• -Capsule: contenu de la capsule: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E 171).
• -Comprimé pelliculé: noyau du comprimé: lactose monohydraté, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium (E 487), povidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium; pelliculage: (poly)alcool vinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol, talc, oxydes de fer colorés (E 172).
• +Capsule: contenu de la capsule: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium (E 487), stéarate de magnésium; enveloppe de la capsule: gélatine, dioxyde de titane (E 171); encre d'impression: gomme laque, propylène glycol (E 1520), oxyde de fer noir (E 172). Teneur totale en sodium par capsule: 2,73 mg.
• +Comprimé pelliculé: noyau du comprimé: lactose monohydraté (lactose: 26,6 mg/cpr. pell. à 140 mg, 53,2 mg/cpr. pell. à 280 mg, 79,8 mg/cpr. pell. à 420 mg et 106,4 mg/cpr. pell. à 560 mg), croscarmellose sodique (produite à partir de cotonniers génétiquement modifiés), laurylsulfate de sodium (E 487), povidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium; pelliculage: (poly)alcool vinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol, talc, oxydes de fer colorés (E 172). Teneur totale en sodium par comprimé pelliculé: 1,14 mg/cpr. pell. à 140 mg, 2,28 mg/cpr. pell. à 280 mg, 3,42 mg/cpr. pell. à 420 mg et 4,56 mg/cpr. pell. à 560 mg.
• -Traitement de patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC):
• -·naïfs de traitement et pour lesquels une immuno-chimiothérapie à base de fludarabine à dose complète n'est pas envisageable ou
• -·ayant reçu au moins un traitement antérieur ou
• -·présentant une délétion 17p ou une mutation TP53
• -voir «Efficacité clinique LLC».
• +En monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'une LLC:
• +·naïfs de traitement et pour lesquels une immunochimiothérapie à base de fludarabine à dose complète n'est pas envisageable ou
• +·présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 ou encore
• +·ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +voir Efficacité clinique LLC.
• +En association
• +·avec le rituximab pour le traitement de patients adultes ≤70 ans, atteints d'une LLC, naïfs de traitement, sans délétion 17p et sans mutation TP53 (voir «Efficacité clinique»).
• -Traitement de patients adultes atteints de la maladie de Waldenström ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou pour le traitement de première ligne des patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie n'est pas envisageable.
• +En monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints d'une MW
• +·ayant reçu au moins un traitement antérieur ou
• +·pour le traitement de première ligne des patients pour lesquels une immunochimiothérapie n'est pas envisageable.
• +En association
• +·avec le rituximab dès le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'une MW symptomatique (pour la posologie du rituximab, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors de l'administration d'IMBRUVICA en association avec le rituximab, il convient d'administrer IMBRUVICA avant le rituximab lorsqu'ils sont administrés le même jour.
• +La posologie recommandée de rituximab en association avec IMBRUVICA pour le traitement de la LLC est de 50 mg/m2 le jour 1 du premier cycle du traitement en association, de 325 mg/m2 le jour 2 du premier cycle et de 500 mg/m2 le jour 1 des 5 cycles suivants (au total, 6 cycles de 28 jours chacun).
• +La posologie recommandée de rituximab en association avec IMBRUVICA pour le traitement de la MW est de 375 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine en perfusion intraveineuse pendant 4 semaines consécutives (semaines 1–4), suivie d'un intervalle libre sans rituximab pendant 12 semaines, puis d'un deuxième cycle de rituximab administré à la même posologie une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives (semaines 17–20), c.-à-d. au total 8 perfusions (voir «Propriétés/Effets»).
• +Il convient de tenir compte de l'information professionnelle correspondante de la préparation associée.
• -La warfarine et d'autres anti-vitamines K ne doivent pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA.
• +La warfarine et d'autres antivitamines K ne doivent pas être administrés en même temps qu'IMBRUVICA.
