• -Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des levures et des moisissures) chez des patients dès l’âge de 18 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d’infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).
• -Traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte:
• +Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des levures et des moisissures) chez des patients dès l’âge de 2 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d’infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).
• +Traitement des infections fongiques suivantes chez les patients dès 2 ans:
• +Adultes:
• -A partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour
• +à partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour
• +Enfants de 2 à <12 ans:
• +1er jour: 6 mg/kg deux fois par jour
• +à partir du 2e jour: 6 mg/kg une fois par jour
• +jusqu’à une dose unique maximale de 300 mg
• +Adolescents de 12 à <18 ans:
• +1er jour: 4,5 mg/kg deux fois par jour
• +à partir du 2e jour: 4,5 mg/kg une fois par jour
• +jusqu’à une dose unique maximale de 300 mg
• +La dose peut être augmentée jusqu’à 6 mg/kg après évaluation clinique.
• +Durée du traitement:
• +Adultes:
• +
• -À partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour
• +à partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour
• +Enfants de 2 à <12 ans:
• +1er jour: 6 mg/kg deux fois par jour
• +à partir du 2e jour : 6 mg/kg une fois par jour
• +jusqu’à une dose unique maximale de 300 mg
• +Adolescents de 12 à <18 ans:
• +1er jour: 4,5 mg/kg deux fois par jour
• +à partir du 2e jour: 4,5 mg/kg une fois par jour
• +jusqu’à une dose unique maximale de 300 mg
• +La dose peut être augmentée jusqu’à 6 mg/kg après évaluation clinique.
• +Durée du traitement:
• +Mode d’administration
• +
• -Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d’une semaine environ. D'autres contrôles devraient être réalisés à intervalles de deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de traitement concomitant, d’insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).
• -Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n’est pas atteinte, il est recommandé d’augmenter la dose de 100 mg/jour. En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
• +Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d’une semaine environ. D'autres contrôles devraient être réalisés à des intervalles d’environ deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de traitement concomitant, d’insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).
• +Chez les adultes, il est recommandé d’augmenter la dose de 100 mg/jour si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n’est pas atteinte. En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l’efficacité du posaconazole administré par voie intraveineuse n’ont été étudiées que chez les patients à partir de 18 ans. L’utilisation de posaconazole solution à diluer pour perfusion n'est donc pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Enfants de <2 ans
• +La sécurité et l’efficacité du posaconazole n’ont pas fait l’objet d’études systématiques chez les enfants de moins de 2 ans. Par conséquent, et compte tenu également des résultats d’études précliniques (voir «Données précliniques»), Noxafil solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.
• -Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l’utilisation de Noxafil solution à diluer pour perfusion devra donc s’effectuer avec une grande prudence.
• +Chez les patients adultes dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l’utilisation de Noxafil solution à diluer pour perfusion devra donc s’effectuer avec une grande prudence.
• +Exposition sous les différentes formes d'administration:
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Noxafil.
• +
• -Les données existantes sur l'emploi du posaconazole pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Noxafil ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.
• +Les données existantes sur l'emploi du posaconazole pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Noxafil ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.
• +Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. Le posaconazole est excrété dans le lait de femelles allaitantes chez l'animal (voir «Données précliniques»). L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.
• +Fertilité
• +On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant la répercussion du posaconazole sur la fertilité chez l'être humain. Dans des études expérimentales chez l'animal, le posaconazole n'a montré aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir «Données précliniques»).
• -Fréquence inconnue: Pseudohyperaldostéronisme.
• +Fréquence inconnue: Pseudoaldostéronisme.
• -Affections musculosquelettique et du tissu conjonctif
• -Occasionnels: Douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs dorsales, cervicalgie, tonus musculaire accru.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: Douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques, douleurs dorsales, cervicalgie, tonus musculaire accru.
• -Occasionnels: Mucosite, gêne thoracique, Å“dèmes, douleur au point de perfusion, thrombose au site de perfusion, frissons, gonflement au point de perfusion, phlébite au niveau du site de perfusion, sensation de faiblesse, douleurs
• +Occasionnels: Mucosite, gêne thoracique, Å“dèmes, douleur au point de perfusion, thrombose au site de perfusion, frissons, gonflement au point de perfusion, phlébite au niveau du site de perfusion, sensation de faiblesse, douleurs.
• +Sécurité de Noxafil solution à diluer pour perfusion chez les patients pédiatriques:
• +La sécurité du posaconazole a été examinée chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans présentant ou susceptibles de développer une neutropénie, chez lesquels une prophylaxie des infections fongiques invasives était indiquée. Les patients répartis dans trois cohortes de dose recevaient 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6 mg/kg de posaconazole par jour.
• +Les effets indésirables rapportés étaient comparables au profil de sécurité du posaconazole chez les adultes et correspondaient en général à ceux attendus dans une population oncologique pédiatrique.
