• -Principe actif: Letrozolum.
• -Excipient: color.: E110, excip. pro compr. obduct.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 2,5 mg.
• -
• +Principes actifs
• +Letrozolum.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +Cellulose microcristalline silicifiée, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé:
• +Poly(alcool vinylique), macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune, jaune orangé S (E 110) 0.016 mg.
• +Teneur totale en sodium: 0.212 mg par dose.
• +
• +
• -Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause.
• -Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (thérapie adjuvante étendue).
• -Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme en post-ménopause (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.
• +Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu) chez la femme ménopausée.
• +Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu) chez la femme ménopausée ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (traitment adjuvant prolongé).
• +Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.
• -La posologie recommandée est de 2,5 mg de Letrozol Labatec 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• -La thérapie adjuvante par Letrozol Labatec doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• -La thérapie adjuvante étendue par Letrozol Labatec suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• +La posologie recommandée est de 2.5 mg de Letrozol Labatec une fois par jour (1x/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• +Le traitement adjuvant par Letrozol Labatec doit être effectué pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• +Le traitement adjuvant prolongé par Letrozol Labatec suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B). Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée (score Child-Pugh A ou B).Une surveillance étroite s'impose chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Pédiatrie
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≥10 ml/min). Les données sont insuffisantes chez les patientes présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• -Patientes âgées
• +Patientes âgés (à partir de 65 ans)
• -Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de prendre la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse,Allaitement» et «Données précliniques»).
• -Etat ménopausique
• -Chez les patientes dont l'état post-ménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• +Status ménopausique
• +Chez les patientes dont le statut post-ménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• -L'administration concomitante de Letrozol Labatec et de tamoxifène, d'autres anti-œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).
• +L'administration concomitante de Letrozol Labatec et de tamoxifène, d'autres anti- œstrogènes ou de traitements à base d'œstrogènes doit être évitée, car ces substances peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (cf. «Interactions»).
• +Tendinite et rupture d'un tendon
• +Des cas de tendinite et de rupture de tendon (rares) peuvent survenir. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures appropriées (p.ex. immobilisation) doivent être prises pour les tendons touchés (cf. rubrique «Effets indésirables»).
• +
• -Le létrozole n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Letrozol Labatec chez de telles patientes.
• +Le létrozole n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les femmes présentant une clairance de la créatinine < 10 ml/min. Le rapport bénéfice-risque doit être examiné attentivement avant une administration de Letrozol Labatec chez de telles patientes.
• -Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient env. 2x plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement . Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient 0.016 mg jaune orangé S (E 110). Jaune orangé S (E 110) peut provoquer des réactions allergiques.
• +
• -Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est déterminée par les enzymes CYP3A4 et CYP2A6 du cytochrome P450. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.
• +Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est médiée par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2A6. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.
• -L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2.5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Le létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique de tamoxifène.
• -Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par létrozole ne sont augmentés lorsque le létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.
• -Médicaments dont les concentrations sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole
• -In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure, l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• +L'administration concomitante non indiquée de létrozole (2.5 mg) et de tamoxifène (20 mg/j) a entraîné une diminution moyenne de la concentration plasmatique de létrozole de 38% (cf. «Mises en garde et précautions»). Le létrozole n'a pas eu d'effets sur la concentration plasmatique du tamoxifène.
• +Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique du traitement par létrozole ni l'apparition d'effets indésirables ne sont augmentés lorsque le létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.
• +Médicaments dont les taux sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole
• +In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris du létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Labatec est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune donnée adéquate n'existe sur l'utilisation de létrozole chez la femme enceinte.
• -Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris du létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et également «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes en périménopause et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Letrozol Labatec est indiqué uniquement chez la femme ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe pas de données adéquates concernant l'emploi de létrozole chez la femme enceinte.
• +Des études expérimentales réalisées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• -Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et lors de la thérapie adjuvante élargie, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
• -Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'œstrogènes.
• -Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase post-marketing.
• -Fréquences
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).
• +Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors du traitement adjuvant et lors du traitement adjuvant prolongé, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
• +Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques ont été: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (p.ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables à la privation d'œstrogènes.
• +Les effets indésirables ci-après ont été observés dans le cadre d'études cliniques ainsi que de la phase post-marketing:
• +Liste des effects indésirables
• +Les effects indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +Fréquences: «Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (essentiellement basée sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être estimée).
• -Fréquents: céphalées, sensation vertigineuse, vertiges.
• +Fréquents: céphalée, sensation vertigineuse, vertiges.
