• -Excipients: croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), Excipiens pro capsula.
• +Excipients:
• +Gélule: contenu de la gélule: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium; enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171).
• +Comprimé pelliculé: noyau du comprimé: lactose monohydraté, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium, povidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium; pelliculage: (poly)alcool vinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxydes de fer colorés (E172).
• +1 comprimé pelliculé contient 140 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé rond de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «140 mg» sur l'autre face).
• +1 comprimé pelliculé contient 280 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur violette, portant l'inscription «ibr» sur une face et «280 mg» sur l'autre face).
• +1 comprimé pelliculé contient 420 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune-vert à vert, portant l'inscription «ibr» sur une face et «420 mg» sur l'autre face).
• +1 comprimé pelliculé contient 560 mg d'ibrutinib (comprimé pelliculé oblong de couleur jaune à orange, portant l'inscription «ibr» sur une face et «560 mg» sur l'autre face).
• -IMBRUVICA doit être pris par voie orale avec un verre d'eau, une fois par jour. La prise doit avoir lieu à peu près toujours à la même heure, mais pas sur un estomac complètement vide. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau et ne doivent pas être ouvertes, partagées ou mâchées. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• +IMBRUVICA doit être pris par voie orale avec un verre d'eau, une fois par jour. La prise doit avoir lieu à peu près toujours à la même heure, mais pas sur un estomac complètement vide. Les gélules ou les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas ouvrir, casser ou mâcher les gélules. Ne pas casser ou mâcher les comprimés pelliculés. IMBRUVICA ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• -La posologie recommandée d'IMBRUVICA est de 560 mg une fois par jour (quatre gélules à 140 mg).
• +La posologie recommandée d'IMBRUVICA est de 560 mg une fois par jour.
• -La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de LLC et de MW est de 420 mg une fois par jour (trois gélules à 140 mg).
• +La posologie recommandée d'IMBRUVICA en cas de LLC et de MW est de 420 mg une fois par jour.
• -Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d'aggravation de toxicités non hématologiques de grade ≥3, d'une neutropénie de grade ≥3 s'accompagnant d'une infection ou d'une fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes sont revenus au grade 1 ou à l'état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être repris à la dose initiale. En cas de réapparition de la toxicité, la dose doit être réduite d'une gélule (140 mg) par jour. Une seconde réduction de la dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Le traitement par IMBRUVICA doit être arrêté si les toxicités persistent ou réapparaissent après deux réductions de la dose.
• +Le traitement par IMBRUVICA doit être interrompu en cas de survenue ou d'aggravation de toxicités non hématologiques de grade ≥3, d'une neutropénie de grade ≥3 s'accompagnant d'une infection ou d'une fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4. Une fois que les symptômes sont revenus au grade 1 ou à l'état initial (résolution), le traitement par IMBRUVICA peut être repris à la dose initiale. En cas de réapparition de la toxicité, la dose doit être réduite de 140 mg par jour. Une seconde réduction de la dose de 140 mg peut être envisagée si nécessaire. Le traitement par IMBRUVICA doit être arrêté si les toxicités persistent ou réapparaissent après deux réductions de la dose.
• -Si le patient oublie une dose, il doit prendre celle-ci dès que possible le jour même. Il peut revenir au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de gélule supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
• +Si le patient oublie une dose, il doit prendre celle-ci dès que possible le jour même. Il peut revenir au schéma de prise normal le jour suivant. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire pour compenser l'oubli d'une dose.
• -L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour (deux gélules). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour (une gélule). Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Les données d'une étude sur des patients atteints d'insuffisance hépatique ont montré une augmentation de l'exposition à l'ibrutinib (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 280 mg par jour. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la posologie recommandée est de 140 mg par jour. Il convient de surveiller les patients à la recherche de tout signe de toxicité d'IMBRUVICA et de suivre si nécessaire les recommandations relatives aux ajustements posologiques. L'utilisation d'IMBRUVICA n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• -L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration concomitante de voriconazole a augmenté la Cmax d'un facteur 6,7 et l'AUC d'un facteur 5,7. Le voriconazole (et le posaconazole selon les résultats de simulations) peuvent être utilisés simultanément à IMBRUVICA après évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques et conformément aux recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous. Il convient d'éviter tous les autres inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être temporairement interrompu (pendant 7 jours ou moins) ou la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg (une capsule) une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur (voir les recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous).
