• -Forxiga est indiqué en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:
• +Forxiga est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:
• -·En traitement adjuvant associé avec d’autres hypoglycémiants
• +·En traitement adjuvant associé avec d'autres hypoglycémiants
• -L'efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale. Forxiga n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (patients avec une clairance de la créatinine [ClCr] <60 ml/min ou avec un taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] <60 ml/min/1,73 m2 [voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets, Etudes cliniques» et «Pharmacocinétique»]). Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère.
• +Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est constamment <45 ml/min/1,73 m2, étant donné que l'efficacité de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Efficacité clinique» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un DFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un DFGe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, une thérapie par dapagliflozine doit être instaurée avec une dose de 10 mg/jour. Chez les patients où une diminution du DFGe de <60 ml/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par dapagliflozine, la thérapie peut par contre être poursuivie à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle étroit du métabolisme.
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère.
• +La dose de 5 mg n'a pas été examinée dans l'étude portant spécifiquement sur l'efficacité chez les patients présentant un DFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2.
• +
• -L'efficacité de Forxiga dépend de la fonction rénale. Forxiga n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (patients avec ClCr <60 ml/min ou TFGe <60 ml/min/1,73 m2). Forxiga n'a pas été étudié lors d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min ou TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'une insuffisance rénale terminale.
• -Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit:
• -·Avant l'initiation de la dapagliflozine et au moins une fois par an par la suite (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Effets pharmacodynamiques» et «Pharmacocinétique»).
• -·Avant l'initiation de traitements concomitants pouvant affecter la fonction rénale et périodiquement par la suite.
• -·Pour une fonction rénale proche d'une insuffisance rénale modérée, au moins 2 à 4 fois par an. Le traitement par dapagliflozine devra être interrompu si la fonction rénale s'abaisse au-dessous d'une ClCr de 60 ml/min ou d'un TFGe de 60 ml/min/1,73 m2.
• +L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients dont le DFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n'a pas été examinée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD).
• +Surveillance de la fonction rénale
• +La surveillance de la fonction rénale est recommandée comme suit:
• +·avant le début de la thérapie par dapagliflozine.
• +·au moins une fois par an chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• +·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir également «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +·avant l'utilisation concomitante de dapagliflozine et d'un médicament qui peut porter atteinte à la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
• +La thérapie par dapagliflozine doit être arrêtée si le DFGe est constamment inférieur à 45 ml/min/1,73 m2.
• -Une prudence particulière devra être portée aux les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme par exemple les patients avec une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
• +La prudence sera de mise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine pourrait représenter un risque, comme p.ex. les patients atteints d'une affection cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d’acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Forxiga et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• -Chez les patients présentant sous Forxiga des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu’une acidocétose est suspectée, il convient d’envisager un arrêt du traitement par Forxiga ou une interruption temporaire jusqu’à la clarification finale de la situation.
• -Les facteurs prédisposant à l’ACD incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles suite à des maladies du pancréas (p.ex. diabète de type 1, antécédent de pancréatite ou d’intervention chirurgicale sur le pancréas), une réduction de la dose d’insuline, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, une absorption réduite de calories ou un besoin accru en insuline en raison d’infections, de maladies, d’intervention chirurgicale ou de consommation excessive d’alcool. Forxiga doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Forxiga et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• +Chez les patients présentant sous Forxiga des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, il convient d'envisager un arrêt du traitement par Forxiga ou une interruption temporaire jusqu'à la clarification finale de la situation.
• +Les facteurs prédisposant à l'acidocétose incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (p.ex. antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale du pancréas), absorption réduite de calories, alimentation pauvre en hydrates de carbone, réduction de la dose d'insuline ou besoin accru en insuline en raison d'affections intercurrentes (p.ex. infections), opérations ou abus d'alcool. Dans ces cas, Forxiga doit être utilisé avec prudence.
• +Sur la base de données limitées originaires d'études cliniques, une acidocétose semble survenir plus fréquemment chez les diabétiques de type 1 lorsque ceux-ci sont traités par des inhibiteurs du SGLT2. Par conséquent, la dapagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1.