• -Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation ou ont eu une issue fatale. Une prophylaxie selon les standards thérapeutiques en vigueur doit être envisagée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et de réactivation d'une hépatite B sont survenus chez des patients traités par IMBRUVICA, sans qu'une relation de causalité n'ait pu être établie. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes (fièvre, frissons, faiblesse, confusion, vomissements et ictère). Un traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
• +Des infections (incluant septicémie, infections bactériennes, virales et mycosiques) ont été observées chez des patients traités par IMBRUVICA. Certaines de ces infections ont nécessité une hospitalisation et ont eu une issue fatale. La plupart des patients ayant présenté une infection d'issue fatale avaient aussi une neutropénie. Les patients doivent être surveillés afin de détecter une fièvre, une neutropénie et des infections, et un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré si nécessaire. Une prophylaxie selon les standards thérapeutiques en vigueur doit être envisagée chez les patients présentant un risque accru d'infections opportunistes.
• +Après l'administration d'ibrutinib, des cas d'infections mycosiques invasives ont été observés, dont des cas d'aspergillose, de cryptococcose et d'infections à Pneumocystis jiroveci. Certains cas d'infections mycosiques invasives rapportés ont été associés à une issue fatale.
• +Après l'administration d'ibrutinib, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) dont certains d'issue fatale ont été rapportés chez des patients ayant reçu ou recevant simultanément un traitement immunosuppresseur. Lors du diagnostic différentiel, une LEMP doit être envisagée chez les patients chez lesquels des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux apparaissent ou s'aggravent. En cas de suspicion d'une LEMP, des examens diagnostiques appropriés doivent être réalisés et le traitement doit être interrompu tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. En cas de doute, il convient d'envisager la consultation d'un neurologue et des investigations appropriées permettant le diagnostic de LEMP, comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, une analyse de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien et des examens neurologiques répétés.
• +Une anémie de grade 3 ou 4 est survenue chez 10,7% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez 5,9% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).
• -Une fibrillation auriculaire, un flutter auriculaire et des cas de tachyarythmie ventriculaire, en partie d'issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension artérielle, des infections aiguës et des antécédents de troubles du rythme cardiaque. Une surveillance clinique des patients à la recherche de troubles du rythme cardiaque est nécessaire à intervalles réguliers. Les patients développant des symptômes d'arythmie (p.ex. palpitations, étourdissements, syncopes, troubles thoraciques ou dyspnée récente) doivent subir un examen clinique et, si cela est indiqué, un ECG. En cas de troubles du rythme cardiaque persistants, il convient d'évaluer les risques et les bénéfices du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.
• +Une fibrillation auriculaire, un flutter auriculaire et des cas de tachyarythmie ventriculaire, en partie d'issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par IMBRUVICA, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypertension artérielle, des infections aiguës et des antécédents de troubles du rythme cardiaque.
• +Une fibrillation auriculaire de tout grade ou de grade 3 ou 4 est survenue chez respectivement 14,7% et 12,0% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez respectivement 5,8% et 3,3% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).
• +Une surveillance clinique des patients à la recherche de troubles du rythme cardiaque est nécessaire à intervalles réguliers. Les patients développant des symptômes d'arythmie (p.ex. palpitations, étourdissements, syncopes, troubles thoraciques ou dyspnée récente) doivent subir un examen clinique et, si cela est indiqué, un ECG. En cas de troubles du rythme cardiaque persistants, il convient d'évaluer les risques et les bénéfices du traitement par IMBRUVICA et de suivre les directives relatives à l'ajustement posologique.
• +Réactivation virale
• +Des cas de réactivation d'une hépatite B, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par IMBRUVICA. Le statut du virus de l'hépatite B (VHB) doit être déterminé avant l'instauration du traitement par IMBRUVICA. Pour les patients chez qui le dépistage d'une infection par le VHB est positif, la consultation d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. Chez les patients ayant une sérologie positive pour l'hépatite B, un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant le début du traitement et le patient doit être surveillé et traité selon les standards médicaux locaux afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.