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, chez 18 sujets sains a augmenté l'exposition (Cmax et AUC0-last) à l'ibrutinib d'un facteur 29 et 24. Dans le cadre d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des patients présentant une affection maligne à cellules B, l'administration concomitante de voriconazole a augmenté la Cmax d'un facteur 6,7 et l'AUC d'un facteur 5,7. Le voriconazole et le posaconazole (selon les résultats de simulations) peuvent être utilisés simultanément à IMBRUVICA après évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques et conformément aux recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous. Il convient d'éviter tous les autres inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, clarithromycine, télithromycine, itraconazole, néfazodone et cobicistat). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être utilisé, le traitement par IMBRUVICA doit être temporairement interrompu (pendant 7 jours ou moins) ou la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg (une capsule) une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur (voir les recommandations posologiques figurant dans le tableau ci-dessous).
• - ·Inhibiteurs modérés du CYP3A 280 mg une fois par jour
• - ·Voriconazole ·Posaconazole à des posologies maximales de 200 mg deux fois par jour (suspension) 140 mg une fois par jour
• - ·Autres inhibiteurs puissants du CYP3A ·Posaconazole à des posologies élevéesb Éviter l'administration concomitante et envisager l'utilisation d'autres médicaments présentant un plus faible potentiel inhibiteur du CYP3A. Interrompre l'administration d'IMBRUVICA en cas d'utilisation de courte durée de ces inhibiteurs (p.ex. anti-infectieux pendant jusqu'à sept jours). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si l'administration prolongée (pendant plus de sept jours) d'un inhibiteur du CYP3A est nécessaire, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur.
• + ·Inhibiteurs modérés du CYP3A 280 mg une fois par jour
• + ·Voriconazole ·Posaconazole à des posologies maximales de 200 mg deux fois par jour (suspension) 140 mg une fois par jour
• + ·Autres inhibiteurs puissants du CYP3A ·Posaconazole à des posologies élevéesb Éviter l'administration concomitante et envisager l'utilisation d'autres médicaments présentant un plus faible potentiel inhibiteur du CYP3A. Interrompre l'administration d'IMBRUVICA en cas d'utilisation de courte durée de ces inhibiteurs (p.ex. anti-infectieux pendant jusqu'à sept jours). Si le bénéfice est supérieur aux risques et si l'administration prolongée (pendant plus de sept jours) d'un inhibiteur du CYP3A est nécessaire, la dose d'IMBRUVICA doit être réduite à 140 mg une fois par jour pendant la durée d'utilisation de l'inhibiteur.
• -Chez 18 sujets sains et à jeun, l'utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition (Cmax et AUC) à l'ibrutinib de respectivement 92 et de 90 %.
• +Chez 18 sujets sains et à jeun, l'utilisation concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition (Cmax et AUC) à l'ibrutinib de respectivement 92 et de 90%.
• +La solubilité de l'ibrutinib est dépendante du pH et plus faible à un pH élevé. Après administration d'une dose unique de 560 mg d'ibrutinib, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) pour l'AUC0-24, l'AUClast et la Cmax étaient respectivement de 83% (68-102%), 92% (78-110%) et 38% (26-53%) chez des sujets sains à jeun ayant pris 40 mg d'oméprazole une fois par jour pendant 5 jours, par rapport aux patients traités par l'ibrutinib seul. Ces modifications de l'exposition à l'ibrutinib ne sont pas cliniquement pertinentes.
• -Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20 %) ont été diarrhée, neutropénie, saignements, ecchymoses, douleurs musculosquelettiques, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5 %) ont été neutropénie, pneumonie, thrombopénie et neutropénie fébrile.
• +Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été diarrhée, neutropénie, saignements, ecchymoses, douleurs musculosquelettiques, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, pneumonie, thrombopénie et neutropénie fébrile.
