• +Lynparza capsules (50 mg) ne doit pas être substitué à Lynparza comprimés (100 mg et 150 mg) sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité de chaque formulation. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être respectées.
• -Si une patiente oublie une dose de Lynparza, elle doit prendre la prochaine dose normale au moment prévu.
• +Si la prise d'une dose de Lynparza a été oubliée, la dose normale suivante doit être prise au moment prévu.
• -Le traitement par Lynparza peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables et un ajustement de la dose peut être envisagé.
• +Le traitement par Lynparza peut être interrompu pour réduire les effets indésirables et un ajustement de la dose peut être envisagé.
• -Si un nouvel ajustement final de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 100 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg) peut être envisagée.
• +Si un nouvel ajustement de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 100 mg deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne totale de 200 mg) est recommandée.
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être co-administré, la dose recommandée d'olaparib est de 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A, ou 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, la dose recommandée d'olaparib est de 150 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 300 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A, ou 200 mg deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 400 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31–50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Les données sont limitées chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min). Par conséquent, l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31–50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min), car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ces patientes.
• +Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ces patientes.
• -Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes âgées. Les données cliniques sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans ou plus.
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes âgées. Les données cliniques sont limitées concernant l'emploi chez les patientes âgées de 75 ans ou plus.
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.
• -Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patientes traitées par olaparib incluant des diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombocytopénie et de lymphopénie d'intensité généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2 évalué selon les CTCAE). Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza tant que la toxicité hématologique induite par une chimiothérapie antérieure n'est pas résolue (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être compris dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis de façon périodique. Il est recommandé de surveiller les patientes quant à l'apparition de modifications cliniquement significatives de ces paramètres au cours du traitement.
• -Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques appropriés doivent être réalisés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une analyse cytogénétique du sang.
• +Une toxicité hématologique a été observée chez des patientes traitées par Lynparza incluant anémie, neutropénie, thrombocytopénie et lymphopénie. Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza avant de s'être rétablies des effets toxiques hématologiques induits par une chimiothérapie antérieure (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être compris dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis de façon périodique.
• +Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou nécessite de manière répétée des transfusions sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu. Si les paramètres sanguins restent anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de réaliser des examens hématologiques appropriés.
• -Des cas de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM) ont été rapportés chez un petit nombre de patientes, la majorité des cas ont été fatals. Ces cas étaient typiques de SMD secondaire/LAM liée à la thérapie anticancéreuse. La durée du traitement par olaparib chez les patientes qui ont développé un SMD secondaire/une LAM variait de moins de 6 mois à plus de 2 ans. Toutes les patientes présentaient des facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, car elles avaient reçu auparavant une chimiothérapie intensive à base de sels de platine. De nombreuses patientes avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patientes porteuses de la mutation du gène BRCA et certaines de ces patientes présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé de traiter la patiente de façon appropriée. Si un traitement anticancéreux supplémentaire est recommandé, Lynparza doit être interrompu.
• +L'incidence des syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes (SMD/LAM) chez les patientes traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques (incluant un suivi de la survie à long terme) était <1,5% et la majorité des événements ont eu une évolution fatale. Les patientes présentaient plusieurs facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patientes porteuses de la mutation germinale du gène BRCA et certaines de ces patientes présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter la patiente de façon appropriée.
• -Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patientes recevant l'olaparib, et certains de ces cas ont eu une évolution fatale. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.
• -Fonction rénale
• -Chez presque toutes les patientes une augmentation de la créatinine sérique (~20%) a été observé. Cette augmentation de la créatinine sérique a été réversible après traitement.
• -
• +Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez <1,0% des patientes traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.
• -L'administration concomitante d'olaparib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être coadministré, la dose d'olaparib doit être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'administration concomitante d'olaparib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»). Si une patiente recevant déjà l'olaparib nécessite un traitement par un inducteur puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte que l'efficacité de l'olaparib peut être considérablement réduite (voir «Interactions»).
• -Si une patiente recevant déjà l'olaparib nécessite un traitement par un inhibiteur de la P-gp, une surveillance étroite des effets indésirables liés à l'olaparib et une prise en charge de ces effets par une réduction de dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une association avec d'autres médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.