• -Données obtenues avec la solution pour perfusion:
• +Données obtenues avec la solution à diluer pour perfusion:
• -Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• -Pour les enfants et les adolescents, des données d'études sur la prévention des infections fongiques invasives ne sont disponibles qu'en nombre limité. Les seules expériences disponibles existant sur les patients pédiatriques ont été faites uniquement avec la suspension buvable. La sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées pour posaconazole solution à diluer pour perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas mis en évidence de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.
• -En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.
• +Utilisation chez les patients pédiatriques
• +La pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique») et la sécurité du posaconazole ont été examinées dans une étude multicentrique ouverte, non randomisée, par doses croissantes séquentielle chez des patients pédiatriques (n=115) âgés de 2 à <18 ans. Des patients pédiatriques immunodéprimés, présentant ou susceptibles de développer une neutropénie, ont reçu du posaconazole aux doses de 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg par jour (2x/jour au 1er jour) pendant 10 jours au minimum et 28 jours au maximum. Tous les patients ont reçu dans un premier temps le posaconazole pendant au moins 7 jours par voie intraveineuse, puis 63 patients sont passés au posaconazole oral (sous une forme pharmaceutique non autorisée). La durée totale du traitement (par voie intraveineuse et orale) était de 20,6 jours en moyenne.
• +À la dose de 6 mg/kg/jour, tous les patients ont atteint une Cavg >500 ng/ml à l'état d'équilibre. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1300 ng/ml chez les enfants de 2 à <7 ans et de 1840 ng/ml chez les enfants plus âgés et les adolescents.
• -Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne était de 3280 ng/ml (CV (coefficient de variation)=74%). Après une administration unique et répétée dans le champ de la dose thérapeutique (200-300 mg), le posaconazole a une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• +Après administration de 300mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne était de 3280 ng/ml (CV (coefficient de variation)=74%). Après une administration unique et répétée dans le champ de la dose thérapeutique (200-300 mg), le posaconazole a une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• -La pharmacocinétique du posaconazole administré par voie intraveineuse n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
• -Après utilisation de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable en plusieurs doses journalières, les taux plasmatiques minimaux moyens (776 ng/ml) relevés chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans étaient plus ou moins équivalents à ceux observés chez 194 patients adultes (817 ng/ml). Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique pour les patients de moins de 8 ans. Les concentrations moyennes (Cavg) de posaconazole à l'équilibre observées chez dix adolescents (13 à 17 ans) étaient comparables à celles mesurées chez des adultes dans le cadre des études sur le traitement préventif.
• +Le tableau 2 indique les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques après administration de plusieurs doses de Noxafil solution à diluer pour perfusion à des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 à <18 ans. Les patients, inclus dans deux groupes d'âge, ont reçu jusqu'à 6 mg/kg (max. 300 mg) 1x par jour (2x par jour le 1er jour) de Noxafil solution à diluer pour perfusion (voir «Propriétés/Effets»).
• +Tableau 2: Résumé des moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques (% CV géométrique) à l'état d'équilibre après administration répétée de 6 mg/kg de Noxafil solution à diluer pour perfusion chez des patients pédiatriques présentant ou susceptibles de développer une neutropénie
• +Groupe d'âge Dose N AUC0-24 h (ng·h/ml) Cavg* (ng/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Tmax† (h) CL (l/h)
• +2 à <6 ans 6 mg/kg 14 32 000 (52,7) 1330 (52,7) 3120 (59,3) 683 (111) 1,75 (1,57-1,83) 3,00 (47,2)
• +6 à <12 ans 6 mg/kg 15 40 000 (40,9) 1670 (40,9) 3200 (37,4) 954 (79,2) 1,75 (1,58-4,00) 3,85 (37,0)
• +12 à <18 ans 4,5 mg/kg 11 34 800 (29,9) 1450 (29,9) 2570 (40,9) 925 (46,8) 1,75 (1,52-1,77) 6,38 (27,4)
• +AUC0-24 h = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à 24 heures; Cmax = concentration maximale observée; Cmin = concentration plasmatique minimale observée; Tmax = temps à l'atteinte de la concentration maximale observée; CL = clairance corporelle totale * Cavg = concentrations moyennes dans le temps (c.-à-d. AUC0-24 h/24 h) † val. médiane (entre minimum et maximum)
• +
• +Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique populationnelle qui prédit l'exposition au posaconazole chez les patients pédiatriques en évaluant ses paramètres pharmacocinétiques, l'objectif d'exposition aux concentrations moyennes de posaconazole (Cavg) de ≥500 ng/ml et <2500 ng/ml à l'état d'équilibre est atteint chez environ 90% des patients à la dose recommandée de Noxafil solution à diluer pour perfusion.
• +L'analyse de pharmacocinétique populationnelle du posaconazole chez les patients pédiatriques suggère que l'âge, le sexe, l'existence d'une insuffisance rénale et l'appartenance ethnique n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du posaconazole.