• -Très fréquents: pneumonie (16 %)*†, infections des voies respiratoires supérieures (19 %), sinusite (11 %)*, infection cutanée (10 %)*.
• +Très fréquents: pneumonie (16%)*†, infections des voies respiratoires supérieures (19%), sinusite (11%)*, infection cutanée (10%)*.
• -Très fréquents: neutropénie (30 %), thrombopénie (20 %).
• +Très fréquents: neutropénie (30%), thrombopénie (20%).
• -Très fréquents: céphalée (13 %).
• +Très fréquents: céphalée (13%).
• -Très fréquents: hémorragie (30 %)*†, ecchymose (22 %)*.
• +Très fréquents: hémorragie (30%)*†, ecchymose (22%)*.
• -Très fréquents: diarrhée (41 %), vomissement (14 %), stomatite (13 %)*, nausée (27 %), constipation (16 %).
• +Très fréquents: diarrhée (41%), vomissement (14%), stomatite (13%)*, nausée (27%), constipation (16%).
• -Très fréquents: éruptions cutanées (22 %)*.
• +Très fréquents: éruptions cutanées (22%)*.
• -Très fréquents: arthralgie (12 %), crampes musculaires (14 %), douleurs musculosquelettiques (28 %)*.
• +Très fréquents: arthralgie (12%), crampes musculaires (14%), douleurs musculosquelettiques (28%)*.
• -Très fréquents: pyrexie (20 %), œdèmes périphériques (14 %).
• +Très fréquents: pyrexie (20%), œdèmes périphériques (14%).
• -Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour des affections malignes à cellules B, 5 % ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie, fibrillation auriculaire et hémorragie. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 5 % des patients.
• +Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour des affections malignes à cellules B, 5% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie, fibrillation auriculaire et hémorragie. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 5% des patients.
• -Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
• -Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (13 % des patients ≥65 ans contre 7 % des patients <65 ans).
• +Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62% étaient âgés de 65 ans ou plus.
• +Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (13% des patients ≥65 ans contre 7% des patients <65 ans).
• -Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50 % par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL et traités par IMBRUVICA en principe actif unique (66 %). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35 %) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle de 0,1 à 104 semaines).
• +Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL et traités par IMBRUVICA en principe actif unique (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle de 0,1 à 104 semaines).
• -La survenue de lymphocytoses était rare (7 % sous IMBRUVICA + BR contre 6 % sous placebo + BR) en cas d'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'une chimio-immunothérapie.
• +La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR contre 6% sous placebo + BR) en cas d'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'une chimio-immunothérapie.
• -L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l'IC à 90 % bilatéral des différences moyennes entre l'ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l'étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90 %: -9,4, -1,1] avec une Cmax de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l'intervalle QTc n'est pas connue.
• +L'effet de l'ibrutinib sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude du QT détaillée, randomisée en double aveugle chez 20 sujets en bonne santé de sexe masculin et féminin versus placebo et contrôles positifs. À une dose suprathérapeutique de 1680 mg, l'ibrutinib n'a pas induit de prolongation cliniquement pertinente de l'intervalle QTc. La limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral des différences moyennes entre l'ibrutinib et le placebo, ajustées aux valeurs initiales au début de l'étude, était inférieure à 10 ms. Dans la même étude, un raccourcissement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration a été observé (-5,3 ms [IC à 90%: -9,4, -1,1] avec une Cmax de 719 ng/ml après une dose suprathérapeutique de 1680 mg). La signification clinique de ce raccourcissement de l'intervalle QTc n'est pas connue.
• -La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA), menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35 % ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 43 % un traitement préalable par le bortézomib, 24 % un traitement préalable par le lénalidomide et 11 % une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39 % des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49 % un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72 % une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).
