• -Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), à savoir la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).
• +Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Des exemples de médicaments dont l'utilisation concomitante avec Noxafil est pour cette raison contre-indiquée figurent ci-après. La liste ne prétend pas être exhaustive (voir aussi «Interactions»): pimozide, halofantrine ou quinidine.
• +Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot (voir «Interactions»).
• -Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
• -Allongement de l'intervalle QTc: une étude QT approfondie n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• +Troubles des électrolytes
• +Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
• +Allongement de l'intervalle QTc
• +Une étude QT approfondie n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous posaconazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• -Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.
• -Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une atteinte hépatique plus sévère. Leurs taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine devront être contrôlés régulièrement. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
• -La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
• -En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).
• -Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur d'éventuelles allergies croisées au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type azole. Il convient d'être prudent lorsque Noxafil est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type azole.
• +Hépatotoxicité
• +Des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.
• +Surveillance de la fonction hépatique
• +Une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une atteinte hépatique plus sévère. Leurs taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine devront être contrôlés régulièrement. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'un trouble de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
• +La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
• +Hypersensibilité
• +On ne dispose pas d'informations sur d'éventuelles allergies croisées au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type azole. Il convient d'être prudent lorsque Noxafil est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type azole.
• +Interactions importantes
• +
• -Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.
• -Exposition sous les différentes formes d'administration:
• -Il est à noter qu'avec la solution intraveineuse Noxafil, les concentrations de posaconazole atteintes sont nettement supérieures à celles obtenues avec Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, elle permet d'obtenir de très hautes concentrations. Concernant les concentrations de posaconazole supérieure à 4000 ng/ml, on ne dispose pas encore de suffisamment d'expériences, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut pas être exclue.
• +Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes et au vénétoclax.
• +Autres mises en garde
• +Des cas rares de syndrome hémolytique et urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).
• +Exposition plasmatique sous les différentes formes d'administration: il est à noter qu'avec la solution intraveineuse Noxafil, les concentrations de posaconazole atteintes sont nettement supérieures à celles obtenues avec Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, elle permet d'obtenir de très hautes concentrations. Concernant les concentrations de posaconazole supérieure à 4000 ng/ml, on ne dispose pas encore de suffisamment d'expériences, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut pas être exclue.
• +Excipients
• +
• -Astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide et terfénadine: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.
• +Quinidine, halofantrine et pimozide: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.
• -Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole en suspension buvable 200 mg une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie ayant conduit au décès du patient. Au début d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
• -Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité, ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole en suspension buvable 200 mg une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques d'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie ayant conduit au décès du patient. Au début d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
• +Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques d'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +Vénétoclax: l'administration concomitante de vénétoclax (un substrat du CYP3A4) et de posaconazole augmente la Cmax et l'AUC0-INF du vénétoclax, ce qui peut accroître sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'administration concomitante de posaconazole est contre-indiquée au début du traitement par le vénétoclax et pendant l'augmentation de la dose. Dans les autres cas, un ajustement de la dose de vénétoclax est nécessaire.
• +
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• -Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des mesures de soutien peuvent le cas échéant être envisagées. Le posaconazole n'est pas dialysable.
• -Saccharomyces cerevisiae 19 0,25 1
• -Au dosage de 300 mg/jour, 94% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg=concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1500 ng/ml, 92% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml et 71% une Cavg ≥1250 ng/ml. Après administration intraveineuse les valeurs de Cmax peuvent atteindre >10'000 ng/ml.
• +Au dosage de 300 mg/jour, 94% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg=concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1500 ng/ml, 92% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml et 71% une Cavg ≥1250 ng/ml. Après administration intraveineuse les valeurs de Cmax peuvent atteindre >10 000 ng/ml.
• -Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après une dose unique orale chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après une dose unique orale chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73m²). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m²) par rapport aux patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le posaconazole n'est pas dialysable.
• -Appartenance ethnique
• +Groupe ethnique
• -Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée pour des concentrations plasmatiques maximales de 8,9 fois supérieures aux concentrations des doses thérapeutiques administrées par voie intraveineuse de 300mg chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour de décompensation cardiaque en cas d'exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois, respectivement de 8,9 fois, à l'exposition de l'être humain à raison des doses thérapeutiques.
• +Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée pour des concentrations plasmatiques maximales de 8,9 fois supérieures aux concentrations des doses thérapeutiques administrées par voie intraveineuse de 300mg chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour de décompensation cardiaque en cas d'exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois, respectivement de 8,9 fois, à l'exposition de l'être humain à raison des doses thérapeutiques.
• -Dans une étude préclinique sur l'administration intraveineuse du posaconazole chez de très jeunes chiens (administré à l'âge de 2 à 8 semaines), une incidence accrue de grossissement des ventricules cérébraux a été constatée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Dans la phase de 5 mois sans traitement qui a suivi, aucune différence en termes de grossissement des ventricules cérébraux n'a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été constatée chez les chiens présentant ce résultat et de tels résultats n'ont pas été observés au niveau du cerveau avec le posaconazole en suspension buvable administré à de jeunes chiens (âgé de 4 jours à 9 mois). Aucune augmentation de l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins n'a été observée après administration intraveineuse de posaconazole à de jeunes chiens d'environ 10 à 23 semaines dans une étude séparée, ni dans une autre étude chez des chiens d'environ 31 semaines qui ont reçu le médicament pendant trois mois. Le risque potentiel d'hypertrophie des ventricules cérébraux observé chez les très jeunes chiots (âgés de 2 à 8 semaines) est considéré comme non pertinent pour les patients âgés de 2 ans et plus. La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• +Dans une étude préclinique sur l'administration intraveineuse du posaconazole chez de très jeunes chiens (administré à l'âge de 2 à 8 semaines), une incidence accrue de grossissement des ventricules cérébraux a été constatée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Dans la phase de 5 mois sans traitement qui a suivi, aucune différence en termes de grossissement des ventricules cérébraux n'a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été constatée chez les chiens présentant ce résultat et de tels résultats n'ont pas été observés au niveau du cerveau avec le posaconazole en suspension buvable administré à de jeunes chiens (âgé de 4 jours à 9 mois). Aucune augmentation de l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins n'a été observée après administration intraveineuse de posaconazole à de jeunes chiens d'environ 10 à 23 semaines dans une étude séparée, ni dans une autre étude chez des chiens d'environ 31 semaines qui ont reçu le médicament pendant trois mois. Le risque potentiel d'hypertrophie des ventricules cérébraux observé chez les très jeunes chiots (âgés de 2 à 8 semaines) est considéré comme non pertinent pour les patients âgés de 2 ans et plus. La signification clinique de ces résultats est inconnue.
• -Août 2021
• -Pediatric supplement/RCN000019033-CH
• +Mars 2022
• +S-CCDS-MK5592-IV-042021/RCN000020221-CH