et des voies urinaires a
• +Très fréquents: nausées (64%; grade ≥3: 1,8%), vomissements (36%; grade ≥3: 2,1%), diarrhée (26%; grade ≥3: 1,5%), dyspepsie (13%; grade ≥3: pas de données) et douleur abdominale haute (11%, grade ≥3: 0,2%).
• +Fréquents: stomatite.
• +Affections du rein et des voies urinairesa
• -Troubles généraux
• -Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3 6,1%).
• -a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges, érythropénie et diminution de l'hématocrite; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: neutropénie, granulocytopénie, diminution du nombre de granulocytes, diminution du nombre de neutrophiles, neutropénie fébrile, infection neutropénique et septicémie neutropénique; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: thrombocytopénie, diminution des plaquettes, baisse de la production des plaquettes et diminution du thrombocrite; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée exfoliative et érythème généralisé; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité et hypersensibilité médicamenteuse; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative.
• +Troubles généraux:
• +Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3: 6,1%).
• +a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges, et; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes, baisse de la production des plaquettes, diminution du thrombocrite et thrombocytopénie; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la lymphocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes B et du nombre de lymphocytes, lymphocytopénie et diminution du nombre de lymphocytes T; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée exfoliative, érythème généralisé, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative; la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort; la stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcère oral et stomatite.
• -L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés. Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3, et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été démontré. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 15% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• -La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 55%. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et supérieur ont également été rapportés. Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3 et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été démontré. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 20% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• +La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 55%. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois l'ULN à 5 ULN) d'env. 15% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• +Dans les études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois l'ULN à 5 ULN) d'env. 10% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo en double aveugle ont mis en évidence une augmentation médiane allant jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• -En règle générale, la majorité des patients ont rapporté très tôt, au cours du premier mois de traitement par Lynparza, la première apparition des nausées. En règle générale, la plupart des patients ont rapporté tôt, au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza, la première apparition des vomissements. Vomissements et nausées étaient généralement de nature transitoire.
• +En règle générale, la majorité des patients ont rapporté très tôt, au cours du premier mois de traitement par Lynparza, la première apparition des nausées. En règle générale, la plupart des patients ont rapporté tôt, au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza, la première apparition des vomissements. Les vomissements et les nausées étaient généralement de nature transitoire.
• -L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies courantes.
• -Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non homologues (NHEJ:Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• -Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib administré après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et un allongement de la survie globale en comparaison avec le traitement à base de platine seul.
• +L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été démontré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo en monothérapie ou en association à des chimiothérapies courantes.
• +Les PARP sont indispensables pour la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est que la PARP s'automodifie après la modification de la chromatine et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et piège celle-ci sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, ces cassures double brin de l'ADN sont réparées par recombinaison homologue (HRR) qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont alors activées, par exemple la jonction des extrémités non homologues (NHEJ:Non-Homologous End Joining), qui mènent à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux intenables et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que par rapport aux cellules normales, les cellules cancéreuses présentent une quantité élevée d'ADN endommagé.
• +Sur des modèles in vivo présentant un déficit du gène BRCA, l'olaparib administré après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et un allongement de la survie globale comparé au traitement à base de platine seul.
• -Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules (400 mg deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade (136 sous olaparib et 129 sous placebo) qui avaient répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères secondaires étaient la survie globale (SG), la qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST - une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP avec le traitement d'entretien par l'olaparib en comparaison avec le placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p <0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• -L'analyse finale de la SG à 79% de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans, a mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25.
• -De plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA comme le sous-groupe tirant le plus grand bénéfice clinique du traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib. Il n'y avait pas de stratégie pour les tests multiples dans les analyses en sous-groupes, c'est pourquoi toutes les valeurs de p doivent être considérées comme nominales.
• +Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules (400 mg deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade (136 sous olaparib et 129 sous placebo) ayant répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères secondaires étaient la survie globale (SG), la qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST - une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP sous traitement d'entretien par l'olaparib comparé au placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p <0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• +L'analyse finale de la SG à 79% de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans ont mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25.
• +De plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA comme le sous-groupe tirant le plus grand bénéfice clinique du traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib. Il n'y avait pas de stratégie pour les tests multiples dans les analyses en sous-groupes.
• -Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• -Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• -Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement plus longs chez les patientes traitées par olaparib.
• +Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49 ; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• +Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été prolongé de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été prolongé de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• +Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement prolongés chez les patientes traitées par olaparib.
• -Après administration orale, l'olaparib est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. En cas d'administration répétée, il n'y a pas d'accumulation marquée. L'état d'équilibre est atteint en ~3 à 4 jours.