• -IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 69 % (avec un taux de réponse complète [CR] de 21 % et un taux de réponse partielle [PR] de 48 %). La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été évaluées dans une seule étude ouverte, multicentrique, de phase 2 (PCYC-1104-CA), menée chez 111 patients traités, n'ayant encore jamais reçu de bortézomib (n=63) ou prétraités par le bortézomib (n=48, traitement préalable comportant au moins deux cycles de bortézomib). L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 40 à 84 ans), le temps médian depuis le diagnostic était de 42 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 3 (intervalle de 1 à 5 traitements), dont 35% ayant reçu précédemment une chimiothérapie à forte dose, 43% un traitement préalable par le bortézomib, 24% un traitement préalable par le lénalidomide et 11% une transplantation de cellules souches. Au moment de la visite de sélection, 39% des patients avaient des tumeurs ≥5 cm (Bulky Disease), 49% un score de risque élevé selon l'index pronostique international simplifié des LCM (MIPI = MCL International Prognostic Index) et 72% une maladie à un stade avancé (atteinte extra-ganglionnaire et/ou médullaire).
• +IMBRUVICA a été administré à la dose de 560 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). Le principal critère d'évaluation de cette étude était le taux de réponse globale (ORR = overall response rate). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 69% (avec un taux de réponse complète [CR] de 21% et un taux de réponse partielle [PR] de 48%). La DOR médiane estimée par l'IRC a été de 19,6 mois. La réponse à IMBRUVICA est présentée dans le tableau suivant.
• -La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées également dans une étude ouverte, multicentrique de phase 2 (MCL2001) incluant 120 patients traités, ayant reçu au moins un traitement antérieur par le rituximab et pour lesquels une progression de la maladie avait été documentée après avoir reçu au moins deux cycles de traitement par le bortézomib. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 35 à 85 ans) et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 8 traitements). Tous les patients avaient reçu un traitement par le rituximab et le bortézomib auparavant. A l'inclusion, 78 % des participants avaient une maladie de stade IV.
• -Une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA a été administrée jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale était évaluée selon des critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Le critère de jugement principal de cette étude était le taux de réponse globale (ORR). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 63 % (avec un taux de CR de 21 % et un taux de PR de 42 %). La DOR médiane estimée par l'IRC était de 14,9 mois.
• -La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées dans une étude randomisée ouverte, multicentrique de phase 3, incluant 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA par voie orale au cours d'un cycle de 21 jours, soit du temsirolimus par voie intraveineuse. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 34 à 88 ans), 74 % étaient des hommes et 87 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 9 traitements), dont chimiothérapie à forte dose dans 51 % des cas, bortézomib dans 18 % des cas, lénalidomide dans 5 % des cas et greffe de cellules souches dans 24 % des cas. À l'inclusion, 53 % des patients présentaient une tumeur ≥5 cm (Bulky disease, maladie à forte masse tumorale), 21 % présentaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60 % avaient une atteinte extra-ganglionnaire et 54 % avaient une atteinte médullaire.
• -La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57 % chez les patients du bras IMBRUVICA par rapport au bras temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau ci-dessous.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées également dans une étude ouverte, multicentrique de phase 2 (MCL2001) incluant 120 patients traités, ayant reçu au moins un traitement antérieur par le rituximab et pour lesquels une progression de la maladie avait été documentée après avoir reçu au moins deux cycles de traitement par le bortézomib. L'âge médian était de 68 ans (intervalle 35 à 85 ans) et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle 1 à 8 traitements). Tous les patients avaient reçu un traitement par le rituximab et le bortézomib auparavant. A l'inclusion, 78% des participants avaient une maladie de stade IV.
• +Une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA a été administrée jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. La réponse tumorale était évaluée selon des critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Le critère de jugement principal de cette étude était le taux de réponse globale (ORR). L'estimation par un comité d'experts indépendants (IRC) a montré un ORR de 63% (avec un taux de CR de 21% et un taux de PR de 42%). La DOR médiane estimée par l'IRC était de 14,9 mois.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA dans le LCM récidivant ou réfractaire ont été démontrées dans une étude randomisée ouverte, multicentrique de phase 3, incluant 280 patients atteints d'un LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur (étude MCL3001). Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit une dose unique quotidienne de 560 mg d'IMBRUVICA par voie orale au cours d'un cycle de 21 jours, soit du temsirolimus par voie intraveineuse. Le traitement dans les deux bras était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'âge médian était de 68 ans (intervalle de 34 à 88 ans), 74% étaient des hommes et 87% étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 43 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 9 traitements), dont chimiothérapie à forte dose dans 51% des cas, bortézomib dans 18% des cas, lénalidomide dans 5% des cas et greffe de cellules souches dans 24% des cas. À l'inclusion, 53% des patients présentaient une tumeur ≥5 cm (Bulky disease, maladie à forte masse tumorale), 21% présentaient un score de risque élevé selon le Simplified MIPI, 60% avaient une atteinte extra-ganglionnaire et 54% avaient une atteinte médullaire.