• +
• -Une hypertension artérielle est survenue sous traitement par IMBRUVICA. Dans une étude à long terme sur 5 ans menée chez un total de 1178 patients assignés à un traitement par IMBRUVICA à la posologie autorisée, la fréquence de l'hypertension artérielle a augmenté pendant la durée du traitement et le taux de prévalence a été au total de 20,2%. Dans l'ensemble, chez 10,9% des patients, l'hypertension artérielle a été de grade sévère (grade 3) ou même plus élevé. La tension artérielle des patients sous IMBRUVICA doit être régulièrement contrôlée et, si nécessaire, un traitement antihypertenseur doit être initié ou ajusté tout au long du traitement par IMBRUVICA.
• +Une hypertension artérielle est survenue sous traitement par IMBRUVICA. Dans une étude à long terme sur 5 ans menée chez un total de 1178 patients assignés à un traitement par IMBRUVICA à la posologie autorisée, la fréquence de l'hypertension artérielle a augmenté pendant la durée du traitement et le taux de prévalence a été au total de 20,2%. Dans l'ensemble, chez 10,9% des patients, l'hypertension artérielle a été de grade sévère (grade 3) ou même plus élevé.
• +Une hypertension artérielle de tout grade ou de grade 3 ou 4 est survenue chez respectivement 20,0% et 13,3% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez respectivement 10,3% et 3,7% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).
• +Une hypertension artérielle de tout grade ou de grade 3 ou 4 est survenue chez respectivement 42,0% et 18,8% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude E1912 sur la LLC (exposition médiane: 34,3 mois).
• +La tension artérielle des patients sous IMBRUVICA doit être régulièrement contrôlée et, si nécessaire, un traitement antihypertenseur doit être initié ou ajusté tout au long du traitement par IMBRUVICA.
• -Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Les femmes en âge de procréer ou les patients dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très fiable (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Excipients
• +Lactose
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés d'IMBRUVICA.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule ou par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Il faut déconseiller aux hommes de procréer ou de donner leur sperme pendant le traitement par IMBRUVICA et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci (voir «Données précliniques – Fertilité»).
• -Aucun effet sur la fertilité ou la capacité de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles jusqu'à la posologie maximale testée de 100 mg/kg/jour.
• -Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur de l'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la MOE extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de l'ibrutinib sur la fertilité chez l'être humain. Les expérimentations animales n'ont montré aucun signe d'altération de la fertilité après l'administration d'ibrutinib (voir «Données précliniques»).
• -Résumé du profil de sécurité d'emploi:
• -Le profil de sécurité d'emploi est basé sur les données poolées de 981 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase II et dans quatre études de phase III randomisées, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• -Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥20%) ont été diarrhée, neutropénie, saignements, ecchymoses, douleurs musculosquelettiques, éruptions cutanées, nausée et pyrexie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, pneumonie, thrombopénie et neutropénie fébrile.
• +Résumé du profil de sécurité:
• +Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 1552 patients traités par IMBRUVICA dans trois études cliniques de phase II et dans sept études de phase III randomisées, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation. Les patients traités pour un LCM ont reçu 560 mg d'IMBRUVICA une fois par jour et les patients traités pour une LLC ou une MW ont reçu 420 mg d'IMBRUVICA une fois par jour. Tous les patients ont reçu IMBRUVICA jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une intolérance.
• +Les effets indésirables survenus le plus fréquemment (≥10%) ont été diarrhée, neutropénie, douleurs musculosquelettiques, éruption cutanée, hémorragie, thrombopénie, nausée, ecchymoses, pyrexie, infections des voies respiratoires supérieures, arthralgies, céphalées, lymphocytose, hypertension artérielle, Å“dèmes périphériques, constipation, infections cutanées, stomatite, vomissements, pneumonie, crampes musculaires, vertiges, élévation de la créatinine sanguine, hyperuricémie. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%) ont été neutropénie, lymphocytose, thrombopénie, pneumonie et hypertension artérielle.