• -Occasionnels: vision trouble, irritation oculaire, cataracte.
• +Occasionnels: vision trouble, , irritation oculaire, cataracte.
• -Occasionnels: tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor, (apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale), infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque.
• +Occasionnels: tachycardie, cardiopathie ischémique (y compris un angor [apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale], infarctus du myocarde), insuffisance cardiaque.
• -Fréquents: hypertension, évènements thromboemboliques veineux.
• -Occasionnels: hypotension, thrombophlébite superficielle, accident vasculaire cérébral (y compris accidents ischémiques transitoires).
• +Fréquents: hypertension, événements thromboemboliques veineux.
• +Occasionnels: hypotension, thrombophlébite superficielle , accident vasculaire cérébral (y compris accidents ischémiques transitoires).
• -Fréquents: douleur abdominale, nausée, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée.
• -Occasionnels: bouche sèche, sécheresse muqueuse, stomatite.
• -Affections hépatobiliaires
• -Occasionnels: enzymes hépatiques élevés, hyperbilirubinémie, ictère.
• +Fréquents: douleur abdominale, nausées, vomissements, dyspepsie, constipation, diarrhée.
• +Occasionnels: bouche sèche , sécheresse muqueuse, stomatite.
• +Affections du foie et de la vésicule biliaire
• +Occasionnels: enzymes hépatiques augmentées, hyperbilirubinémie, ictère.
• -Fréquents: peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.
• +Fréquents: peau sèche, rash érythémateux, maculopapuleux, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.
• -Fréquence inconnue: érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique.
• +Fréquence inconnue: érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique.
• +Occasionnels: tendinite.
• +Rares: rupture de tendon.
• +
• -Fréquents: saignements vaginaux.
• +Fréquents: saignements vaginaux
• -Fréquents: oedème périphérique, douleur thoracique.
• +Fréquents: œdéme périphérique, douleur thoracique.
• -Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des évènements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène; à l'inverse des événements thromboemboliques veineux ont été plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
• -En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans la thérapie adjuvante, voir l'énumération ci-dessus.
• -Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole versus placebo,significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs5.8%) sous létrozole). La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans le traitement adjuvant, voir l'énumération ci-dessus.
• +Dans le traitement adjuvant prolongé, il y a eu, sous traitement par létrozole versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs 5.8%) sous létrozole. La durée moyenne du traitement par le létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: L02BG04
• +Code ATC
• +L02BG04
• -L'élimination de la stimulation œstrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est œstrogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des œstrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale – principalement d'androstendione et la testostérone – en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• -Pharmaodynamique
• -Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75–78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48–78 h.
• -Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75–95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0,5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression oestrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse oestrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +L'élimination de la stimulation œstrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est œtrogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des œstrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale – principalement l'androstènedione et la testostérone – en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• +Pharmacodynamique
• +Chez des femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75 à78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48 à78 h.
• +Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, chez toutes les patientes traitées, les taux plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone étaient inférieurs au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• -Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes en post-ménopause ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0,1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0,1/0,25/0,5/1/2,5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• -Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstendione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes en post-ménopause en bonne santé après administration de doses uniques de 0,1/0,5 et 2,5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstenedione chez les patientes en post-ménopause recevant des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg de létrozole non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Le létrozole n'influe pas sur les taux plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (mesurée par dosage de la TSH, de la T4 et l'épreuve de transfert de la T3).
• +Une suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a pas été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes en ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• +Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstènedione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole n'ont pas été modifiées non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgéniqes.
• +Le létrozole n'influe pas sur les concentrations plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (èvaluée par dosage de la TSH, de la T4 et de la T3).
• -Thérapie adjuvante du cancer du sein
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en posten-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +Traitement adjuvant du cancer du sein
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8000 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• -1. La monothérapie par létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans; 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans.
• -L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0,81; IC 95%: 0,70, 0,93; p= 0,003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84% pour le létrozole contre 81,4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0,86; IC 95%: 0,70, 1,06).
• -Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0,87, IC 95% 0,78, 0,97; p= 0,01).La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0,89, IC 95% 0,77, 1,02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4'922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par létrozole en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC 95%: 0.43-0.90).
• +1. Le traitement par létrozole en monothérapie durant 5 ans est-il supérieur à un traitement par tamoxifène en monothérapie pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement de 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement dans les groupes de traitement avec changement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer du sein controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), le létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC à 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour le létrozole contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre le létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC à 95%: 0.70-1.06).