• +La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras IMBRUVICA par rapport au bras temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau ci-dessous.
• - Étude MCL3001 Étude MCL2001 Étude PCYC-1104-CA
• - ibrutinib ibrutinib ibrutinib
• + Étude MCL3001 Étude MCL2001 Étude PCYC-1104-CA
• + ibrutinib ibrutinib ibrutinib
• -- Évènements 73 (52,5 %) 68 (56,7 %) 57 (51,4 %)
• -- Médiane (IC à 95 %), mois 14,59 (10,41, n.a.) 10,48 (4,37, 14,98) 13,90 (7,00, n.a.)
• +- Évènements 73 (52,5%) 68 (56,7%) 57 (51,4%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois 14,59 (10,41, n.a.) 10,48 (4,37, 14,98) 13,90 (7,00, n.a.)
• -- ORR selon l'IRC (CR, PR) 100 (71,9 %) 69 (62,7 %) 76 (68,5 %)
• +- ORR selon l'IRC (CR, PR) 100 (71,9%) 69 (62,7%) 76 (68,5%)
• -- Cas de décès 59 (42,4 %) 44 (36,7 %) 41 (36,9 %)
• -- Médiane (IC à 95 %), mois n. a. (18,63, n.a.) n. a. (18,53, n.a.) n.a. (13,24, n.a.)
• +- Cas de décès 59 (42,4%) 44 (36,7%) 41 (36,9%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois n. a. (18,63, n.a.) n. a. (18,53, n.a.) n.a. (13,24, n.a.)
• -L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63 % étaient des hommes et 91 % étaient caucasiens. 91 % des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9 % avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n=249) ou un SLL (n=20). Au début de l'étude, 45 % des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35 % des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39 % avaient une anémie à l'inclusion, 23 % avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65 % avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47 % avaient une ClCr <60 ml/min et 20 % des patients présentaient une délétion 11q.
• -La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84 % du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras chlorambucil. Dans le bras ibrutinib, des améliorations significatives de l'ORR (82 %) ont été rapportées par rapport au bras chlorambucil (35 %). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84 % dans le bras Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.
• -Dans la population en intention de traiter (ITT), une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été observée en faveur de l'ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients présentant une cytopénie à l'inclusion, les améliorations hématologiques suivantes ont été observées sous l'ibrutinib versus chlorambucil: plaquettes 77 % versus 43 %, hémoglobine 84 % versus 45 %.
• +L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n=249) ou un SLL (n=20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.
• +La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras chlorambucil. Dans le bras ibrutinib, des améliorations significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.
• +Dans la population en intention de traiter (ITT), une amélioration durable statistiquement significative du taux de plaquettes ou d'hémoglobine a été observée en faveur de l'ibrutinib versus chlorambucil. Chez les patients présentant une cytopénie à l'inclusion, les améliorations hématologiques suivantes ont été observées sous l'ibrutinib versus chlorambucil: plaquettes 77% versus 43%, hémoglobine 84% versus 45%.
• -- Médiane (IC à 95 %), mois Non atteint 18,9 (14,1; 22,0)
• -- HRb (IC à 95 %) 0,161 (0,091; 0,283)
• -Taux de réponse globalea (CR +PR) 82,4 % 35,3 %
• +- Médiane (IC à 95%), mois Non atteint 18,9 (14,1; 22,0)
• +- HRb (IC à 95%) 0,161 (0,091; 0,283)
• +Taux de réponse globalea (CR +PR) 82,4% 35,3%
• -- HR (IC à 95 %) 0,163 (0,048; 0,558)
• +- HR (IC à 95%) 0,163 (0,048; 0,558)
• -Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n=391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68 % étaient des hommes et 90 % d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58 % des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32 % des patients avaient une délétion 17p et 31 % une délétion 11q.