• +Traitement en association
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%, de tout grade), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 5% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: réactions liées à la perfusion, arthralgies, hypertension artérielle, asthénie, dyspepsie, fibrillation auriculaire, bronchite, grippe et ecchymoses.
• +Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents (≥5%), rapportés avec une fréquence supérieure d'au moins 2% dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) par rapport aux études menées avec IMBRUVICA en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois) étaient: hypertension artérielle, pneumonie, fibrillation auriculaire, anémie et hyponatrémie.
• +Les effets indésirables de tout grade de cataracte sont survenus chez 6,7% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW (exposition médiane: 25,8 mois) et chez 3,4% des patients dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois).
• +Une flambée (flare) tumorale sous la forme d'une élévation des IgM est survenue chez 8% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW.
• +Des réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4 ont été observées chez 1% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude PCYC-1127-CA sur la MW.
• +Une hypertension artérielle de tout grade ou de grade 3/4 est survenue chez respectivement 42,0% et 18,8% des patients inclus dans le bras IMBRUVICA+rituximab de l'étude E1912 sur la LLC (exposition médiane: 34,3 mois) et chez 10,3% et 3,7% des patients inclus dans les études en monothérapie (exposition médiane: 12,0 mois); une fibrillation auriculaire est survenue chez respectivement 8,0% et 3,1% des patients contre 5,8% et 3,3% des patients et une élévation de la créatinine sanguine a été observée chez respectivement 36,1% et 0,9% des patients contre 4,1% et 0% des patients.
• -Très fréquents: pneumonie (16%)*†, infections des voies respiratoires supérieures (19%), sinusite (11%)*, infection cutanée (10%)*.
• -Fréquents: septicémie*†, infection urinaire.
• +Très fréquents: pneumonie (14%)*†, infections des voies respiratoires supérieures (20%), infection cutanée (15%)*.
• +Fréquents: septicémie*†, infection urinaire, sinusite*.
• -Très fréquents: neutropénie (30%), thrombopénie (20%).
• -Fréquents: neutropénie fébrile, leucocytose, lymphocytose.
• -Occasionnels: syndrome de leucostase.
• +Très fréquents: neutropénie (38%)*, thrombopénie (32%)*, lymphocytose (19%)*.
• +Fréquents: neutropénie fébrile, leucocytose.
• +Rares: syndrome de leucostase.
• -Fréquents: syndrome de lyse tumoraleb, hyperuricémie.
• +Très fréquents: hyperuricémie (10%).
• +Fréquents: hypokaliémie.
• +Occasionnels: syndrome de lyse tumoraleb.
• -Très fréquents: céphalée (13%).
• -Fréquents: sensation de vertiges, neuropathie périphérique*b.
• +Très fréquents: céphalées (19%), vertiges (12%).
• +Fréquents: neuropathie périphérique*b.
• -Fréquents: fibrillation auriculaire, tachyarythmie ventriculaire*†b.
• +Fréquents: fibrillation auriculaire, tachyarythmie ventriculaire*†b, insuffisance cardiaque*†b.
• -Très fréquents: hémorragie (30%)*†, ecchymose (22%)*.
• -Fréquents: hématome sous-dural†, épistaxis, pétéchies, hypertension*.
• +Très fréquents: hémorragie (32%)*†, ecchymose (25%)*, hypertension artérielle (18%)*.
• +Fréquents: épistaxis, pétéchies.
• +Occasionnels: hématome sous-dural†.
• -Très fréquents: diarrhée (41%), vomissement (14%), stomatite (13%)*, nausée (27%), constipation (16%).
• +Très fréquents: diarrhée (42%), vomissements (14%), stomatite (14%)*, nausées (28%), constipation (16%).
• -Cas isolés: insuffisance hépatique*a.
• +Très rares: insuffisance hépatique*a†.
• -Très fréquents: éruptions cutanées (22%)*.
• +Très fréquents: éruptions cutanées (35%)*.
• -Très fréquents: arthralgie (12%), crampes musculaires (14%), douleurs musculosquelettiques (28%)*.