• -Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante d'olaparib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) conduit à une augmentation de la Cmax d'un facteur 1,4 et à une augmentation de l'ASC d'un facteur 2,7. Par conséquent, l'administration concomitante d'olaparib et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme p.ex. télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs modérés du CYP3A comme p.ex. la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole et le vérapamil n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante de Lynparza et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a conduit à une augmentation de la Cmax de 42% et à une augmentation de l'ASC de 170%. Par conséquent, l'administration concomitante de Lynparza et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A, comme p.ex. télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir et télaprévir, n'est pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante de Lynparza et d'inhibiteurs modérés du CYP3A comme p.ex. la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole et le vérapamil n'est pas recommandée.
• -Par ailleurs, il est recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par olaparib.
• +Par ailleurs, il est recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par Lynparza.
• -L'administration concomitante d'olaparib et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs puissants comme p.ex. la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs modérés du CYP3A comme p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil et nafciline n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Interactions avec les protéines de transport
• -In vitro, l'olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp. Par conséquent, il est possible que les inhibiteurs de la P-gp puissent augmenter l'exposition à l'olaparib (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante de Lynparza et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71% et de l'ASC de 87%. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs puissants comme p.ex. la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
• +L'utilisation concomitante de Lynparza et d'inducteurs modérés du CYP3A comme p.ex. le bosentan, l'éfavirenz, l'étravirine et le modafinil n'est pas recommandée.
• -L'olaparib inhibe le CYP3A4 in vitro et est probablement un inhibiteur faible du CYP3A in vivo. Par conséquent, la prudence est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A4 ou des substrats à marge thérapeutique étroite (p.ex. simvastatine, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l'olaparib.
• -In vitro, l'induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 par l'olaparib a été mise en évidence, mais celle du CYP2B6 est très probablement significative sur le plan clinique. Il n'est pas exclu que l'olaparib induise aussi le CYP2C9 et le CYP2C19. En cas d'administration concomitante, l'olaparib peut donc réduire l'exposition aux substrats métabolisés par ces enzymes. Comme il n'est pas exclu que l'olaparib puisse réduire l'exposition des substrats du CYP3A par induction enzymatique, l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-administration avec l'olaparib (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Tant l'induction que l'inhibition du CYP3A4 ont été démontrées in vitro, mais des simulations pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) et des données cliniques indiquent que l'olaparib inhibe faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent, la prudence est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A4 ou des substrats à marge thérapeutique étroite (p.ex. simvastatine, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec Lynparza.
• +In vitro, l'induction des CYP1A2 et 2B6 a été mise en évidence, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. En cas d'administration concomitante, Lynparza peut donc réduire l'exposition aux substrats métabolisés par ces enzymes.
• -In vitro, l'olaparib inhibe le transporteur d'efflux P-gp (CI50 = 76μM). Par conséquent, il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des substrats de la P-gp (p.ex. simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patients recevant ces médicaments de façon concomitante.
• -In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. L'importance clinique de ces observations est inconnue, mais il n'est pas exclu que l'olaparib augmente l'exposition des substrats de l'OATP1B1 (p.ex. bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OCT1 (p.ex. metformine), de l'OTC2 (p.ex. créatinine sérique), de l'OAT3 (p.ex. furosémide et méthotrexate), du MATE1 (p.ex. metformine et cisplatine) et du MATE2K (p.ex. metformine). La prudence est notamment recommandée lorsque l'olaparib est administré en association avec une statine.
• -Interactions avec la nourriture
• -L'influence de la prise de nourriture sur l'absorption de l'olaparib a été étudiée. La prise simultanée de nourriture a ralenti la vitesse d'absorption (Tmax retardé de 2 heures) et a augmenté l'ampleur de l'absorption de l'olaparib (augmentation d'environ 20% de l'ASC).
• +In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. L'importance clinique de ces observations est inconnue, mais il n'est pas exclu que Lynparza augmente l'exposition des substrats de l'OATP1B1 (p.ex. bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OCT1 (p.ex. metformine), de l'OTC2 (p.ex. créatinine sérique), de l'OAT3 (p.ex. furosémide et méthotrexate), du MATE1 (p.ex. metformine et cisplatine) et du MATE2K (p.ex. metformine). La prudence est notamment recommandée lorsque Lynparza est administré en association avec une statine.
• +Interactions avec les aliments
• +L'influence de la prise de nourriture sur l'absorption de Lynparza a été étudiée. La prise simultanée de nourriture a ralenti la vitesse d'absorption (Tmax retardé de 2 heures) et a augmenté l'ampleur de l'absorption de l'olaparib (augmentation d'environ 20% de l'ASC).
• -L'olaparib est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été conduite chez les femmes enceintes.
• +Lynparza est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été conduite chez les femmes enceintes.