• -L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée; c'est pourquoi la prudence est recommandée lors du traitement de ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique». Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une altération de la fonction rénale et/ou d'être traités par des médicaments antihypertenseurs qui peuvent entraîner des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II. Les mêmes recommandations concernant la fonction rénale s'appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
• -Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques. Chez les patients de ≥65 ans, une plus forte proportion des patients traités par dapagliflozine ont eu des effets indésirables liés à une déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
• +L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée; c'est pourquoi la prudence est recommandée lors du traitement de ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une altération de la fonction rénale et/ou d'être traités par des médicaments antihypertenseurs qui peuvent entraîner des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II. Les mêmes recommandations concernant la fonction rénale s'appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
• +Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques. Chez les patients de ≥65 ans, une plus forte proportion des patients traités par dapagliflozine ont développé des effets indésirables liés à une déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
• -Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement par dapagliflozine est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
• -Utilisation concomitante de médicaments entraînant une hypoglycémie
• -L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant avec Forxiga afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation concomitante de médicaments entraînant des hypoglycémies
• +L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une dose plus faible d'insuline ou des sécrétagogues d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant avec Forxiga afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»).
• -Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves concernant une diminution du risque macrovasculaire par Forxiga ou d'autres antidiabétiques. Selon une méta-analyse de 21 études cliniques, Forxiga n'est pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire (voir «Effets indésirables»).
• +Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves concernant une diminution du risque macrovasculaire par Forxiga. Inversement, dans une méta-analyse de 21 études cliniques, Forxiga n'est pas associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables (voir «Effets indésirables»).
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’infections graves des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par Forxiga et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d’infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes et les symptômes d’infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'infections graves des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par Forxiga et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes possibles d'infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients qui sont traités par Forxiga et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d’une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Forxiga doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• +Les patients qui sont traités par Forxiga et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Forxiga doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• -Il n’est pas conseillé d’utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• +Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (system organ class, SOC). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100).
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100).
• -Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. . Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• -Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• -Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• +Des cas de vulvovaginite, de balanite et d'infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5% et 0,6% des patients ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg ou le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées et ont rarement conduit à un arrêt du traitement par dapagliflozine, les patients ayant répondu à un premier traitement standard. Ces infections étaient plus fréquentes chez les femmes (8,4% et 1,2% pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement). Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• +Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg. Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• -Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• -Elévation de la créatinine
• -Les effets indésirables en relation avec une élévation de la créatinine ont été regroupés (p.ex. diminution de la clairance rénale de la créatinine, trouble de la fonction rénale, créatininémie accrue, diminution du taux de filtration glomérulaire). Ces effets indésirables regroupés ont été rapportés chez 3,2% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 1,8% sous placebo. Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou un trouble léger de la fonction rénale (valeur initiale de la ClCr ≥60 ml/min), une élévation de la créatinine a été rapportée chez 1,3% des patients sous dapagliflozine et chez 0,8% des patients sous placebo. Ces réactions étaient plus fréquentes chez les patients avec une valeur initiale de la ClCr ≥30 et <60 ml/min (18,5% sous dapagliflozine 10 mg vs 9,3% sous placebo).
• -L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables au niveau du rein a mis en évidence une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général passagère au cours du traitement ou réversible à son arrêt.
• +Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées chez 3,7% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,3% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• +Effets indésirables rénaux
• +Dans les études pivotales, des effets indésirables rénaux (p.ex. diminution de la clairance de la créatinine rénale, trouble de la fonction rénale, taux de créatinine accru dans le sang, diminution du taux de filtration glomérulaire) ont été rapportés chez 3,2% des patients traités par 10 mg de dapagliflozine par rapport à 1,8% sous placebo. Un taux de créatinine sérique accru a été observé chez 1,3% des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (DFGe ≥60 ml/min/1,73 m2) et traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,8% sous placebo.
• +Dans l'étude spécifique menée chez les patients présentant un DFGe entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), le profil de sécurité était comparable à celui observé dans les études pivotales. Dans une étude de phase II dans laquelle des patients présentant un DFGe de ≥30 et <60 ml/min/1,73 m2 ont été inclus, des effets indésirables rénaux ont été cependant plus fréquemment observés que chez les patients dont les reins étaient intacts (sous dapagliflozine 10 mg chez 18,5%, sous placebo chez 9,3%).
• +L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables rénaux a montré une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général réversible à l'arrêt de la thérapie, en partie également malgré la poursuite du traitement.
• -Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%) et les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (par exemple sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures), n'engendrant pas d'augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Comme le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec prudence, il continuera de faire l'objet d'investigations dans les études post-commercialisation.
• +Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%) et les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (p.ex. sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures). L'élévation/la diminution du risque n'était statistiquement significative dans aucun système d'organes. Dans l'ensemble, aucun risque accru de tumeur n'a été associé à la dapagliflozine. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate continue de faire l'objet d'études.
• -Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angiÅ“dème et urticaire ont été rapportées sous Forxiga. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angiÅ“dème sont survenus chez 0,2% des patients sous comparateur et chez 0,3% des patients sous Forxiga.