• +Très fréquents: arthralgies (20%), crampes musculaires (14%), douleurs musculosquelettiques (37%)*.
• -Très fréquents: pyrexie (20%), Å“dèmes périphériques (14%).
• +Très fréquents: pyrexie (22%), Å“dèmes périphériques (18%).
• +Investigations
• +Très fréquents: élévation de la créatinine sanguine (11%).
• -Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA pour des affections malignes à cellules B, 5% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Ces effets incluaient pneumonie, fibrillation auriculaire et hémorragie. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 5% des patients.
• +Sur les 1552 patients traités par IMBRUVICA pour des affections malignes à cellules B, 6% ont arrêté le traitement principalement du fait d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement ont inclus pneumonie, fibrillation auriculaire, thrombopénie, hémorragie, neutropénie, éruptions cutanées et arthralgies. Des effets indésirables ayant conduit à une réduction de dose sont survenus chez environ 8% des patients.
• -Sur les 981 patients traités par IMBRUVICA, 62% étaient âgés de 65 ans ou plus.
• -Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (13% des patients ≥65 ans contre 7% des patients <65 ans).
• +Sur les 1552 patients traités par IMBRUVICA, 52% étaient âgés de 65 ans ou plus.
• +Des pneumonies de grade 3 ou plus sont survenues plus fréquemment chez les patients âgés traités par IMBRUVICA (12% des patients ≥65 ans contre 5% des patients <65 ans) et il en a été de même pour la thrombopénie (12% des patients ≥65 ans contre 6% des patients <65 ans).
• -Après l'instauration du traitement, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL et traités par IMBRUVICA en principe actif unique (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle de 0,1 à 104 semaines).
• -La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR contre 6% sous placebo + BR) en cas d'administration concomitante d'IMBRUVICA et d'une chimio-immunothérapie.
• +Après l'instauration du traitement par IMBRUVICA en monothérapie, une phase transitoire d'augmentation du nombre de lymphocytes (c.-à-d. une augmentation ≥50% par rapport au taux initial et une valeur absolue du nombre de lymphocytes >5000/µl), fréquemment associée à une diminution des lymphadénopathies a été observée chez la plupart des patients atteints d'une LLC/d'un SLL (66%). Cet effet a aussi été observé chez certains patients (35%) traités par IMBRUVICA pour un LCM. La lymphocytose observée est un effet pharmacodynamique et ne doit pas être considérée, en l'absence d'autres symptômes cliniques, comme une progression de la maladie. Dans ces deux maladies, la lymphocytose survient généralement pendant le premier mois de traitement par IMBRUVICA et se résout habituellement dans un délai médian de 8,0 semaines chez les patients atteints d'un LCM et de 14 semaines chez les patients atteints d'une LLC/d'un SLL (intervalle de 0,1 à 104 semaines).
• +La survenue de lymphocytoses était rare (7% sous IMBRUVICA + BR contre 6% sous placebo + BR) en cas d'administration d'IMBRUVICA en association.
• -- Évènements 73 (52,5%) 68 (56,7%) 57 (51,4%)
• +- Événements 73 (52,5%) 68 (56,7%) 57 (51,4%)
• -L'âge médian était de 73 ans (intervalle de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n = 249) ou un SLL (n = 20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.
• +L'âge médian était de 73 ans (intervalle: de 65 à 90 ans), 63% étaient des hommes et 91% étaient caucasiens. 91% des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) au début de l'étude de 0 ou 1, et 9% avaient un indice de performance ECOG de 2. L'étude incluait 269 patients présentant une LLC (n = 249) ou un SLL (n = 20). Au début de l'étude, 45% des patients étaient à un stade clinique avancé (stade III ou IV de Rai), 35% des patients avaient au moins une tumeur ≥5 cm, 39% avaient une anémie à l'inclusion, 23% avaient une thrombopénie à l'inclusion, 65% avaient un taux de β2-microglobuline >3500 µg/L, 47% avaient une ClCr <60 ml/min et 20% des patients présentaient une délétion 11q.