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza et pendant 1 mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes pré-ménopausées avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et un mois après la dernière prise. Il n'est pas exclu que l'olaparib, en cas d'administration concomitante, puisse réduire l'exposition des substrats du CYP3A par induction enzymatique. L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co-administration avec l'olaparib (voir «Interactions»).
• +Contraception et test de grossesse
• +Les femmes pouvant être enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza et pendant 1 mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes aptes à procréer avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et un mois après la dernière prise.
• -Aucune étude n'a été réalisée sur l'impact de l'olaparib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont toutefois été rapportées. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur l'impact de l'olaparib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des sensations vertigineuses ont toutefois été rapportées. En cas d'apparition de ces symptômes, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques menés avec l'olaparib en monothérapie étaient des nausées (62,4%), des vomissements (36,2%), des diarrhées (24,5%), une dyspepsie (16,1%), une fatigue (61,5%), des céphalées (18,0%), une dysgueusie (14,3%), une diminution de l'appétit (21,8%), des sensations vertigineuses (13,1%), une anémie (43,1%), une neutropénie (13,6%), une lymphopénie (44,1%), une augmentation du volume corpusculaire moyen (43,9%) et une augmentation de la créatinine (97,2%).
• -Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares y compris cas isolés (<1/10'000).
• -Affections hématologiques et du système lymphatiquea
• -Très fréquents: anémie (43,1%; grade ≥3 12%), neutropénie (13,6%; grade ≥3 4,9%), lymphopénie (44,1%; grade ≥3 16,3%); augmentation du volume corpusculaire moyen (43,9%; grade ≥3 pas de données)b.
• -Fréquents: thrombocytopénie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques menés avec Lynparza comprimés pelliculés ou capsules (données compilées de1453 patients atteints de tumeurs solides) en monothérapie étaient des nausées (62%), des vomissements (36%), des diarrhées (25%), une dyspepsie (13%), une fatigue (57%), des céphalées (18%), une dysgueusie (15%), une diminution de l'appétit (23%), des sensations vertigineuses (12%), une anémie (32%) et une neutropénie (12%),
• +Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémiea (32%; grade ≥3 14%), neutropéniea (12%; grade ≥3 4,6%).
• +Fréquents: thrombocytopéniea, leucopéniea, lymphopénie.
• +Occasionnels: augmentation du volume corpusculaire moyen.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: éruption cutanéea.
• +Occasionnels: hypersensibilitéa, dermatitea.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (21,8%; grade ≥3 0,5%).
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (23%; grade ≥3 0,6%).
• -Très fréquents: céphalées (18,0%; grade ≥3 0,3%), dysgeusie (14,3%; grade ≥3 pas de données), sensations vertigineuses (13,1%; grade ≥3 0,4%).
• +Très fréquents: céphalées (18%; grade ≥3 0,3%), dysgeusie (15%; grade ≥3 pas de données), sensations vertigineuses (12%; grade ≥3 0,4%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: toux (17%, grade ≥3 (0,2%).
• -Très fréquents: nausées (62,4%; grade ≥3 2,7%), vomissements (36,2%; grade ≥3 3,3%), diarrhée (24,5%; grade ≥3 1,8%), dyspepsie (16,1%; grade ≥3 pas de données).
• +Très fréquents: nausées (62%; grade ≥3 2,0%), vomissements (36%; grade ≥3 2,5%), diarrhée (25%; grade ≥3 1,3%), dyspepsie (13%; grade ≥3 pas de données).
• -Affections du rein et des voies urinairesa
• -Très fréquents: augmentation de la créatininémie (97,2%) (grade ≥3 0,7%)c.
• +Affections du rein et des voies urinaires a
• +Fréquents: augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous).
• -Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (61,5%; grade ≥3 7,6%).
• -a Représente l'incidence des résultats biologiques et non des événements indésirables rapportés.
• -b Augmentation du volume corpusculaire moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à une valeur supérieure à la LSN (limite supérieure de la normale).
• -c Les données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une augmentation médiane jusqu'à 23% par rapport à la valeur initiale, restant constante avec le temps et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. Au départ, les événements indésirables de grade CTCAE 0 concernaient 90% des patientes et ceux de grade CTCAE 1 concernaient 10%.
• +Très fréquents: fatigue (y compris asthénie) (57%; grade ≥3 6,1%).