• -Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78 %, chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57 %. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.
• -La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n=578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 31 à 86 ans), 66 % étaient des hommes et 91 % caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56 % des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26 % une délétion 11q.
• -La survie sans progression (PFS) estimée par l'IRC selon les critères IWCLL a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 80 %. Les résultats d'efficacité issus de l'étude CLL3001 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
• +Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n=391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p et 31% une délétion 11q.
• +Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n=578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.
• +La survie sans progression (PFS) estimée par l'IRC selon les critères IWCLL a montré une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 80%. Les résultats d'efficacité issus de l'étude CLL3001 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
• - Étude CLL3001 Étude PCYC-1112-CA
• - ibrutinib + BR Placebo + BR ibrutinib ofatumumab
• + Étude CLL3001 Étude PCYC-1112-CA
• + ibrutinib + BR Placebo + BR ibrutinib ofatumumab
• -- Évènements 56 (19,4 %) 183 (63,3 %) 35 (17,9 %) 111 (56,6 %)
• -- Médiane (IC à 95 %), mois n.a. (24,90, n.a.) 13,34 (11,30, 13,90) n.a. (n.a., n.a.) 8,08 (7,23, 8,28)
• +- Évènements 56 (19,4%) 183 (63,3%) 35 (17,9%) 111 (56,6%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois n.a. (24,90, n.a.) 13,34 (11,30, 13,90) n.a. (n.a., n.a.) 8,08 (7,23, 8,28)
• -- Hazard-Ratio (IC à 95 %) 0,203 (0,150, 0,276) 0,215 (0,146, 0,317)
• +- Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,203 (0,150, 0,276) 0,215 (0,146, 0,317)
• -Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR) 239 (82,7 %) 196 (67,8 %) 83 (42,6 %) 8 (4,1 %)
• +Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR) 239 (82,7%) 196 (67,8%) 83 (42,6%) 8 (4,1%)
• -- Cas de décès 27 (9,3 %) 40 (13,8 %) 16 (8,2 %) 33 (16,8 %)
• -- Médiane (IC à 95 %), mois n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- Cas de décès 27 (9,3%) 40 (13,8%) 16 (8,2%) 33 (16,8%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• -- Hazard-Ratio (IC à 95 %) 0,628 (0,385, 1,024) 0,434 (0,238, 0,789)
• +- Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,628 (0,385, 1,024) 0,434 (0,238, 0,789)
• -127 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1112-CA. L'âge médian était de 67 ans (intervalle de 30 à 84 ans), 62 % étaient des hommes et 88 % étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli). 144 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1117-CA. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 36 à 89 ans), 67 % étaient des hommes et 91 % étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants, excepté pour l'un d'entre eux. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. Les résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p sont rassemblés dans les tableaux suivants.
• +127 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1112-CA. L'âge médian était de 67 ans (intervalle de 30 à 84 ans), 62% étaient des hommes et 88% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. L'efficacité était comparable dans tous les sous-groupes examinés, y compris chez les patients porteurs ou non d'une délétion 17p (facteur de stratification préétabli). 144 patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p ont participé à l'étude PCYC-1117-CA. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 36 à 89 ans), 67% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. L'indice de performance ECOG était de 0 ou 1 au début de l'étude pour tous les participants, excepté pour l'un d'entre eux. L'estimation de la PFS et de l'ORR a été faite par l'IRC. Les résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC/un SLL et porteurs d'une délétion 17p sont rassemblés dans les tableaux suivants.
• - Étude PCYC-1112-CA Étude PCYC-1117-CA
• - ibrutinib ofatumumab ibrutinib
• + Étude PCYC-1112-CA Étude PCYC-1117-CA
• + ibrutinib ofatumumab ibrutinib
• -- Évènements 16 (25,4 %) 38 (59,4 %) 52 (36,1 %)
• -Médiane (IC à 95 %), mois n.a. (10,84, n.a.) 5,85 (5,26, 7,85) 14,98 (13,77, n.a.)
