• -Forxiga est indiqué chez les adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique, en:
• -Monothérapie
• -·Lorsqu'un régime alimentaire et l'exercice physique seuls ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat.
• -Traitement adjuvant associé
• -·En association avec des antidiabétiques oraux (metformine, inhibiteurs de la DPP4 [avec ou sans metformine], sulfonylurée) et/ou l'insuline (avec ou sans metformine), lorsque ces derniers, combinés à un régime alimentaire et à l'exercice physique, ne permettent pas d'obtenir un contrôle glycémique adéquat.
• +Forxiga est indiqué en complément d’un régime alimentaire et de l’exercice physique chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé:
• +·En monothérapie
• +·En traitement adjuvant associé avec d’autres hypoglycémiants
• +·En traitement associé initial avec la metformine
• +Voir section «Efficacité clinique» concernant les résultats obtenus avec les associations étudiées dans le cadre des essais cliniques.
• +Monothérapie et traitement adjuvant associé
• +Traitement associé initial
• +La dose initiale quotidienne recommandée de dapagliflozine en cas d'utilisation dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine est de 5 mg.
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose peut être augmentée à 10 mg lorsque le traitement est bien toléré, (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose peut être augmentée à 10 mg lorsque le traitement est bien toléré (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%) et Les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (par exemple sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures), n'engendrant pas d'augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Comme le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec prudence, il continuera de faire l'objet d'investigations dans les études post-commercialisation.
• +Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%) et les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (par exemple sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures), n'engendrant pas d'augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Comme le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec prudence, il continuera de faire l'objet d'investigations dans les études post-commercialisation.
• -Douze essais cliniques contrôlés, randomisés et en double aveugle ont été réalisés chez 6144 patients diabétiques de type 2 afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de Forxiga; 4164 d'entre eux étaient traités par dapagliflozine. Onze études avaient une période de traitement de 24 semaines, 6 ont été prolongées de 24 à 78 semaines (pour une durée totale de l'étude de 102 semaines), et une étude a duré 52 semaines avec une période d'extension de 52 semaines (durée totale de l'étude de 104 semaines). La durée moyenne du diabète était comprise entre 1,4 et 16,9 ans. 51% des patients avaient une insuffisance rénale légère et 11% une insuffisance rénale modérée. 51% des patients étaient des hommes, 83% étaient d'origine caucasienne, 10% étaient d'origine asiatique, 3% étaient d'origine afro-américaine et 4% étaient issus d'autres groupes ethniques. 80% des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥27 kg/m2.
• +20 essais cliniques contrôlés, randomisés et en double aveugle ont été réalisés chez 10'859 patients diabétiques de type 2 afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de Forxiga; 6'724 d'entre eux étaient traités par dapagliflozine. 16 études avaient une période de traitement de 24 semaines, 2 études avaient une période de traitement de 12 semaines, 1 étude avait une période de traitement de 28 semaines et 1 étude avait une durée de 52 semaines avec une période d'extension de 52 semaines (durée totale de l'étude de 104 semaines). Sur les 20 études, 13 ont été prolongées de 24 à 156 semaines (pour une durée totale de l'étude de 208 semaines). La durée moyenne du diabète était comprise entre <1 et 54 ans. 52% des patients avaient une insuffisance rénale légère et 11% une insuffisance rénale modérée. 54% des patients étaient des hommes, 83% étaient d'origine caucasienne, 8% étaient d'origine asiatique, 5% étaient d'origine afro-américaine et 4% étaient issus d'autres groupes ethniques. 82% des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥27 kg/m².
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,66* (-0,96; -0,36) -0,54* (-0,84; -0,24)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,66* (-0,96; -0,36) -0,54* (-0,84; -0,24)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,97 (-2,20; 0,25) -0,65 (-1,90; 0,61)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,97 (-2,20; 0,25) -0,65 (-1,90; 0,61)
• -Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), Forxiga a été évalué en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 56,2% dans le groupe traité par dapagliflozine et de 50,0% dans le groupe traités par glipizide.
• +Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), Forxiga a été évalué en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 56,2% dans le groupe traité par dapagliflozine et de 50,0% dans le groupe traité par glipizide.
• -Différence par rapport au glipizide + metforminec (IC 95%) 0,00d (-0,11; 0,11)
• +Différence par rapport au glipizide + metforminec (IC 95%) 0,00d (-0,11; 0,11)
• -Différence par rapport au glipizide + metforminec (IC 95%) -4,65* (-5,14; -4,17)
• +Différence par rapport au glipizide + metforminec (IC 95%) -4,65* (-5,14; -4,17)
• -A la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminuée de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
• +A la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,68* (-0,86; -0,51) -0,49* (-0,67; -0,32)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,68* (-0,86; -0,51) -0,49* (-0,67; -0,32)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,54* (-2,17; -0,92) -0,84* (-1,47; -0,21)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,54* (-2,17; -0,92) -0,84* (-1,47; -0,21)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,48* (-0,62; -0,34)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,48* (-0,62; -0,34)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,89* (-2,37; -1,40)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,89* (-2,37; -1,40)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50)
• -Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +Différence par rapport au placeboc (IC 95%) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +Association de la dapagliflozine à un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1-RA).