• -Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après une dose unique orale chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après une dose unique orale chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le posaconazole n'est pas dialysable.
• -Chez les patients de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Noxafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients adultes de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Noxafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pharmacologie de sécurité
• +Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée pour des concentrations plasmatiques maximales de 8,9 fois supérieures aux concentrations des doses thérapeutiques administrées par voie intraveineuse de 300mg chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour de décompensation cardiaque en cas d'exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois, respectivement de 8,9 fois, à l'exposition de l'être humain à raison des doses thérapeutiques.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +
• -Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée pour des concentrations plasmatiques maximales de 8,9 fois supérieures aux concentrations des doses thérapeutiques administrées par voie intraveineuse de 300 mg chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour de décompensation cardiaque en cas d'exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois, respectivement de 8,9 fois, à l'exposition de l'être humain à raison des doses thérapeutiques.
• -Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole. Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
• -Des études sur la fonction de la reproduction et le développement embryo-fÅ“tal ainsi que péri- et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale lors d'exposition inférieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition de 2,9 fois supérieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type azole, ces effets sur la fonction de reproduction sont attribués à l'inhibition de la synthèse d'hormones stéroïdiennes. L'administration du posaconazole n'a pas eu de répercussions sur la fertilité chez le rat. Les analyses menées chez la rate indiquent que le posaconazole est excrété dans le lait.
• -Dans une étude préclinique sur l'administration intraveineuse du posaconazole chez de très jeunes chiens (administré à l'âge de 2 à 8 semaines), une incidence accrue de grossissement des ventricules cérébraux a été constatée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Dans la phase de 5 mois sans traitement qui a suivi, aucune différence en termes de grossissement des ventricules cérébraux n'a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été constatée chez les chiens présentant ce résultat et de tels résultats n'ont pas été observés au niveau du cerveau avec le posaconazole en suspension buvable administré à de jeunes chiens (âgé de 4 jours à 9 mois). La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• +Génotoxicité
• +Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'administration de posaconazole n'a pas eu de répercussions sur la fertilité chez le rat.
• +Des études sur la fonction de la reproduction et le développement embryo-fÅ“tal ainsi que péri- et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale lors d'exposition inférieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition de 2,9 fois supérieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type azole, ces effets sur la fonction de reproduction sont attribués à l'inhibition de la synthèse d'hormones stéroïdiennes. Les analyses menées chez la rate indiquent que le posaconazole est excrété dans le lait.
• +Études de toxicité chez les animaux juvéniles
• +Dans une étude préclinique sur l'administration intraveineuse du posaconazole chez de très jeunes chiens (administré à l'âge de 2 à 8 semaines), une incidence accrue de grossissement des ventricules cérébraux a été constatée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Dans la phase de 5 mois sans traitement qui a suivi, aucune différence en termes de grossissement des ventricules cérébraux n'a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été constatée chez les chiens présentant ce résultat et de tels résultats n'ont pas été observés au niveau du cerveau avec le posaconazole en suspension buvable administré à de jeunes chiens (âgé de 4 jours à 9 mois). Aucune augmentation de l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins n'a été observée après administration intraveineuse de posaconazole à de jeunes chiens d'environ 10 à 23 semaines dans une étude séparée, ni dans une autre étude chez des chiens d'environ 31 semaines qui ont reçu le médicament pendant trois mois. Le risque potentiel d'hypertrophie des ventricules cérébraux observé chez les très jeunes chiots (âgés de 2 à 8 semaines) est considéré comme non pertinent pour les patients âgés de 2 ans et plus. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• -·Administrer par perfusion intraveineuse lente pendant env. 90 minutes via un accès veineux central, y compris un cathéter veineux central ou un cathéter central à insertion périphérique [PICC]). Non adapté à une injection intraveineuse en bolus.
• +·Administrer par perfusion intraveineuse lente pendant env. 90 minutes via un accès veineux central, y compris un cathéter veineux central ou un cathéter central à insertion périphérique (PICC). Non adapté à une injection intraveineuse en bolus.
• -Toute préparation non listée dans le tableau ne doit pas être administrée simultanément à Noxafil par le même accès intraveineux (ou la même canule).
• +Toute préparation non mentionnée ci-dessus ne doit pas être administrée simultanément à Noxafil par le même accès intraveineux (ou la même canule).
• -65172 (Swissmedic).
• +65172 (Swissmedic)
• -Noxafil 18 mg/ml solution à diluer pour perfusion: 1 flacon contenant 16,7 ml de solution (B)
• +Noxafil 18mg/ml solution à diluer pour perfusion: 1 flacon contenant 16,7 ml de solution (B)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne
• -Novembre 2020
• -HMV4/RCN000014270-CH
• +Août 2021
• +Pediatric supplement/RCN000019033-CH