• -- Valeur de p <0,0001
• -- Hazard-Ratio (IC à 95 %) 0,241 (0,132, 0,440)
• +- Évènements 16 (25,4%) 38 (59,4%) 52 (36,1%)
• +Médiane (IC à 95%), mois n.a. (10,84, n.a.) 5,85 (5,26, 7,85) 14,98 (13,77, n.a.)
• +- Valeur de p <0,0001
• +- Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,241 (0,132, 0,440)
• -Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR) 30 (47,6 %) 3 (4,7 %) 92 (63,9 %)
• -- Risque relatif (IC) 10,16 (3,27, 31,61)
• -- Valeur de p <0,0001
• +Taux de réponse globale (CR, CRi, nPR, PR) 30 (47,6%) 3 (4,7%) 92 (63,9%)
• +- Risque relatif (IC) 10,16 (3,27, 31,61)
• +- Valeur de p <0,0001
• -- Cas de décès 8 (12,7 %) 16 (25,0 %) 23 (16,0 %)
• -- Médiane (IC à 95 %), mois n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• -- Valeur de p 0,0584
• -- Hazard-Ratio (IC à 95 %) 0,449 (0,191, 1,052)
• +- Cas de décès 8 (12,7%) 16 (25,0%) 23 (16,0%)
• +- Médiane (IC à 95%), mois n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- Valeur de p 0,0584
• +- Hazard-Ratio (IC à 95%) 0,449 (0,191, 1,052)
• -La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints de MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, à un bras, menée chez 63 patients précédemment traités. L'âge médian des patients était de 63 ans (intervalle: de 44 à 86 ans), 76 % étaient des hommes et 95 % étaient caucasiens. Tous les patients présentaient au début de l'étude un indice de performance ECOG de 0 ou de 1. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, le taux sérique médian d'IgM était de 3,5 g/dl et 60 % des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤11 g/dl).
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients atteints de MW (lymphome lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM) ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte, multicentrique, à un bras, menée chez 63 patients précédemment traités. L'âge médian des patients était de 63 ans (intervalle: de 44 à 86 ans), 76% étaient des hommes et 95% étaient caucasiens. Tous les patients présentaient au début de l'étude un indice de performance ECOG de 0 ou de 1. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 74 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, le taux sérique médian d'IgM était de 3,5 g/dl et 60% des patients étaient anémiques (hémoglobine ≤11 g/dl).
• - Total (N=63)
• + Total (N=63)
• -IC à 95 % (%) (70,9; 90,9)
• +IC à 95% (%) (70,9; 90,9)
• -Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9 % (IC à 90 % = 2,1–3,9) à jeun (n=8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60 % (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.
• +Après administration orale, l'ibrutinib est rapidement absorbé et le Tmax médian est de 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue était de 2,9% (IC à 90% = 2,1–3,9) à jeun (n=8) et a doublé en cas de prise pendant un repas. La pharmacocinétique de l'ibrutinib ne présente pas de différences significatives entre les patients atteints de différentes hémopathies malignes à cellules B. L'exposition à l'ibrutinib augmente de manière proportionnelle à la dose jusqu'à la prise par voie orale de 840 mg. L'AUC à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) observée chez les patients recevant 560 mg est de 953 ± 705 ng × h/ml et celle observée chez les patients recevant 420 mg de 680 ± 517 ng × h/ml. L'administration d'ibrutinib à jeun entraîne une exposition d'environ 60% (AUClast) par rapport aux valeurs 30 minutes avant, 30 minutes après (prise avec un repas) ou deux heures après un petit-déjeuner riche en graisses.
• -La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3 % in vitro. Entre 50 et 1000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
• +La liaison réversible de l'ibrutinib aux protéines plasmatiques humaines a été de 97,3% in vitro. Entre 50 et 1000 ng/ml, la liaison a été indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss) est de 683 l et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vd,ss/F) est d'environ 10'000 l.