• +Les effets hypoglycémiants de l'association de dapagliflozine (dose quotidienne de 10 mg) à un GLP-1-RA (exénatide à libération prolongée à une dose hebdomadaire de 2 mg) et des monothérapies avec le GLP-1-RA ou la dapagliflozine ont été évalués dans le cadre d'une étude en double aveugle, à 3 bras randomisée (1:1:1), de 28 semaines. 694 patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c ≥8,0 et ≤12,0%) sous traitement antérieur par la metformine en monothérapie (≥1500 mg/jour; traitement par la metformine poursuivi sans changement pendant la phase de traitement) ont été inclus dans l'étude. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 28. L'association de la dapagliflozine et du GLP-1-RA était supérieure aux deux monothérapies concernant la baisse de l'HbA1c (voir tableau 7).
• +Tableau 7: Effets hypoglycémiants de la dapagliflozine en association à l'exénatide à libération prolongée, de la dapagliflozine et de l'exénatide à libération prolongée chez des patients traités par la metformine (phase de traitement de 28 semaines)
• +Paramètres Dapagliflozine 10 mg QD + Exénatide à libération prolongée 2 mg QW Dapagliflozine 10 mg QD + placebo QW Exénatide à libération prolongée 2 mg QW + placebo QD
• +Nc 228 230 227
• +HbA1c (%) Valeur initiale moyenne 9,29 9,25 9,26
• +Variation par rapport à la valeur initialea -1,98 -1,39 -1,60
• +Différence par rapport au placebo (IC 95%) -0,59* (-0,84, -0,34)
• +Différence par rapport à l'exénatide à libération prolongée QW (IC 95%) -0,38§ (-0,63, -0,13)
• +Proportion de patients ayant atteint une HbA1c <7,0%b 44,7% 19,1% 26,9%
• +
• +QD = dose quotidienne, QW = dose hebdomadaire, N = Nombre de patients dans le groupe de traitement, IC= intervalle de confiance.
• +a La modélisation des moyennes des moindres carrés (moyennes des MC) ajustées et de la(des) différence(s) entre les différents groupes de traitement de la variation à la semaine 28 par rapport à la valeur initiale a été effectuée au moyen d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM; mixed model with repeated measures) en tenant compte des facteurs fixes (traitement, région, strate de valeur initiale de l'HbA1c (<9,0% ou ≥9,0%), semaine et interaction traitement-semaine) et de la covariable (valeur initiale).
• +b Catégories déterminées à partir des mesures continues. Imputation des non-répondeurs pour tous les patients dont les données des critères d'évaluation sont manquantes. Comparaison du traitement au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), stratification selon la valeur initiale de l'HbA1c (<9,0% oder ≥9,0%). Valeurs p selon la statistique d'association générale.
• +c Patients qui ont reçu au moins une fois le médicament de l'étude et pour lesquels au moins une mesure de l'HbA1c post-valeur initiale est disponible
• +* p <0,001.
• +§ p <0,01.
• +Toutes les valeurs p sont ajustées pour la multiplicité. Les valeurs après l'intervention de secours et après l'arrêt prématuré du médicament de l'étude sont exclues de l'analyse.
• +Traitement associé initial avec la metformine
• +L'efficacité et la sécurité d'un traitement par la metformine XR, la dapagliflozine, la metformine XR plus dapagliflozine ont été évaluées dans le cadre de deux études contrôlées à 3 bras de 24 semaines chez au total 1236 patients naïfs de traitement atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,5% et ≤12%). La dose de metformine XR était de 2000 mg dans les deux études. La dose de dapagliflozine était respectivement de 5 mg et de 10 mg dans chacune des études. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée dans les trois bras de traitement des deux études. Le traitement associé (metformine XR plus dapagliflozine) était supérieur aux monothérapies par la metformine XR ou la dapagliflozine dans les deux études (Tableau 8).
• +Tableau 8: résultats de deux études contrôlées évaluant la dapagliflozine dans le cadre d'un traitement associé initial avec la metformine XR (phase de traitement de 24 semaines)
• +Paramètres Dapagliflozine + metformine XR Dapagliflozine + placebo Metformine XR + placebo
• +Posologie de dapagliflozine dans l'étude 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg
• +N† 194 211 203 219 201 208
• +HbA1c (%) Valeur initiale moyenne 9,21 9,10 9,14 9,03 9,14 9,03
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) -2,05 -1,98 -1,19 -1,45 -1,35 -1,44
• +Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,86§ (-1,11,-0,62) -0,53§ (-0,74, -0,32)
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,70§ (-0,94,-0,45) -0,54§ (-0,75, -0,33) -0,01¶ (-0,22, 0,20)
• +Proportion de patients ayant atteint une HbA1c <7,0% ajustée pour la valeur initiale 52,4% 46,6%# 22,5% 31,7% 34,6% 35,2%
• +Variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant une valeur initiale de l'HbA1c ≥9% (moyenne ajustée‡) -3,01 -2,59# -1,67 -2,14 -1,82 -2,05
• +Différence par rapport à la dapagliflozine (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -1,34§ (-1,72, -0,96) -0,45# (-0,81, -0,09)
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -1,19§ (-1,57, -0,82) -0,53 (-0,89, -0,18)
• +
• +* LOCF (last observation carried forward): la dernière observation reportée pour chaque patient (avant l'éventuelle mise en place d'une intervention de secours) a été utilisée pour l'évaluation finale
• +† Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
• +‡ Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale
• +§ valeur p <0,0001.
• +¶ Non infériorité versus metformine XR
• +# valeur p <0,05
• -La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés, 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
• +La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d'une dose unique de 10 mg de dapagliflozine chez les sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96% ont été retrouvés, 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose sont éliminés sous forme inchangée.
• -Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (n=634; CI 90%: 117, 124%).
• +Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (n=634; CI 90%: 117%, 124%).
• -Février 2019.
• +Avril 2019.