• -- Nombre d'évènements (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
• +- Nombre d'événements (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
• +Traitement en association
• +Étude E1912
• +Une étude de phase III, randomisée, multicentrique, ouverte, évaluant la sécurité et l'efficacité d'IMBRUVICA en association avec le rituximab [IR] par rapport à l'immunochimiothérapie standard par la fludarabine, le cyclophosphamide et le rituximab [FCR], a été réalisée chez des patients atteints de LLC/SLL, naïfs de traitement et âgés de 70 ans ou moins. Tous les patients avaient une clairance de la créatinine >40 ml/min au début de l'étude. Les patients présentant une délétion 17p ont été exclus. Les patients (n=529) ont été randomisés selon un rapport de 2:1 afin de recevoir soit IR, soit FCR. IMBRUVICA a été administré à la posologie de 420 mg par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La fludarabine a été administrée à la dose de 25 mg/m2 et le cyclophosphamide à la dose de 250 mg/m2, respectivement aux jours 1, 2 et 3 des cycles 1 à 6. L'administration du rituximab a été commencée au cycle 2 dans le bras IR et au cycle 1 dans le bras FCR. Sa posologie était de 50 mg/m2 le jour 1 du premier cycle, de 325 mg/m2 le jour 2 du premier cycle et de 500 mg/m2 le jour 1 des 5 cycles suivants, c.-à-d. qu'il y a eu au total 6 cycles. Chaque cycle a duré 28 jours.
• +L'âge médian était de 58 ans (intervalle de 28 à 70 ans), 67% étaient des hommes et 90% étaient caucasiens. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 – 1 (98%) ou 2 (2%). À l'inclusion, 43% des patients présentaient un stade Rai III ou IV et 59% des patients avaient une LLC/un SLL avec des facteurs de risque élevés (mutation TP53 [6%], délétion 11q [22%] ou IGHV non muté [53%]).
• +Les résultats d'efficacité observés dans l'étude E1912 après une durée médiane d'observation de 37 mois figurent dans le tableau ci-dessous.
• +Tableau: Résultats d'efficacité de l'étude E1912
• +Critère d'évaluation Ibrutinib+ rituximab (IR) N=354 Fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) N=175
• +Survie sans progression
• +Nombre d'événements (%) 41 (12) 44 (25)
• +Progression de la maladie 39 38
• +Cas de décès 2 6
• +Médiane (IC à 95%), mois NE (49,4, NE) NE (47,1, NE)
• +HR (IC à 95%) 0,34 (0,22, 0,52)
• +Valeur de pa < 0,0001
• +aLa valeur de p a été calculée dans le cadre d'un test logarithmique par rangs (log-rank test) non stratifié. b Selon l'évaluation du médecin-investigateur. HR = Hazard Ratio; NE = non estimable
• +
• +Après une durée médiane d'observation de 36,6 mois, la survie globale médiane n'a pas été atteinte, 14 cas de décès au total ayant été observés: 4 (1%) dans le bras IR et 10 (6%) dans le bras FCR (HR: 0,17 [IC à 95% (0,05; 0,54)]).
• +Le HR de la PFS (survie sans progression, progress-free survival) était de 0,23 [IC à 95% (0,13; 0,42)] dans la population avec IGHV non muté et de 0,74 [IC à 95% (0,28 -1,99)] dans la population avec IGHV muté.
• +
• -Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab (PCYC-1112-CA) a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p et 31% une délétion 11q.
• +Principe actif unique
• +PCYC-1112-CA
• +Une étude de phase III randomisée, multicentrique, ouverte comparant IMBRUVICA à l'ofatumumab a été menée chez des patients atteints de LLC/SLL. Les patients (n = 391) ont été randomisés selon un ratio 1:1, afin de recevoir soit 420 mg d'IMBRUVICA par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable, soit de l'ofatumumab jusqu'à la prise de 12 doses (300/2000 mg). L'âge moyen était de 67 ans (intervalle de 30 à 88 ans), 68% étaient des hommes et 90% d'origine caucasienne. Tous les patients avaient à l'inclusion un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le temps médian écoulé depuis le diagnostic était de 91 mois et le nombre moyen de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 13 traitements). Au début du traitement, 58% des patients avaient au moins une tumeur de taille ≥5 cm. 32% des patients avaient une délétion 17p et 31% une délétion 11q.