• -La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2 heures et l'ASC est augmentée d'environ 20%. Par conséquent, il est recommandé aux patientes de prendre Lynparza au moins 1 heure après un repas et de s'abstenir de manger si possible pendant les 2 heures qui suivent.
• +L'olaparib est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. Il n'y a pas d'accumulation marquée en cas d'administration répétée. L'état d'équilibre est atteint en ~3 à 4 jours.
• +La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2 heures et augmente l'ASC d'environ 20%. Par conséquent, il est recommandé aux patientes de prendre Lynparza au moins 1 heure après un repas et si possible de s'abstenir de manger pendant les 2 heures qui suivent.
• -La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines plasmatiques est d'env. 82% pour 10 µg/ml. Le volume de distribution apparent de l'olaparib à la posologie de 400 mg deux fois par jour en capsules est de ~167 litres.
• -In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante; la fraction liée était d'env. 91% pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82% pour 10 μg/ml ou à 70% pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56%. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29% pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• +La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines plasmatiques est d'env. 82% pour 10 µg/ml. Le volume de distribution apparent de l'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en capsules est de ~167 litres.
• +In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante ; la fraction liée était d'env. 91% pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82% pour 10 μg/ml ou à 70% pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56%. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29% pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• -L'olaparib est métabolisé de manière extensive. In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale). Après administration orale de 14C-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%).
• +L'olaparib est métabolisé de manière extensive. In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) étaient les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale). Après administration orale de 14C-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%).
• -Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, qu'il est un inhibiteur faible de la BCRP et n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, OAT1 ou MRP2.
• +Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'agit pas comme substrat de l'OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, qu'il est un faible inhibiteur de la BCRP et qu'il n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, OAT1 ou MRP2.
• -À la posologie de 400 mg deux fois par jour en capsules, la demi-vie terminale de l'olaparib est de 11,9 heures et la clairance plasmatique apparente de ~8,6 l/h.
• +À la dose de 400 mg deux fois par jour en capsules, la demi-vie terminale de l'olaparib est de 11,9 heures et la clairance plasmatique apparente de ~8,6 l/h.
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la Cmax de 15% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparativement aux patientes ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère.
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la Cmax de 15% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère.
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31-50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la Cmax de 26% après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparativement aux patientes ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31-50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la Cmax de 26% après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparé aux patientes avec une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique légère
• -Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la Cmax de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparativement aux patientes ayant une fonction hépatique normale. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique légère et modérée
• +Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la Cmax de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparé aux patientes avec une fonction hépatique normale ; l'ASC a augmenté de 8% et la Cmax a baissé de 13% chez les patientes présentant un trouble modéré de la fonction hépatique. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune étude de pharmacocinétique avec l'olaparib n'a été menée chez les enfants et les adolescentes.
• +Aucune étude de pharmacocinétique de l'olaparib n'a été menée chez les enfants et les adolescentes.
• -Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• +Des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées dans les études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces était la moelle osseuse, avec des modifications associées des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et étaient en grande partie réversibles en 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• -Toxicité embryo-fœtale
• -L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilité n'ont toutefois pas été affectées. Dans cette étude, la survie de l'embryon et du fœtus était perturbée. Dans ces études, l'exposition systémique était inférieure à celle découlant des doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Par conséquent, il est impossible d'exclure un impact de l'olaparib sur la fertilité de l'être humain à des expositions telles que celles atteintes avec les doses recommandées en clinique.
• -L'olaparib est tératogène et a révélé une toxicité embryo-fœtale chez le rat à des expositions situées nettement en dessous de l'exposition clinique.
• +Toxicité embryofœtale
• +L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilité n'ont toutefois pas été affectées. La survie de l'embryon et du fœtus était perturbée dans cette étude. L'exposition systémique dans ces études était inférieure à celle découlant des doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Un impact de l'olaparib sur la fertilité de l'être humain ne peut donc être exclu à des expositions atteintes avec les doses recommandées en clinique.
• +L'olaparib est tératogène et a révélé une toxicité embryofœtale chez le rat à des expositions situées nettement en dessous de l'exposition clinique.
• -Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et protéger de la chaleur.
• +Tenir hors de portée des enfants. Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Toute capsule ayant été congelée doit être détruite.
• +Les patientes peuvent conserver les capsules Lynparza jusqu'à 3 mois à une température ne dépassant pas 30 °C. Après cette période, les capsules doivent être détruites.
• -65160 (Swissmedic).
• +65160 (Swissmedic)
• -Lynparza 50 mg capsules: emballage de 448 capsules (4 flacons en plastique avec une fermeture dotée d'une sécurité enfants contenant 112 capsules) [A].
• +Lynparza 50 mg capsules: emballage de 448 capsules (4 flacons en plastique avec une fermeture sécurité enfant contenant chacun 112 capsules) [A].
• -Août 2018.
• +Juillet 2019