• -Les patients nécessitant de la warfarine ou d'autres anti-vitamines K ont été exclus de la participation aux études de phase 2 et 3 menées avec IMBRUVICA. La warfarine et d'autres anti-vitamines K ne devraient pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA. Les compléments alimentaires tels que l'huile de poisson ou les préparations à base de vitamine E doivent être évités. IMBRUVICA peut augmenter le risque hémorragique chez les patients nécessitant d'autres anticoagulants ou des médicaments inhibant la fonction plaquettaire. Les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été étudiés.
• -IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale, selon le type d'intervention et le risque hémorragique.
• +Les patients nécessitant de la warfarine ou d'autres anti-vitamines K ont été exclus de la participation aux études de phase 2 et 3 menées avec IMBRUVICA. La warfarine et d'autres anti-vitamines K ne devraient pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA. Les compléments alimentaires tels que l'huile de poisson ou les préparations à base de vitamine E doivent être évités.
• +Au cours d'une étude in vitro sur la fonction plaquettaire, il a été observé que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. IMBRUVICA peut augmenter le risque hémorragique chez les patients nécessitant d'autres anticoagulants ou des médicaments inhibant la fonction plaquettaire. IMBRUVICA doit être interrompu au moins 3 à 7 jours avant et après une intervention chirurgicale, selon le type d'intervention et le risque hémorragique.
• +Les patients atteints de diathèse hémorragique congénitale n'ont pas été évalués.
• +
• -Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA, sans qu'une relation de causalité n'ait pu être établie. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (fièvre, frissons, faiblesse, confusion). Un traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
• +Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Une prophylaxie selon les standards thérapeutiques en vigueur doit être envisagée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA, sans qu'une relation de causalité n'ait pu être établie. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes (fièvre, frissons, faiblesse, confusion). Un traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
• -L'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib et doit donc être évitée.
• -L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. C'est pourquoi il convient d'éviter l'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat) et d'inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu (pendant 7 jours ou moins). Uniquement dans les cas où le bénéfice est supérieur au risque encouru, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée de l'utilisation. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A est inévitable, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée d'utilisation de celui-ci. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles. Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib. L'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit donc être évitée.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. C'est pourquoi il convient d'éviter l'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone, cobicistat et posaconazole). Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu (pendant 7 jours ou moins). Dans les cas où le bénéfice est supérieur au risque encouru uniquement, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée de l'utilisation de l'inhibiteur.
• +Inhibiteurs faibles à modérés du CYP3A
• +Chez les patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration simultanée des inhibiteurs du CYP3A érythromycine ou voriconazole a augmenté la Cmax resp. d'un facteur 3,4, et 6,7, et l'AUC resp. d'un facteur 3,0 et 5,7. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A (p.ex. fluconazole, voriconazole, érythromycine, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, amiodarone, dronédarone) est indiquée, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'association avec des inhibiteurs faibles. Éviter le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant le traitement par IMBRUVICA, car ils contiennent des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Très fréquents: pneumonie (16%)*, infections des voies respiratoires supérieures (19%), sinusite (11%)*, infection cutanée (10%)*.
• -Fréquents: septicémie*, infection urinaire.
• +Très fréquents: pneumonie (16%)*†, infections des voies respiratoires supérieures (19%), sinusite (11%)*, infection cutanée (10%)*.
• +Fréquents: septicémie*†, infection urinaire.
• -Fréquents: pneumopathie interstitielle*b.
• +Fréquents: pneumopathie interstitielle*b†.
• -Très fréquents: hémorragie (30%)*, ecchymose (22%)*.
• -Fréquents: hématome sous-dural, épistaxis, pétéchies, hypertension*.
• +Très fréquents: hémorragie (30%)*†, ecchymose (22%)*.
• +Fréquents: hématome sous-dural†, épistaxis, pétéchies, hypertension*.
• +† incluant les événements avec issue fatale.
• +
• -Effets sur l’intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
• -L’effet de l’ibrutinib sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l’ibrutinib n’a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l’intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l’IC à 90% bilatéral des différences moyennes entre l’ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l’étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90%: -9,4, -1,1] avec une Cmax de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l’intervalle QTc n’est pas connue.
• +Effets sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque
• +L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral des différences moyennes entre l'ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l'étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90%: -9,4, -1,1] avec une Cmax de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l'intervalle QTc n'est pas connue.
• -Juillet 2017.
• +Septembre 2017.