• +Traitement en association
• +Étude CLL3001
• +
• -Survie sans progression selon l'IRC
• -- Évènements 56 (19,4%) 183 (63,3%) 35 (17,9%) 111 (56,6%)
• +Survie sans progression selon l'IRC
• +- Événements 56 (19,4%) 183 (63,3%) 35 (17,9%) 111 (56,6%)
• -Groupe d'analyse: ITT 289 289 195 196
• -Groupe d'analyse: ITT 289 289 195 196
• -BR = bendamustine + rituximab, CR = Complete Response (réponse complète), Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet, nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire), PR = Partial Response (réponse partielle).
• +BR = bendamustine + rituximab, CR = Complete Response (réponse complète), Cri = réponse complète avec rétablissement hématologique incomplet, nPR = nodular partial response (réponse partielle nodulaire), PR = Partial Response (réponse partielle). Durée médiane d'observation des études = 9 mois
• +LLC/SLL avec délétion 17p
• -Survie sans progression selon l'IRC
• -- Évènements 16 (25,4%) 38 (59,4%) 52 (36,1%)
• +Survie sans progression selon l'IRC
• +- Événements 16 (25,4%) 38 (59,4%) 52 (36,1%)
• -Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités 63 64 144
• -Groupe d'analyse: ITT/tous les participants traités 63 64 144
• +Principe actif unique
• +Étude PCYC-118E
• +Durée médiane d'observation de l'étude = 14,8 mois
• +Traitement en association
• +Étude PCYC-1127-CA
• +Une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle de phase 3, menée auprès de patients atteints d'une MW symptomatique non traitée ou préalablement traitée et nécessitant un traitement, a évalué IMBRUVICA en association avec le rituximab par rapport à un placebo en association avec le rituximab (PCYC-1127-CA). Les patients (n=150) ont été randomisés dans une proportion de 1:1 afin de recevoir 420 mg/jour d'IMBRUVICA ou un placebo, en association avec le rituximab, jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le rituximab a été administré une fois par semaine à la posologie de 375 mg/m2 pendant 4 semaines consécutives (semaines 1–4), suivie d'un deuxième cycle de rituximab administré une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives (semaines 17–20).
• +Les patients présentant un nombre de thrombocytes < 50 000 cellules/mm3, un TP/INR > 1,5 × LSN, des troubles hémorragiques, une clairance de la créatinine < 30 ml/min et une atteinte du SNC liée à la WM ont été exclus de cette étude.
• +L'âge médian était de 69 ans (intervalle: de 36 à 89 ans), 66% étaient des hommes et 79% étaient caucasiens. Au début de l'étude, 93% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et 7% un indice de performance ECOG de 2. 45% des patients étaient naïfs de traitement et 55% avaient reçu un traitement préalable. Le délai médian depuis le diagnostic était de 52,6 mois (patients naïfs de traitement: 6,5 mois; patients préalablement traités: 94,3 mois). Chez les patients préalablement traités, le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: de 1 à 6 traitements). Au début de l'étude, le taux médian d'IgM sérique était de 3,2 g/dl (intervalle: de 0,6 à 8,3 g/dl) et 63% des patients avaient une anémie (hémoglobine ≤11 g/dl). La mutation L265P du gène MYD88 était présente chez 77% des patients, absente chez 13% des patients et le statut de cette mutation n'a pas pu être déterminé chez 9% des patients.
• +Dans le bras IMBRUVICA+rituximab, le score IPSS-MW au début de l'étude était faible chez 20% des patients, intermédiaire chez 44% de patients et élevé chez 36% des patients. Dans le bras placebo+rituximab, le score IPSS-MW au début de l'étude était faible chez 22,7% des patients, intermédiaire chez 37,3% des patients et élevé chez 40% des patients.