• +Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC 95% 0.78-0.97; p= 0.01).La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC 95% 0.77-1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4'922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par létrozole en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC 95%: 0.43-0.90).
• -Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1,0% vs 0,5%, risque relatif, RR 2,0, IC 95% 1,00, 3,99).En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole (2,1%) qu'avec tamoxifène (2,1% vs 3,6%,RR 0,57, IC 95% 0,41, 0,80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10,2% vs 7,2%,RR 1,42, IC 95% 1,18, 1,71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose ( 5,1% vs 2,7%; RR 1,88, IC 95% 1,41, 2,51).
• -Un risque significativement abaissé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozoleversus tamoxifène (0,2% vs 2,3%, RR 0,11, IC 95% 0,05, 0,24). Les malignomes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.
• -Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de –4,1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation moyenne de +0,3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• -Thérapie adjuvante élargie après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
• -Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs placebo, menée chez 5'168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (N= 2'582) soit dans le groupe placebo (N= 2'586).
• -Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement 24 mois), lelétrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3,6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0,58; IC 95%: 0,45, 0,76, p= 0,00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable.
• -113 décès au total ont été rapportés (51 [2,0%] sous létrozole, 62 [2,4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0,82; IC 95%: 0,56, 1,19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0,61; IC 95%: 0,38, 0,97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1,36, IC 95%: 0,68, 2,71).
• -Après une période de suivi d'une durée médiane égale à 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour santé physique, douleurs et vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.
• -Après le décryptage de l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à létrozole, si elles le souhaitaient. 1'551 patientes sont passées à létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• -Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0,75; IC 95%: 0,63, 0,89; p= 0,001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• -Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), le létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3,8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2,0%).
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC à 95%: 1.00-3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement plus faible sous létrozole qu'avec tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC à 95%: 0.41-0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été observé sous létrozole versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC à 95%: 1.18-1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose ( 5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC à 95%: 1.41-2.51).
• +Un risque significativement plus faible d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC à 95%: 0.05-0.24). Les deuxièmes tumeurs malignes primaires situées ailleurs qu'au niveau des seins ont été également moins fréquentes sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD, bone mineral density), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par létrozole ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4.1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous létrozole contre une augmentation médiane de +0,3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
• +Traitement adjuvant prolongé après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
• +Au cours d'une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, 5168 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus et sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
• +Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement: 24 mois), lelétrozole a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour le létrozole 92 [3.6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC à 95%: 0.45-0.76, p= 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour le létrozole était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable.
• +113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous létrozole, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC à 95%: 0.56-1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous létrozole était réduit significativement (HR 0.61; IC à 95%: 0.38-0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC à 95%: 0.68-2.71).
• +Après une période de suivi d'une durée médiane de 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour la santé physique, les douleurs et la vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.
• +Après la levée de l'insu dans l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à létrozole, si elles le souhaitaient. 1551 patientes sont passées à létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• +Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement: 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC à 95%: 0.63-0.89; p = 0.001) en faveur du létrozole. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
• +Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi: 61 mois), le létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane: 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane: 2.0%).
• -Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2,5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après:
• -Temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9,4 mois (vs 6.0 mois, HR 0,72, IC 95%: 0.62-0.83; p= <0,0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response): 32% vs 21% (odds ratio [OR] 1,78, IC 95%: 1.32-2.40; p= 0,0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9,0 vs 5,7 mois HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p= <,0001).
• +Une étude clinique en double aveugle et contrôlée réalisée chez 907 patientes ménopausées présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que le létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après:
• +Temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC à 95%: 0.62-0.83; p< 0.0001); taux de réponse objective globale (complete response + partial response); 32% vs 21%; (odds ratio [OR] 1.78; IC à 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 moins vs 5.7 mois; HR 0.73; IC à 95%: 0.64-0.84; p<0.0001).
• -Le létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxiféne) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• -Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12,1 vs. 5,8 mois. Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%). L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• +Le létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec du tamoxiféne) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• +Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12.1 vs. 5.8 mois. Le taux de réponse globale était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%). L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous létrozole était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
• -Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en post-ménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement anti-œstrogèniques, ont comparé deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• -Létrozole 2.5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs. 16% p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie global (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• -Dans la deuxième étude, létrozole 2.5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en terme de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• +Deux études cliniques contrôlées réalisées chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu au préalable un traitement anti-œstrogènique, ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• +Létrozole 2.5 mg était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie globale (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
• +Dans la deuxième étude, létrozole 2.5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en terme de taux de survie globale (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• -Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99,9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• +Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99.9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• -La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2,5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l/kg.
