• -Principe actif: ibrutinib.
• -Excipients:
• -Gélule: contenu de la gélule: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium; enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E 171).
• +Principes actifs
• +Ibrutinib.
• +Excipients
• +Capsule: contenu de la capsule: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E 171).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 gélule contient 140 mg d'ibrutinib (gélule de gélatine dure, blanche, opaque, de taille 0, portant l'inscription «ibr 140 mg» à l'encre noire).
• -1 comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé rond de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «140 mg» sur l'autre face).
• -1 comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur violette, portant l'inscription «ibr» sur une face et «280 mg» sur l'autre face).
• -1 comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «420 mg» sur l'autre face).
• -1 comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune à orange, portant l'inscription «ibr» sur une face et «560 mg» sur l'autre face).
• -voir Efficacité clinique LLC
• +voir «Efficacité clinique LLC».
• -Généralités
• -IMBRUVICA doit être pris par voie orale avec un verre d'eau, une fois par jour. La prise doit avoir lieu environ à la même heure chaque jour, mais pas sur un estomac complètement vide. Les gélules ou les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas ouvrir, casser ou mâcher les gélules. Ne pas casser ou mâcher les comprimés pelliculés. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• -Posologie
• +Posologie usuelle
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Oubli de la dose
• -Si le patient oublie une dose, il doit prendre celle-ci dès que possible le jour même. Il peut revenir au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour. Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime. Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ont été traités au cours des études cliniques menées avec IMBRUVICA. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Veiller à un apport liquidien suffisant et contrôler régulièrement le taux de créatinine sérique. Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime. Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ont été traités au cours des études cliniques menées avec IMBRUVICA. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Veiller à un apport liquidien suffisant et contrôler régulièrement le taux de créatinine sérique. Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour. Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Prise retardée
• +Si le patient oublie une dose, il doit prendre celle-ci dès que possible le jour même. Il peut revenir au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
• +Mode d'administration
• +IMBRUVICA doit être pris par voie orale avec un verre d'eau, une fois par jour. La prise doit avoir lieu environ à la même heure chaque jour, mais pas entièrement à jeun. Les capsules ou les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas ouvrir, casser ou mâcher les capsules. Ne pas casser ou mâcher les comprimés pelliculés. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• +Hypertension artérielle
• +Une hypertension artérielle est survenue sous traitement par IMBRUVICA. Dans une étude à long terme sur 5 ans menée chez un total de 1178 patients assignés à un traitement par IMBRUVICA à la posologie autorisée, la fréquence de l'hypertension artérielle a augmenté pendant la durée du traitement et le taux de prévalence a été au total de 20,2%. Dans l'ensemble, chez 10,9% des patients, l'hypertension artérielle a été de grade sévère (grade 3) ou même plus élevé. La tension artérielle des patients sous IMBRUVICA doit être régulièrement contrôlée et, si nécessaire, un traitement antihypertenseur doit être initié ou ajusté tout au long du traitement par IMBRUVICA.
• +Effet de l'ibrutinib sur le métabolisme d'autres médicaments
• +Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible réversible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, mais que celui-ci ne développe pas d'effet inhibiteur du CYP450 en fonction du temps. Sur la base d'un essai de simulation, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous les deux des inducteurs faibles des CYP1A2, CYP2B6 et/ou du CYP3A4 in vitro; il est cependant peu probable qu'IMBRUVICA entraîne une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450.
• +Des études in vitro ont indiqué que l'ibrutinib n'est pas un substrat de la Pgp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la Pgp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.
• +Effet d'autres médicaments sur IMBRUVICA
• +aSurveiller les patients à la recherche d'effets indésirables et interrompre l'administration d'IMBRUVICA ou ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). b Posaconazole à des posologies élevées (suspension de posaconazole 200 mg trois fois par jour ou 400 mg deux fois par jour, posaconazole en injection i. v. 300 mg une fois par jour, comprimés à libération retardée de posaconazole 300 mg une fois par jour).
• -a Surveiller les patients à la recherche d'effets indésirables et interrompre l'administration d'IMBRUVICA ou ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).b Posaconazole à des posologies élevées (suspension de posaconazole 200 mg trois fois par jour ou 400 mg deux fois par jour, posaconazole en injection i. v. 300 mg une fois par jour, comprimés à libération retardée de posaconazole 300 mg une fois par jour).
