• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Excipients:
• +Excipients
• -Cellulose microcristalline (E460i).
• -Lactose (25 mg de lactose dans les comprimés pelliculés à 5 mg. 50 mg de lactose dans les comprimés pelliculés à 10 mg).
• -Crospovidone (E1202).
• -Dioxyde de silicium (E551).
• -Stéarate de magnésium (E470b).
• +Cellulose microcristalline (E460i)
• +Lactose (25 mg de lactose dans les comprimés pelliculés à 5 mg. 50 mg de lactose dans les comprimés pelliculés à 10 mg)
• +Crospovidone (E1202)
• +Dioxyde de silicium (E551)
• +Stéarate de magnésium (E470b)
• -Poly(alcool vinylique) (E1203).
• -Dioxyde de titane (E171).
• -Macrogol 3350.
• -Talc (E553b).
• -Oxyde de fer jaune (E172).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 5 mg ou 10 mg de dapagliflozine.
• +Poly(alcool vinylique) (E1203)
• +Dioxyde de titane (E171)
• +Macrogol 3350
• +Talc (E553b)
• +Oxyde de fer jaune (E172)
• +
• -Voir section «Efficacité clinique» concernant les résultats obtenus avec les associations étudiées dans le cadre des essais cliniques.
• +Pour les résultats des études concernant les associations de traitements et les effets sur les évènements cardiovasculaires, voir la section «Efficacité clinique».
• -Posologie recommandée
• +Posologie usuelle
• -Groupes de patients particuliers
• -Patients présentant une altération de la fonction rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose peut être augmentée à 10 mg lorsque le traitement est bien toléré (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un TFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés/Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un TFGe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, un traitement par la dapagliflozine doit être instauré à une dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez lesquels une diminution du TFGe atteignant une valeur de <60 ml/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par la dapagliflozine, le traitement peut par contre être poursuivi à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle étroit du métabolisme.
• +Dans l'étude d'efficacité spécifique menée chez des patients présentant un TFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2 (voir «Propriétés / Effets»), seule la dose de 10 mg par jour a été examinée. Chez les patients présentant un TFGe entre 45 ml/min/1,73 m2 et <60 ml/min/1,73 m2, un traitement par la dapagliflozine doit être instauré à une dose de 10 mg/jour. Chez les patients chez lesquels une diminution du TFGe atteignant une valeur de <60 ml/min/1,73 m2 est observée au cours d'un traitement par la dapagliflozine, le traitement peut par contre être poursuivi à la posologie utilisée jusqu'à présent et sous contrôle étroit du métabolisme.
• -Patients présentant une altération de la fonction hépatique
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est de 5 mg. La dose peut être augmentée à 10 mg lorsque le traitement est bien toléré (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +En général, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé selon l'âge.
• -Patients âgés
• -En général, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé selon l'âge. La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• -Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.
• -Utilisation chez les patients présentant une altération de la fonction rénale
• -L’efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n’a pas été examinée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d’insuffisance rénale terminale (ESRD).
• +Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
• +Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'expérience des essais cliniques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est limitée. L'exposition à la dapagliflozine est augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de la dapagliflozine n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Utilisation chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'efficacité de la dapagliflozine est dépendante de la fonction rénale. Par conséquent, Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n'a pas été examinée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (ESRD).
• -·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant altération de la fonction rénale légère ou modérée (voir également «Posologie/Mode d’emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• -·avant l’utilisation concomitante de la dapagliflozine et d’un médicament qui peut affecter la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
• +·au moins 2 à 4 fois par an chez les patients présentant altération de la fonction rénale légère ou modérée (voir également «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +·avant l'utilisation concomitante de la dapagliflozine et d'un médicament qui peut affecter la fonction rénale; ensuite, contrôle périodique.
• -Utilisation chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique
• -L’expérience des essais cliniques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique est limitée. L’exposition à la dapagliflozine est augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»). La dapagliflozine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.
• -Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique, d’hypotension et/ou de déséquilibre électrolytique
• -En raison de son mécanisme d’action, la dapagliflozine augmente la diurèse, associée à une baisse modérée de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»), qui pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.
• -L’utilisation de la dapagliflozine n’est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l’anse ou qui présentent une déplétion volémique.
• -La prudence est de mise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine pourrait représenter un risque, comme p.ex. les patients atteints d’une affection cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d’hypotension ou les patients âgés.
• -Chez les patients sous dapagliflozine, une surveillance attentive de l’état d’hydratation (p.ex. examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilan biologique incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée lors d’affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique. Chez les patients qui développent une déplétion volémique, une interruption temporaire du traitement par dapagliflozine est recommandée jusqu’à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique et/ou d'hypotension
• +En raison de son mécanisme d'action, la dapagliflozine induit la diurèse osmotique qui peut mener à une baisse modérée de la pression artérielle ainsi qu'observé pendant les études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients ayant des glycémies très élevées.
