• -Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des levures et des moisissures) chez des patients dès l’âge de 18 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d’infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).
• -Traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte:
• -·Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l’amphotéricine B;
• -·Chromoblastomycose et mycétome en présence d’une résistance ou d’une intolérance à l’itraconazole;
• -·Coccidioïdomycose en présence d’une résistance ou d’une intolérance à l’amphotéricine B, au fluconazole ou à l’itraconazole.
• -La résistance à un traitement se définit comme la progression de l’infection ou l’absence d’une amélioration après au moins 7 jours d’un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.
• +Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des levures et des moisissures) chez des patients dès l'âge de 18 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d'infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).
• +Traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:
• +·Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l'amphotéricine B;
• +·Chromoblastomycose et mycétome en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l'itraconazole;
• +·Coccidioïdomycose en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l'amphotéricine B, au fluconazole ou à l'itraconazole.
• +La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'absence d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.
• -Le traitement doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement d’infections fongiques ou bien dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l’administration prophylactique de posaconazole est indiquée.
• +Le traitement doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement d'infections fongiques ou bien dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l'administration prophylactique de posaconazole est indiquée.
• -1er jour: 300 mg deux fois par jour.
• -A partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour.
• -La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de l’immunosuppression. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Noxafil doit être mis en place quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l’augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm3.
• +1er jour: 300 mg deux fois par jour
• +A partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour
• +La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de l'immunosuppression. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Noxafil doit être mis en place quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l'augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm3.
• -1er jour: 300 mg deux fois par jour.
• -À partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour.
• -La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie sous-jacente, de la rémission de l’immunosuppression et de la réponse clinique.
• -Noxafil solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant d’être perfusé (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +1er jour: 300 mg deux fois par jour
• +À partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour
• +La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie sous-jacente, de la rémission de l'immunosuppression et de la réponse clinique.
• +Noxafil solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant d'être perfusé (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -En l’absence de cathéter veineux central, une perfusion peut être administrée une fois via un cathéter veineux périphérique. Dans ce cas, la perfusion doit durer env. 30 minutes (voir «Effets indésirables»).
• -Pour assurer dans la mesure du possible des concentrations optimales de posaconazole, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas de traitements prophylactiques durant plus de 7 jours et de traitements d’infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l’équilibre doit être au minimum de 500 ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l’indication, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés savantes spécialisées pertinentes. Pour le traitement d'infections manifestes fongiques invasives des concentrations minimales de posaconazole de 1250 ng/ml sont parfois recommandées.
• -Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d’une semaine environ. D'autres contrôles devraient être réalisés à intervalles de deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de traitement concomitant, d’insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).
• -Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n’est pas atteinte, il est recommandé d’augmenter la dose de 100 mg/jour. En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
• -Noxafil est également disponible en comprimé gastro-résistant ainsi qu’en suspension buvable. Toutefois, les différentes formes galéniques ne sont pas interchangeables car la posologie et le mode d’utilisation sont différents.
• +En l'absence de cathéter veineux central, une perfusion peut être administrée une fois via un cathéter veineux périphérique. Dans ce cas, la perfusion doit durer env. 30 minutes (voir «Effets indésirables»).
• +Pour assurer dans la mesure du possible des concentrations optimales de posaconazole, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas de traitements prophylactiques durant plus de 7 jours et de traitements d'infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l'équilibre doit être au minimum de 500 ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l'indication, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés savantes spécialisées pertinentes. Pour le traitement d'infections manifestes fongiques invasives des concentrations minimales de posaconazole de 1250 ng/ml sont parfois recommandées.
• +Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d'une semaine environ. D'autres contrôles devraient être réalisés à intervalles de deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de traitement concomitant, d'insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).
• +Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100 mg/jour. En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
• +Noxafil est également disponible en comprimé gastro-résistant ainsi qu'en suspension buvable. Toutefois, les différentes formes galéniques ne sont pas interchangeables car la posologie et le mode d'utilisation sont différents.
• -Enfants et adolescents: la sécurité et l’efficacité du posaconazole administré par voie intraveineuse n’ont été étudiées que chez les patients à partir de 18 ans. L’utilisation de posaconazole solution à diluer pour perfusion n'est donc pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• -Patients âgés: un ajustement de la dose en fonction de l’âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale: chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr <50 ml/min), qui reçoivent Noxafil solution à diluer pour perfusion, une accumulation du véhicule intraveineux, le sodium de bêta-cyclodextrine d’éther de sulfobutyl (SBECD), est escomptée (voir «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, la forme orale du posaconazole (Noxafil comprimés) doit être privilégiée, sauf si l’évaluation du rapport risque/bénéfice justifie l’administration intraveineuse. Les valeurs de la créatinine sérique doivent être étroitement surveillées chez ces patients et un passage à Nofaxil comprimés gastro-résistants (ou suspension buvable) doit être envisagé en cas de détérioration de ces valeurs. En raison de la forte variabilité de l’exposition, le développement d’infections mycosiques doit faire l’objet d’une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• -L’insuffisance rénale légère ne nécessite pas d’adaptation posologique.