• +a L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges, érythropénie et diminution de l'hématocrite; la neutropénie inclut les termes préférés suivants: neutropénie, granulocytopénie, diminution du nombre de granulocytes, diminution du nombre de neutrophiles, neutropénie fébrile, infection neutropénique et septicémie neutropénique; la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: thrombocytopénie, diminution des plaquettes, baisse de la production des plaquettes et diminution du thrombocrite; la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs; la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive; l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée exfoliative et érythème généralisé; l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité et hypersensibilité médicamenteuse; la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite, dermatite allergique et dermatite exfoliative.
• +Toxicité hématologique
• +L'anémie et les autres toxicités hématologiques sont généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés. Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable le plus fréquent de grade CTCAE ≥3, et elle se manifestait pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été démontré. Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20% pour l'hémoglobine, de 15% pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5% pour les plaquettes, de 30% pour les lymphocytes et de 20% pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).
• +La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 55%. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Créatininémie
• +Dans les études cliniques portant sur Lynparza, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 40% et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois l'ULN à 5 ULN) d'env. 15% par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23% par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 90% des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 10% un grade CTCAE 1 à l'inclusion.
• +Nausées et vomissements
• +En règle générale, la majorité des patients ont rapporté très tôt, au cours du premier mois de traitement par Lynparza, la première apparition des nausées. En règle générale, la plupart des patients ont rapporté tôt, au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza, la première apparition des vomissements. Vomissements et nausées étaient généralement de nature transitoire.
• -Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza et les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus. En cas de surdosage, il faut appliquer les mesures d'accompagnement général et un traitement symptomatique.
• +Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus et il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, il faut appliquer les mesures d'accompagnement général et un traitement symptomatique.
• -L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies de référence.
• -Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert des gènes BRCA1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En l'absence de gènes BRCA1 et BRCA2 fonctionnels, ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. A la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• -Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib donné après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en comparaison au traitement à base de platine seul.
• +L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies courantes.
• +Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes dans la voie de signalisation HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non homologues (NHEJ:Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• +Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib administré après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et un allongement de la survie globale en comparaison avec le traitement à base de platine seul.
• -Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par l'olaparib administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes (136 sous olaparib et 129 sous placebo) en réponse à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères secondaires d'efficacité étaient la SG (survie globale), le critère de qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du temps jusqu'au premier traitement suivant ou au décès (TFST) et du temps jusqu'au second traitement ou jusqu'au décès (TSST - une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.
• -L'étude a atteint son objectif principal, à savoir une amélioration statistiquement significative de la SSP avec le traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib en comparaison au placebo dans la population générale (HR 0,35; IC 95% 0,25-0,49; p <0,00001). De plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA (n=136; 51,3%) comme le sous-groupe tirant le plus grand bénéfice du traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib.
• -Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration statistiquement significative de la SSP, TFST et TSST. L'amélioration de la SSP médiane a été de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib versus placebo (HR 0,18; IC 95% 0,10-0,31; p <0,00001; médiane 11,2 mois versus 4,3 mois). Le temps entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC 95% 0,29-0,50; p <0,00001; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Le temps entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 8,6 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,44; IC 95% 0,29-0,67; p <0,00013; médiane de 23,8 mois versus 15,2 mois). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la survie globale (HR 0,73; IC 95% 0,45-1,17; p = 0,19; médiane 34,9 mois versus 31,9 mois). Au sein de la population mutée pour le gène BRCA, le taux de contrôle de la maladie à 24 semaines était de 57% pour les patientes du groupe olaparib et de 24% pour celles du groupe placebo.
• -Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'olaparib et le placebo concernant les symptômes rapportés par les patientes ou la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) mesurée par les taux d'amélioration ou d'aggravation du FACT/NCCN Ovarian Symptom Index (FOSI), de l'indice de résultat de l'essai (Trial Outcome Index: TOI) et de l'évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer de l'ovaire (FACT-O total).
• +Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules (400 mg deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux de haut grade (136 sous olaparib et 129 sous placebo) qui avaient répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST. Les critères secondaires étaient la survie globale (SG), la qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST - une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP avec le traitement d'entretien par l'olaparib en comparaison avec le placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p <0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).
• +L'analyse finale de la SG à 79% de maturité (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans, a mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95%, 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo; HR=0,62; IC à 95%, 0,42-0,93; et chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo; HR=0,84; IC à 95%, 0,57-1,25.
• +De plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA comme le sous-groupe tirant le plus grand bénéfice clinique du traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib. Il n'y avait pas de stratégie pour les tests multiples dans les analyses en sous-groupes, c'est pourquoi toutes les valeurs de p doivent être considérées comme nominales.