• -Métabolisme et élimination
• -Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2,1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.
• -Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires en post-ménopause en bonne santé, 88.2±7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8±0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• +La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87 ± 0.47 l/kg.
• +Métabolisme
• +Élimination
• +Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.
• +Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des femmes ménopauses en bonne santé, 88.2±7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8±0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• -Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2,5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2,5 mg et sont 1,5–2× supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• -Cinétique pour certains groupes de patientes
• -Patientes âgées
• -L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
• +Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique
• +Dans une étude incluant des sujets présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les AUC chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ont été en moyenne environ 37% supérieures aux valeurs des sujets saines; cependant, elles sont restées dans la limite observée chez les sujets ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ chez 8 patientes atteintes d'une cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) ont été respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 sujets sains. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, un ajustement de la posologie chez les patientes présentant une insuffisance hépatique grave n'est pas indiqué; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• -Dans une étude incluant 16 volontaires présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9–116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2,5 mg n'a été constatée.
• +Dans une étude incluant 16 sujets présentant une insuffisance rénale de degrés divers (clairance de la créatinine sur 24 h de 9 à116 ml/min), aucune influence sur la pharmacocinétique du létrozole après administration d'une dose unique de 2.5 mg n'a été constatée.
• -Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).
• -Insuffisance hépatique
• -Dans une étude incluant des volontaires présentant une insuffisance hépatique de degrés divers, les AUC chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) étaient en moyenne environ 37%supérieures de aux valeurs des volontaires saines; cependant, elles restaient dans la limite observée chez les volontaires ne présentant pas d'insuffisance hépatique. Dans une étude comparative de pharmacocinétique, après l'administration d'une dose unique de létrozole, les valeurs d'AUC ainsi que de t½ chez 8 patientes avec cirrhose hépatique et insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) étaient respectivement 95% et 187% plus élevées que chez 8 volontaires saines. Par conséquent, chez les patientes présentant un cancer du sein et une insuffisance hépatique grave, des taux plasmatiques de létrozole plus élevés que chez les patientes sans insuffisance hépatique sont à prévoir. Cependant, comme aucune augmentation de la toxicité n'a été remarquée chez les patientes qui avaient reçu des doses journalières de 5 à 10 mg, une adaptation de la posologie chez les patientes avec insuffisance hépatique grave n'est pas indiquée; par contre, ces patientes doivent être suivies étroitement.
• +Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).
• +Patientes âgées
• +L'âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du létrozole.
• -Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0,003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des conclusions sur le squelette, sur la reproduction et à des résultats neuroendocriniens dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des tubes séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques dans les testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• -Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0,6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0–12 h chez des souris ayant reçu une dose de 0,6 mg/kg/j ont été 0,4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0–24 h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
• -Suite à une étude de carcinogénicité de 104 semaines sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
• -Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des œstrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'œstrogènes circulants.
• -L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations foetales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence directe des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.
• -Les observations précliniques ce sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Letrozol Labatec est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Dans une étude conventionnelle de carcinogénicité, des doses de 0.6 à 60 mg/kg/j (environ 1 à 100 fois les doses quotidiennes humaines maximales, sur la base de mg/m²) ont été administrées à des souris par l'intermédiaire d'une alimentation par sonde pendant une durée atteignant jusqu'à 2 ans. Cette étude a montré une augmentation dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes du stroma ovarien. L'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires combinés a montré une tendance significative chez les souris femelles lorsque le groupe ayant reçu les fortes doses a été exclu en raison de la faible survie. Dans une étude séparée, les valeurs plasmatiques de l'AUC0–12 h chez des souris ayant reçu une dose de 0.6 mg/kg/j ont été 0.4 fois plus élevées que les valeurs de l'AUC0–24 h chez des patientes atteintes de cancer du sein traitées par la posologie recommandée.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 104 semaines réalisée sur des souris, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'œstrogènes circulants.
• +L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fœtales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.
• +Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques reconnus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Letrozol Labatec est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant l'entreposage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Letrozol Labatec cpr pell 30. (B)
• -Letrozol Labatec cpr pell 100. (B)
• +Letrozol Labatec cpr pell 30. [B]
• +Letrozol Labatec cpr pell 100. [B]
• -Labatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (GE).
• +Labatec Pharma S.A, 1217 Meyrin (GE)
• -Mars 2018.
• +Août 2021