• -Des événements hémorragiques, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des événements hémorragiques mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des événements hémorragiques majeurs, tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.
• -Les patients nécessitant de la warfarine ou d'autres anti-vitamines K ont été exclus de la participation aux études de phase 2 et 3 menées avec IMBRUVICA. La warfarine et d'autres anti-vitamines K ne devraient pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA. Les compléments alimentaires tels que l'huile de poisson ou les préparations à base de vitamine E doivent être évités.
• -Au cours d'une étude in vitro sur la fonction plaquettaire, il a été observé que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. IMBRUVICA peut augmenter le risque hémorragique chez les patients nécessitant d'autres anticoagulants ou des médicaments inhibant la fonction plaquettaire.
• +Des cas de saignements, avec et sans thrombopénie, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Ils comprennent des saignements mineurs tels qu'hématomes, épistaxis et pétéchies et des saignements majeurs, tels qu'hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intracrânienne et hématurie, aux issues occasionnellement fatales.
• +La warfarine et d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA.
• +Au cours d'une étude in vitro sur la fonction plaquettaire, il a été observé que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. L'administration concomitante d'anticoagulants ou d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et d'IMBRUVICA augmente le risque de saignements majeur. Ce risque était plus élevé sous anticoagulants que sous inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les risques et les bénéfices du traitement par des anticoagulants ou des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire doivent être évalués lors de leur administration concomitante avec IMBRUVICA. Il convient de surveiller les signes et les symptômes de saignement.
• +Les compléments alimentaires tels que l'huile de poisson ou les préparations à base de vitamine E doivent être évités.
• -Des études in vitro ont indiqué qu'ibrutinib n'est pas un substrat de la Pgp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la Pgp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.
• +Des études in vitro ont indiqué que l'ibrutinib n'est pas un substrat de la Pgp, ni d'autres systèmes de transport importants à l'exception de l'OCT2. Le métabolite dihydrodiol et d'autres métabolites sont des substrats de la P-gp. L'ibrutinib est un inhibiteur faible de la Pgp et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). L'ibrutinib ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses systémiques avec des substrats de la Pgp. En l'absence de données cliniques, on ne peut toutefois exclure que l'ibrutinib puisse inhiber la Pgp intestinale et la BCRP après administration à doses thérapeutiques. Pour minimiser une interaction potentielle dans le tractus gastro-intestinal, les substrats de la P-gp ou de la BCRP ayant une marge thérapeutique étroite, comme la digoxine ou le méthotrexate, doivent être pris au moins 6 heures avant ou après la prise d'IMBRUVICA. Il est aussi possible que l'ibrutinib exerce un effet inhibiteur systémique sur la BCRP et augmente ainsi l'exposition à des médicaments à efflux hépatique sous l'influence de la BCRP, comme par exemple la rosuvastatine.
• -Les effets indésirables apparus chez les patients traités par ibrutinib pour des affections malignes à cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post- commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables apparus chez les patients traités par l'ibrutinib pour des affections malignes à cellules B et les effets indésirables provenant de l'expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
• -Une augmentation importante du nombre de cellules malignes circulantes (par exemple >400'000/µl) a été observée chez certains patients.
• -Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
• +Aucune lymphocytose n'a été observée chez les patients atteints de MW traités par IMBRUVICA.
• -La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras IMBRUVICA par rapport au bras temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le Tableau ci-dessous.
• +La survie sans progression (PFS) évaluée par le comité d'experts indépendants selon les critères révisés du groupe de travail international (IWG) pour les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès ou de progression de 57% chez les patients du bras sous IMBRUVICA par rapport au bras sous temsirolimus. Les résultats d'efficacité de l'étude MCL3001 sont décrits dans le tableau ci-dessous.
• -IC = intervalle de confiance, CR = complete response (réponse complète), IRC = Independent Review Committee (comité d'experts indépendants), ITT = Intent-to-Treat, n.a.=ne peut être estimé, PR= partial response (réponse partielle). a Le résultat de l'étude 1104 est basé sur les estimations du médecin investigateur
• +IC = intervalle de confiance, CR = complete response (réponse complète), IRC = Independent Review Committee (comité d'experts indépendants), ITT = Intent-to-Treat, n.a. = ne peut être estimé, PR = partial response (réponse partielle). a Le résultat de l'étude 1104 est basé sur les estimations du médecin investigateur
• -Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC/d'un SLL, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit un traitement par le chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de 28 jours pendant douze cycles au maximum, avec la possibilité d'augmenter individuellement les doses jusqu'à 0,8 mg/kg en fonction de la tolérance. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients traités par le chlorambucil pouvaient passer à l'ibrutinib.
• -L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n=249) ou un SLL (n=20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.
• -La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras chlorambucil. Dans le bras ibrutinib, des améliorations significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.