• +Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angiÅ“dème et urticaire ont été rapportées sous Forxiga. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angiÅ“dème sont survenus chez 0,3% des patients sous Forxiga et chez 0,2% des patients sous comparateur.
• -Dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris Forxiga. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par placebo.
• -Augmentation du taux sérique de phosphate inorganique
• -A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation du taux sérique moyen de phosphate par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients traités par Forxiga versus ceux sous placebo (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). A la semaine 24, des modifications importantes des paramètres biologiques étaient observables chez davantage de patients sous Forxiga que sous placebo, notamment une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl chez les 17 à 65 ans ou ≥5,1 mg/dl chez les ≥66 ans) (1,7% sous Forxiga 10 mg versus 0,9% sous placebo).
• +Dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, une augmentation de l'hématocrite moyen par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients ayant pris Forxiga. L'augmentation a débuté à la semaine 1 et a duré jusqu'à la semaine 16, à laquelle la différence moyenne maximale a été observée par rapport à la valeur initiale. A la semaine 24, la variation moyenne de l'hématocrite par rapport à la valeur initiale était de 2,30% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,33% pour le placebo. A la semaine 24, les valeurs de l'hématocrite étaient >55% chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients traités par placebo.
• +Valeur accrue du phosphate sérique inorganique
• +À la semaine 24, dans le pool des données, constitué de 13 études contrôlées contre placebo, une valeur moyenne accrue du phosphate sérique (augmentation moyenne de 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl) a été observée chez les patients traités par la dapagliflozine par comparaison avec les patients traités par placebo. À la semaine 24, 1,7% des patients sous Forxiga 10 mg ont présenté une hyperphosphatémie (≥5,6 mg/dl dans la catégorie d'âge 17 à 65 ans, resp. ≥5,1 mg/dl dans la catégorie d'âge ≥66 ans) versus 0,9% sous placebo.
• -A la semaine 24, dans le pool comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides -2,7% versus -0,7%.
• +À la semaine 24, dans le pool de données comprenant 13 études contrôlées versus placebo, la variation moyenne en pour cent par rapport à la valeur initiale était respectivement pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo: cholestérol total 2,5% versus 0,0%; HDL cholestérol 6,0% versus 2,7%; LDL cholestérol 2,9% versus -1,0%; triglycérides -2,7% versus -0,7%.
• -Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets étaient transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez 1,7% et 0,8% des patients traités par dapagliflozine et par placebo respectivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets indésirables étaient transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez 1,7% et 0,8% des patients traités par dapagliflozine et par placebo respectivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Inconnu: acidocétose diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -* Il n'est pas toujours possible d'estimer l'incidence exacte car ces données se basent sur des annonces spontanées et proviennent d'une taille de population inconnue. Dans les études cliniques contrôlées, versus comparateur actif ou placebo (dapagliflozine, N=5936, tous les témoins, N=3403), la fréquence des éruptions cutanées était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour le groupe témoin (1,4%), correspondant à l'incidence «fréquent» (≥1/100 à <1/10).
• -‡Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants, classés par ordre de fréquence dans les études cliniques: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
• +* Il n'est pas toujours possible d'estimer l'incidence exacte car ces données se basent sur des annonces spontanées et proviennent d'une taille de population inconnue. Dans les études cliniques contrôlées, versus comparateur actif ou placebo (dapagliflozine, N=5936, tous les témoins, N=3403), la fréquence des éruptions cutanées était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour le groupe témoin (1,4%), correspondant à l'incidence ‚fréquent' (≥1/100 à <1/10).
• +‡ Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants, classés par ordre de fréquence dans les études cliniques: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Inconnu: acidocétose diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion de glucose (effet glycosurique) est observée dès la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. Chez les sujets sains, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
• +Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation.
• +La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion de glucose (effet glycosurique) est observée dès la première dose déjà, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se maintient pendant toute la durée du traitement.
• +La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du DFG. Chez les sujets sains, la dapagliflozine n'a qu'un faible potentiel d'induction d'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline.
• +L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
• +L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour.