• -Insuffisance hépatique: les données pharmacocinétiques concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont disponibles qu’en nombre limité. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite sur la nécessité d’un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d’un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l’exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L’utilisation de Noxafil solution pour perfusion chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
• +Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité du posaconazole administré par voie intraveineuse n'ont été étudiées que chez les patients à partir de 18 ans. L'utilisation de posaconazole solution à diluer pour perfusion n'est donc pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés: un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale: chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr <50 ml/min), qui reçoivent Noxafil solution à diluer pour perfusion, une accumulation du véhicule intraveineux, le sodium de bêta-cyclodextrine d'éther de sulfobutyl (SBECD), est escomptée (voir «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, la forme orale du posaconazole (Noxafil comprimés) doit être privilégiée, sauf si l'évaluation du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Les valeurs de la créatinine sérique doivent être étroitement surveillées chez ces patients et un passage à Nofaxil comprimés gastro-résistants (ou suspension buvable) doit être envisagé en cas de détérioration de ces valeurs. En raison de la forte variabilité de l'exposition, le développement d'infections mycosiques doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +L'insuffisance rénale légère ne nécessite pas d'adaptation posologique.
• +Insuffisance hépatique: les données pharmacocinétiques concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont disponibles qu'en nombre limité. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Noxafil solution pour perfusion chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
• -Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l’utilisation de Noxafil solution pour perfusion devra donc s’effectuer avec une grande prudence.
• -Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l’exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l’objet d’une surveillance minutieuse.
• +Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l'utilisation de Noxafil solution pour perfusion devra donc s'effectuer avec une grande prudence.
• +Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l'objet d'une surveillance minutieuse.
• -Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type-azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -Dans les premières études menées chez des volontaires, l’administration unique de posaconazole par perfusion sur 30 minutes via un cathéter veineux périphérique a été bien tolérée. Des doses multiples de posaconazole administrées via un cathéter veineux périphérique ont cependant été associées à des thrombophlébites (incidence de 60%).
• +Dans les premières études menées chez des volontaires, l'administration unique de posaconazole par perfusion sur 30 minutes via un cathéter veineux périphérique a été bien tolérée. Des doses multiples de posaconazole administrées via un cathéter veineux périphérique ont cependant été associées à des thrombophlébites (incidence de 60%).
• -In vitro, le posaconazole agit contre les microorganismes suivants: les espèces d'Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dublinensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegenis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi et les espèces de Fusarium, Rhizomucor, Mucor et Rhizopus. Les données microbiologiques indiquent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
• +Microbiologie:
• +Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
• +Les données suivantes sur l'activité in vitro de posaconazole sont basées sur une étude publiée dans laquelle un total de 3557 isolats de levures et moisissures obtenus dans le monde entier en 2014 et 2015 ont été analysés.
• +Tableau 1: Activité in vitro de posaconazole face aux espèces fongiques
• +Organismes Nombre d'isolats analysés CMI50 mg/l CMI90 mg/l
• +Levures
• +Candida albicans 1310 0,03 0,06
• +Candida glabrata 514 0,5 1
• +Candida parapsilosis 417 0,06 0,12
• +Candida tropicalis 264 0,03 0,12
• +Candida krusei 93 0,25 0,5
• +Candida dubliniensis 58 0,03 0,06
• +Candida lusitaniae 39 0,06 0,12
• +Candida orthopsilosis 34 0,12 0,12
• +Candida kefyr 22 0,06 0,25
• +Candida guilliermondii 14 0,5 >8
• +Cryptococcus neoformans var grubii 78 0,12 0,25
• +Saccharomyces cerevisiae 19 0,25 1
• +Moisissures
• +Aspergillus fumigatus 391 0,25 0,5
• +Aspergillus niger 15 0,25 0,5
• +Aspergillus terreus 12 0,25 0,5
• +Aspergillus nidulans 8 0,25
• +Fusarium solani SC 15 >8 >8
• +
• +Les données microbiologiques indiquent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
• -Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne était de 3280 ng/ml (CV (coefficient de variation) = 74%). Après une administration unique et répétée dans le champ de la dose thérapeutique (200-300 mg), le posaconazole a une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• +Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne était de 3280 ng/ml (CV (coefficient de variation)=74%). Après une administration unique et répétée dans le champ de la dose thérapeutique (200-300 mg), le posaconazole a une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• -Glucose 5% Solution pour perfusion et 20mEq KCl
• +Glucose 5% Solution pour perfusion et 20 mEq KCl
• -Juin 2017.
• -S-CCDS-MK5592-IV-112016/MK5592-CHE-2017-015735
• +Avril 2018.
• +S-CCDS-MK5592-IV-112016 (MIC update)/MK5592-CHE-2018-017584