• +Une étude randomisée, multicentrique, en ouvert de phase 3 (PCYC-1115-CA) évaluant IMBRUVICA versus chlorambucil a été conduite chez des patients atteints d'une LLC/d'un SLL, naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Les patients (n = 269) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, soit un traitement par le chlorambucil à une dose initiale de 0,5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de traitement de 28 jours pendant douze cycles au maximum, avec la possibilité d'augmenter individuellement les doses jusqu'à 0,8 mg/kg en fonction de la tolérance. Après confirmation de la progression de la maladie, les patients traités par le chlorambucil pouvaient passer à l'ibrutinib.
• +L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n = 249) ou un SLL (n = 20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.
• +La survie sans progression, évaluée par un comité d'experts indépendants (IRC) selon les critères de IWCLL a montré une diminution statistiquement significative de 84% du risque de décès ou de progression chez les patients du bras sous IMBRUVICA. La PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous ibrutinib, pendant une durée d'observation moyenne de 18 mois; elle était de 19 mois dans le bras sous chlorambucil. Dans le bras sous ibrutinib, des améliorations significatives de l'ORR (82%) ont été rapportées par rapport au bras sous chlorambucil (35%). L'analyse de la survie globale (OS) a montré en outre une diminution statistiquement significative du risque de décès de 84% dans le bras sous Imbruvica. Les résultats d'efficacité issus de l'étude PCYC-1115-CA sont présentés dans le tableau suivant.
• -Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n=391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p et 31% une délétion 11q.
• -Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.
• -La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n=578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.
• +Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p et 31% une délétion 11q.
• +Un comité d'examen indépendant (IRC) a analysé la survie sans progression (progression free survival, PFS) selon les critères IWCLL et a montré une réduction statistiquement significative du risque de mortalité ou de progression, de 78%, chez les patients du bras sous IMBRUVICA. L'analyse de la survie globale (overall survival, OS) a montré, chez les patients du bras sous IMBRUVICA, une réduction statistiquement significative du risque de mortalité, de 57%. Les données d'efficacité de l'étude PCYC-1112-CA sont résumées dans le tableau suivant.
• +La sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA chez les patients traités préalablement et présentant une LLC/un SLL ont été en outre examinées dans une étude randomisée, multicentrique en double aveugle de phase 3, avec IMBRUVICA en association avec BR par rapport à un placebo + BR (étude CLL3001). Les patients (n = 578) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir un traitement par 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec BR jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Tous les patients recevaient BR pendant six cycles de 28 jours au maximum. La bendamustine était administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes à une posologie de 70 mg/m2 aux jours 2 et 3 du premier cycle et aux jours 1 et 2 des cycles 2 à 6, jusqu'à 6 cycles. Le rituximab était administré à une posologie de 375 mg/m2 au jour 1 du premier cycle et à une posologie de 500 mg/m2 au jour 1 des cycles 2 à 6. Nonante patients issus du bras recevant le placebo et BR passèrent à un traitement par IMBRUVICA après l'estimation de la progression de la maladie faite par l'IRC. L'âge médian était de 64 ans (intervalle de 31 à 86 ans), 66% étaient des hommes et 91% caucasiens. Tous les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 au début de l'étude. L'intervalle médian écoulé depuis le diagnostic était de 5,9 ans et le nombre médian de traitements préalables était de 2 (intervalle de 1 à 11 traitements). Au début de l'étude, 56% des patients présentaient au moins une tumeur > 5 cm et 26% une délétion 11q.
• -BR = bendamustine+rituximab, CR = Complete Response (réponse complète), Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet, nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire), PR = Partial Response (réponse partielle).
• +BR = bendamustine + rituximab, CR = Complete Response (réponse complète), Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet, nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire), PR = Partial Response (réponse partielle).
• -Les effets sur le système immunitaire observés au cours des études de toxicité après administration répétée sont probablement d'origine pharmacologique. Une diminution dose-dépendante de la réponse humorale (réponse anticorps à une stimulation immunitaire) a été constatée (low-observed effect level, LOEL; 10 mg/kg/jour = HED 1,6 mg/kg/jour). À des doses systémiques toxiques >100 mg/kg/jour (HED >16 mg/kg/jour), accompagnées chez le rat d'une perte de poids et de signes cliniques d'une réaction au stress, une déplétion lymphoïde a été observée. L'exposition systémique (AUC) mesurée pour le LOEL correspond à celle mesurée chez les patients traités par 560 mg d'ibrutinib par jour.
• +Les effets sur le système immunitaire observés au cours des études de toxicité après administration répétée sont probablement d'origine pharmacologique. Une diminution dose-dépendante de la réponse humorale (réponse anticorps à une stimulation immunitaire) a été constatée (low-observed effect level, LOEL; 10 mg/kg/jour = HED de 1,6 mg/kg/jour). À des doses systémiques toxiques >100 mg/kg/jour (HED >16 mg/kg/jour), accompagnées chez le rat d'une perte de poids et de signes cliniques d'une réaction au stress, une déplétion lymphoïde a été observée. L'exposition systémique (AUC) mesurée pour le LOEL correspond à celle mesurée chez les patients traités par 560 mg d'ibrutinib par jour.
• -Juillet 2019.
• +Septembre 2019.