• +
• -20 essais cliniques contrôlés, randomisés et en double aveugle ont été réalisés chez 10'859 patients diabétiques de type 2 afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de Forxiga; 6'724 d'entre eux étaient traités par dapagliflozine. 16 études avaient une période de traitement de 24 semaines, 2 études avaient une période de traitement de 12 semaines, 1 étude avait une période de traitement de 28 semaines et 1 étude avait une durée de 52 semaines avec une période d'extension de 52 semaines (durée totale de l'étude de 104 semaines). Sur les 20 études, 13 ont été prolongées de 24 à 156 semaines (pour une durée totale de l'étude de 208 semaines). La durée moyenne du diabète était comprise entre <1 et 54 ans. 52% des patients avaient une insuffisance rénale légère et 11% une insuffisance rénale modérée. 54% des patients étaient des hommes, 83% étaient d'origine caucasienne, 8% étaient d'origine asiatique, 5% étaient d'origine afro-américaine et 4% étaient issus d'autres groupes ethniques. 82% des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥27 kg/m².
• +Afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Forxiga, 21 études cliniques contrôlées, randomisées, menées en double aveugle ont été effectuées sur un total de 11'000 patients atteints de diabète de type 2; plus de 6000 patients ont été traités par dapagliflozine dans ces études. Dans la plupart des études, la durée du traitement était de 24 semaines; dans la période d'extension y successive, les patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 156 semaines.
• -A la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
• +À la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
• -HbA1c (%) Valeur initiale moyenne 9,29 9,25 9,26
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale moyenne 9,29 9,25 9,26
• -Toutes les valeurs p sont ajustées pour la multiplicité. Les valeurs après l'intervention de secours et après l'arrêt prématuré du médicament de l'étude sont exclues de l'analyse.
• +Toutes les valeurs p sont ajustées pour la multiplicité.
• +Les valeurs après l'intervention de secours et après l'arrêt prématuré du médicament de l'étude sont exclues de l'analyse.
• -Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
• +Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 104. Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, le traitement par dapagliflozine 5 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,5 mmHg par rapport à la valeur initiale et de -2,1 mmHg pour la pression diastolique.
• -Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥30 à <60 ml/min/1,73 m2)
• -L'efficacité de la dapagliflozine a été évaluée dans une étude clinique portant sur des patients diabétiques atteints d'une insuffisance rénale modérée (252 patients avec un TFGe moyen de 45 ml/min/1,73 m2). Forxiga s'est révélé inefficace dans cette étude. La baisse de l'HbA1c après 24 semaines ajustée par rapport au placebo était de -0,1% [-0,4; 0,2] IC 95% autant pour 5 mg (n=83) que pour 10 mg (n=82).
• +Insuffisance rénale modérée (DFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un DFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à CKD 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été soit traités par 10 mg de dapagliflozine (n=159) ou par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la modification de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La modification moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• +Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait aux études ultérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le DFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement successive d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du DFGe entre le groupe verum et le groupe placebo.
• +Dans une étude ultérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, des patients supplémentaires présentant un DFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 étaient également inclus (DFGe moyens dans cette étude 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez des patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9,0%, le traitement en monothérapie par dapagliflozine 10 mg entraînait des baisses statistiquement significatives de l'Hb1Ac à 24 semaines en monothérapie (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -2,04% et 0,19% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) et en association à la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -1,32% et -0,53% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo).
• +Chez des patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥9,0%, le traitement en monothérapie par dapagliflozine 10 mg entraînait des baisses statistiquement significatives de l'Hb1Ac à 24 semaines tant en monothérapie (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -2,04% et 0,19% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) qu'en traitement adjuvant par la metformine (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale, respectivement: -1,32% et -0,53% pour dapagliflozine 10 mg et le placebo).
• -La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCÏ„ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas riche en graisses a réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs. Forxiga peut donc être administré indépendamment des repas.
• +La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCÏ„ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine étaient respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%. L'administration avec un repas riche en graisses a réduisait la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allongeait la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -A l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose à 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• +À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• -L'exposition à la dapagliflozine est inversement proportionnelle au poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• +L'exposition à la dapagliflozine diminue en fonction de l'augmentation du poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition légèrement augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition légèrement diminuée. Toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
• -Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à Forxiga et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l'utilisation de Forxiga durant les 2 premières années de vie.
• +Ces périodes d'exposition coïncident avec la phase critique de la maturation rénale chez les rats. La maturation fonctionnelle du rein se poursuivant chez l'être humain durant les 2 premières années de vie, les dilatations du bassinet et des tubules rénaux associées à la dapagliflozine et observées chez les jeunes rats pourraient représenter un risque potentiel pour la maturation du rein chez l'être humain au cours des 2 premières années de vie. De plus, les effets défavorables observés sur la prise de poids des jeunes rats sevrés et ayant été exposés pendant l'allaitement sont autant d'arguments parlant en défaveur de l'utilisation de Forxiga durant les 2 premières années de vie.
• -Avril 2019.
• +Mai 2019.