• +Après l'interruption d'un traitement par l'inhibiteur du CYP3A, continuer avec la posologie précédente d'IMBRUVICA (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Effet de l'ibrutinib sur le métabolisme d'autres substances
• -Des études in vitro ont montré que l'ibrutinib est un inhibiteur faible réversible des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, mais que celui-ci ne développe pas d'effet inhibiteur du CYP450 en fonction du temps. Sur la base d'un essai de simulation, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Le métabolite dihydrodiol de l'ibrutinib est un faible inhibiteur des CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, et CYP2D6. L'ibrutinib et le métabolite dihydrodiol sont tous les deux des inducteurs faibles des CYP1A2, CYP2B6 et/ou du CYP3A4 in vitro; il est cependant peu probable qu'IMBRUVICA entraîne une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec des médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450.
• -Des études in vitro ont indiqué que l'ibrutinib n'est pas un substrat de la Pgp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la Pgp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.
• +Fertilité
• +Aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu'à la posologie maximale testée de 100 mg/kg/jour.
• +Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur de l'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la MOE extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).
• -Les effets indésirables apparus chez les patients traités par l'ibrutinib pour des affections malignes à cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables apparus chez les patients traités par l'ibrutinib pour des affections malignes à cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• -Cas isolés: insuffisance hépatique* a.
• +Cas isolés: insuffisance hépatique*a.
• -Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Description de certains effets indésirables
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg/jour). Dans une étude séparée, des augmentations réversibles des enzymes hépatiques [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] de degré 4 sont survenues chez l'un des sujets sains ayant reçu une dose de 1680 mg. Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• +Les données disponibles sur les effets d'un surdosage d'IMBRUVICA sont limitées. La dose maximale tolérée n'a pas été atteinte au cours de l'étude de phase 1 dans laquelle les patients ont reçu jusqu'à 12,5 mg/kg/jour (1400 mg/jour).
• +Signes et symptômes
• +Dans une étude séparée, des augmentations réversibles des enzymes hépatiques [aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT)] de degré 4 sont survenues chez l'un des sujets sains ayant reçu une dose de 1680 mg.
• +Traitement
• +Il n'existe aucun antidote spécifique à IMBRUVICA. Les patients ayant pris une dose supérieure à celle recommandée doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement de soutien approprié.
• -Code ATC: L01XE27
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01XE27
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +La lymphocytose est un effet pharmacodynamique d'IMBRUVICA (voir aussi «Effets indésirables»).
• -Leucémie lymphoïde chronique LLC/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL)
• +Leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphocytaire à petits lymphocytes (SLL)
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans les groupes témoins respectifs constitués de sujets sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10% de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.
• +
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10% de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans les groupes témoins respectifs constitués de sujets sains.
• -Mutagénicité/Carcinogénicité
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'ibrutinib. L'ibrutinib n'a pas présenté de propriétés génotoxiques dans les tests sur des bactéries, des cellules de mammifères ou des souris.
• -Toxicité de reproduction
• +Mutagénicité
• +L'ibrutinib n'a pas présenté de propriétés génotoxiques dans les tests sur des bactéries, des cellules de mammifères ou des souris.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'ibrutinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• -Fertilité
• -Aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu'à la dose maximale testée de 100 mg/kg/jour.
• -Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur d'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la marge d'exposition extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Conserver les gélules dans l'emballage d'origine et ne pas les conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver les comprimés pelliculés au-dessus de 30 °C.
• +Conserver les capsules dans l'emballage d'origine et ne pas les conserver au-dessus de 30 °C. Nepas conserver les comprimés pelliculés au-dessus de 30 °C.
• -65173 (gélules), 67109 (comprimés pelliculés) (Swissmedic).
• +65173 (capsules), 67109 (comprimés pelliculés) (Swissmedic)
• -IMBRUVICA 140 mg gélules: 90, 120. [A]
• -Les gélules d'IMBRUVICA sont disponibles dans un flacon blanc en PEHD, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
• +IMBRUVICA 140 mg capsules: 90, 120. [A]
• +Les capsules d'IMBRUVICA sont disponibles dans un flacon blanc en PEHD, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
• -Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• +Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG
• -Septembre 2019.
• +Mars 2020