• -Des études in vitro ont montré que le CYP2D6 participe à moins de 2 % au métabolisme oxydatif de l'ibrutinib. Dans l'étude de bilan de masse chez l'être humain, des volontaires ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont en outre présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui des métaboliseurs extensifs. Aucune précaution n'est donc nécessaire chez les patients ayant des génotypes CYP2D6 différents.
• +Des études in vitro ont montré que le CYP2D6 participe à moins de 2% au métabolisme oxydatif de l'ibrutinib. Dans l'étude de bilan de masse chez l'être humain, des volontaires ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ont en outre présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui des métaboliseurs extensifs. Aucune précaution n'est donc nécessaire chez les patients ayant des génotypes CYP2D6 différents.
• -Après une administration orale unique d'ibrutinib radiomarqué au 14C à des sujets sains, environ 90 % de la radioactivité ont été éliminés en l'espace de 168 heures, la majeure partie (80 %) ayant été éliminée par les fèces et moins de 10 % par l'urine. L'ibrutinib inchangé a représenté environ 1 % du produit radiomarqué excrété dans les fèces et n'a pas été retrouvé dans l'urine; le reste de la dose a été éliminé sous forme de métabolites.
• +Après une administration orale unique d'ibrutinib radiomarqué au 14C à des sujets sains, environ 90% de la radioactivité ont été éliminés en l'espace de 168 heures, la majeure partie (80%) ayant été éliminée par les fèces et moins de 10% par l'urine. L'ibrutinib inchangé a représenté environ 1% du produit radiomarqué excrété dans les fèces et n'a pas été retrouvé dans l'urine; le reste de la dose a été éliminé sous forme de métabolites.
• -L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10 % de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.
• +L'élimination rénale de l'ibrutinib est minime; <10% de la dose sont éliminés par l'urine sous forme de métabolites. Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée à ce jour chez des patients insuffisants rénaux. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). Aucune donnée n'est disponible chez des patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés.
• -L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0 %, 3,8 % et 4,8 % chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3 % a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans les groupes témoins respectifs constitués de sujets sains.
• +L'ibrutinib est métabolisé dans le foie. Une étude a été conduite chez des patients non cancéreux atteints d'insuffisance hépatique et ayant reçu une dose unique de 140 mg d'IMBRUVICA à jeun. L'AUClast de l'ibrutinib a respectivement augmenté d'un facteur 2,7, 8,2 et 9,8 chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n=6; Child Pugh A), modérée (n=10; Child Pugh B) et sévère (n=8; Child Pugh C). La fraction libre d'ibrutinib a également augmenté avec le degré de l'insuffisance et a été de 3,0%, 3,8% et 4,8% chez les sujets atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. En comparaison, un taux plasmatique de 3,3% a été retrouvé dans cette étude chez les sujets sains sélectionnés en conséquence. L'augmentation observée de l'exposition à l'ibrutinib non lié (AUClast,unbound) est estimée être 4,1, 9,8 et 13 fois plus élevée chez les patients atteints respectivement d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que dans les groupes témoins respectifs constitués de sujets sains.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.:» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l'emballage.
• -65173 (Swissmedic).
• +65173 (gélules), 67109 (comprimés pelliculés) (Swissmedic).
• -IMBRUVICA gélules à 140 mg: 90, 120 [A]
• -Flacon blanc en PEHD, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
• +IMBRUVICA 140 mg gélules: 90, 120. [A]
• +Les gélules d'IMBRUVICA sont disponibles dans un flacon blanc en PEHD, muni d'un bouchon sécurité enfant en polypropylène.
• +IMBRUVICA 140 mg comprimés pelliculés: 30. [A] (actuellement pas disponible sur le marché)
• +IMBRUVICA 280 mg comprimés pelliculés: 30. [A] (actuellement pas disponible sur le marché)
• +IMBRUVICA 420 mg comprimés pelliculés: 30. [A] (actuellement pas disponible sur le marché)
• +IMBRUVICA 560 mg comprimés pelliculés: 30. [A] (actuellement pas disponible sur le marché)
• +Les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA sont disponibles dans des plaquettes alvéolées en chlorure de polyvinyle (PVC) recouvertes d'un film en polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/aluminium.
• +
• -Juillet 2018.
• +Avril 2019.