• +Les résultats d'efficacité évalués par un IRC au moment de l'analyse finale de l'étude PCYC-1127-CA figurent dans le tableau suivant, pour une durée médiane d'observation de 50 mois.
• +Résultats d'efficacité de l'étude PCYC-1127-CA
• +Critère d'évaluation IMBRUVICA + rituximab N=75 Placebo + rituximab N=75
• +Survie sans progressiona
• +Nombre d'événements (%) 22 (29) 50 (67)
• +Médiane (IC à 95%), mois Non estimable 20,3 (13,0; 27,6)
• +HR (IC à 95%) 0,25 (0,15; 0,42)
• +Taux de réponse (CR, VGPR, PR)b (%) 57 (76,0) 23 (30,7)
• +Durée de réponse médiane, mois (intervalle) Non estimable (1,9+; 58,9+) Non estimable (4,6; 49,7+)
• +Survie globale
• +Nombre d'événements (%) 9 (12,0) 10 (13,3)
• +Médiane (IC à 95%) min, max NE (57,66; NE) (4,6+; 62,9+) NE (NE; NE) (0,5; 59,8+)
• +HR (IC à 95%) 0,81 (0,33; 1,99)
• +IC = intervalle de confiance; CR = Complete Response (réponse complète); HR = Hazard Ratio; NE = not estimable (non estimable); PR = Partial Response (réponse partielle); VGPR = Very Good Partial Response (très bonne réponse partielle) a Évaluée par l'IRC. b La différence était statistiquement significative.
• +
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'ibrutinib.
• +L'ibrutinib n'a pas été carcinogène au cours d'une étude de 6 mois chez des souris transgéniques (Tg.rasH2) à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg/kg/jour (correspond à une exposition environ 23 fois (animaux mâles) et 37 fois (animaux femelles) supérieure à celle observée lors de l'administration d'une dose de 560 mg par jour chez l'être humain).
• -L'effet de l'ibrutinib sur le développement embryo-fÅ“tal a été évalué après l'administration de doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour à des rates gravides. À la dose de 80 mg/kg/jour (environ 14 fois l'AUC de l'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et des malformations viscérales (du cÅ“ur et des gros vaisseaux). À la dose de ≥40 mg/kg/jour (environ 5,6 fois l'AUC de l'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une réduction du poids fÅ“tal.
• +L'effet de l'ibrutinib sur le développement embryo-fÅ“tal a été évalué après l'administration de doses orales de 10, 40 et 80 mg/kg/jour à des rates gravides. À la dose de 80 mg/kg/jour (environ 14 fois l'AUC de l'ibrutinib et 9,5 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une augmentation des pertes postimplantatoires et des malformations viscérales (du cÅ“ur et des gros vaisseaux). À la dose de ≥40 mg/kg/jour (environ 5,6 fois l'AUC de l'ibrutinib et 4,0 fois l'AUC du métabolite dihydrodiol par comparaison à des patients recevant 560 mg par jour), l'ibrutinib a été associé à une réduction du poids fÅ“tal.
• +Chez les rats mâles et femelles, aucun effet sur la fertilité et les performances reproductrices n'a été observé jusqu'à la dose maximale testée de 100 mg/kg/jour [dose équivalente humaine (DEH): 16 mg/kg/jour]. Chez les rats mâles et femelles, la marge d'exposition (MOE, Margin of Exposure) liée à la valeur de l'AUC était, à cette posologie, 6 à 22 fois supérieure à l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant un LCM et 8 à 30 fois supérieure à l'exposition moyenne atteinte à l'état d'équilibre chez les patients présentant une LLC ou une MW (valeurs de la MOE extrapolées à partir d'une étude de toxicité de 13 semaines menée chez le rat).
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -65173 (capsules), 67109 (comprimés pelliculés) (Swissmedic)
• +65173 (capsules), 67109 (comprimés pelliculés) (Swissmedic).
• -Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG
• +Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
• -Août 2020
• +Janvier 2021.