• +Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95% 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).
• +Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).
• +Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).
• +Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement plus longs chez les patientes traitées par olaparib.
• -La liaison de l'olaparib aux protéines plasmatiques est de ~82%. Le volume de distribution apparent de l'olaparib à la posologie de 400 mg deux fois par jour en capsules est de ~167 litres.
• +La liaison in vitro de l'olaparib aux protéines plasmatiques est d'env. 82% pour 10 µg/ml. Le volume de distribution apparent de l'olaparib à la posologie de 400 mg deux fois par jour en capsules est de ~167 litres.
• +In vitro la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante; la fraction liée était d'env. 91% pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82% pour 10 μg/ml ou à 70% pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56%. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29% pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.
• +
• -L'olaparib est métabolisé de manière intensive. In vitro, le CYP3A4 s'est révélé être l'enzyme principalement responsable du métabolisme de l'olaparib. La métabolisation a lieu principalement au niveau de la structure cyclique du pipérazine-carboxy-cyclopropyle et dans une moindre mesure au niveau des systèmes cycliques de la phthalazinone. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuro- ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la substance administrée. Un groupe hydroxy cyclopropyle à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale). Après administration orale de 14C-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%).
• -In vitro, l'olaparib produit une légère, voire aucune inhibition des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes P450.
• +L'olaparib est métabolisé de manière extensive. In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1% de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10%) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6% et 5% de la radioactivité respectivement urinaire et fécale). Après administration orale de 14C-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70%).
• +In vitro, l'olaparib a produit une légère, voire aucune inhibition de l'UGT2B7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes CYP. L'olaparib a inhibé l'UGT1A1 in vitro. Toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n'est pas cliniquement importante. Sur la base de l'évaluation de l'activité enzymatique, l'olaparib n'était pas un inducteur du CYP2C9 ou du 2C19. In vitro, l'olaparib est un substrat et un inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (IC50=76 μmol), mais une signification clinique est toutefois peu probable.
• -Elimination
• -A la posologie de 400 mg deux fois par jour en capsules, la demi-vie terminale de l'olaparib est de 11,9 heures et la clairance plasmatique apparente de ~8,6 l/h.
• -~42% de la dose sont éliminés dans les fèces et 44% dans l'urine, la majeure partie sous forme de métabolites. La substance inchangée représente 6% dans les fèces et 15% dans l'urine.
• +Élimination
• +À la posologie de 400 mg deux fois par jour en capsules, la demi-vie terminale de l'olaparib est de 11,9 heures et la clairance plasmatique apparente de ~8,6 l/h.
• +~42% de la dose sont éliminés dans les fèces et 44% dans l'urine, la majeure partie sous forme de métabolites. La substance mère inchangée représente 6% dans les fèces et 15% dans l'urine.
• -Poids corporel
• +Poids
• -Les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'olaparib. L'expérience clinique provient surtout de l'utilisation chez les Caucasiennes (94% des patientes incluses dans l'analyse de la population étaient caucasiennes).
• +Les données sont limitées pour évaluer l'effet potentiel de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'olaparib. L'expérience clinique provient surtout de l'utilisation chez les Caucasiennes (94% des patientes incluses dans l'analyse de la population étaient caucasiennes).
• -Les données sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans et plus.
• +Les données sont limitées concernant l'emploi chez les patientes âgées de 75 ans et plus.
• -L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est montré clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. Lors d'administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue de l'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.
• +L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est avéré clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. Lors d'une administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue de l'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.
• -Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement. Les études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests ex vivo.
• +Dans les études de toxicité de doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces événements sont survenus à des expositions nettement inférieures à celles observées en clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement.
• +Les études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests ex vivo.
• -L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilité n'ont toutefois pas été affectées. Dans cette étude, la survie de l'embryon et du fœtus n'était pas perturbée. Dans ces études, l'exposition systémique était inférieure à celle découlant des doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilité n'ont toutefois pas été affectées. Dans cette étude, la survie de l'embryon et du fœtus était perturbée. Dans ces études, l'exposition systémique était inférieure à celle découlant des doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Lynparza 50 mg capsules: emballage de 448 capsules (4 flacons en plastique avec fermeture de sécurité enfant contenant 112 capsules) [A].
• +Lynparza 50 mg capsules: emballage de 448 capsules (4 flacons en plastique avec une fermeture dotée d'une sécurité enfants contenant 112 capsules) [A].
• -Juin 2017.
• +Août 2018.