• +Une surveillance attentive de l'état d'hydratation (p.ex. examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilan biologique incluant les électrolytes) est recommandée lors d'affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique. Chez les patients qui développent une déplétion volémique, une interruption temporaire du traitement par dapagliflozine est recommandée jusqu'à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas sévères d’acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Forxiga et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• -Chez les patients présentant sous Forxiga des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu’une acidocétose est suspectée, il convient d’envisager un arrêt du traitement par Forxiga ou une interruption temporaire jusqu’à la clarification finale de la situation.
• -Les facteurs prédisposant à l’acidocétose incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (p.ex. antécédent de pancréatite ou d’intervention chirurgicale du pancréas), absorption réduite de calories, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, réduction de la dose d’insuline ou besoin accru en insuline en raison d’affections intercurrentes (p.ex. infections), interventions chirurgicales ou abus d’alcool. Dans ces cas, Forxiga doit être utilisé avec prudence.
• -Sur la base de données limitées issues d’études cliniques, une acidocétose semble survenir plus fréquemment chez les diabétiques de type 1 lorsque ceux-ci sont traités par des inhibiteurs du SGLT2. Par conséquent, la dapagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1.
• -Utilisation chez les patients âgés
• -L’expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée; c’est pourquoi la prudence est recommandée lors du traitement de ce groupe de patients (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une altération de la fonction rénale et/ou d’être traités par des médicaments antihypertenseurs qui peuvent entraîner des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes de l’angiotensine II. Les mêmes recommandations concernant la fonction rénale s’appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
• -Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d’être traités par des diurétiques. Les patients de ≥65 ans traités par la dapagliflozine ont développé plus fréquemment des effets indésirables liés à une déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
• -
• +Des cas graves d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par Forxiga et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Forxiga ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• +Chez les patients présentant sous Forxiga des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut immédiatement rechercher une acidocétose au moyen d'un test de corps cétonique, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, le traitement doit être arrêté jusqu'à la clarification finale de la situation.
• +Les facteurs prédisposant à l'acidocétose incluent une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (p.ex. antécédent de pancréatite ou d'intervention chirurgicale du pancréas), absorption réduite de calories, une alimentation pauvre en hydrates de carbone, réduction de la dose d'insuline ou besoin accru en insuline en raison d'affections intercurrentes (p.ex. infections), interventions chirurgicales ou abus d'alcool. Dans ces cas, Forxiga doit être utilisé avec prudence.
• +Sur la base de données limitées issues d'études cliniques, une acidocétose semble survenir plus fréquemment chez les diabétiques de type 1 lorsque ceux-ci sont traités par des inhibiteurs du SGLT2. Par conséquent, la dapagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1.
• -Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s’assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
• -Utilisation chez les patients traités par pioglitazone
• -Bien qu’une relation de cause à effet entre la dapagliflozine et le cancer de la vessie soit peu probable (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques»), la dapagliflozine n’est pas recommandée en association avec la pioglitazone. Les données épidémiologiques disponibles sur la pioglitazone suggèrent une faible augmentation du risque du cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par pioglitazone.
• -Utilisation concomitante de médicaments entraînant des hypoglycémies
• -L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une dose plus faible d’insuline ou des sécrétagogues d’insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant avec Forxiga afin de réduire le risque d’hypoglycémie (voir «Effets indésirables»).
• -Evénements macrovasculaires
• -Les études cliniques n’ont pas fourni de preuves concernant une diminution du risque macrovasculaire par Forxiga. Inversement, selon une méta-analyse de 21 études cliniques, Forxiga n’a pas été associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables (voir «Effets indésirables»).
• -Sepsis urinaire et pyélonéphrite
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d’infections graves des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par Forxiga et d’autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d’infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes possibles d’infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
• -
• +Chez les patients souffrant de mycoses génitales récidivantes, le traitement par dapagliflozine doit être reconsidéré pour s'assurer que le bénéfice du traitement est supérieur au risque encouru (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation concomitante de médicaments pouvant entraîner des hypoglycémies
• +L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfonylurées, peuvent entraîner une hypoglycémie. Une dose plus faible d'insuline ou des sécrétagogues d'insuline peut donc être nécessaire lors de traitement concomitant avec Forxiga afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients qui sont traités par Forxiga et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises doivent être examinés à la recherche d’une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Forxiga doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• +Les patients qui sont traités par Forxiga et présentent des symptômes tels que des douleurs, une sensibilité à la pression, un érythème ou des tuméfactions dans la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre et de malaises doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, un traitement immédiat par des antibiotiques à large spectre et éventuellement un débridement chirurgical doivent être instaurés. Le traitement par Forxiga doit être arrêté et remplacé par un autre traitement approprié. Dans ce contexte, la glycémie doit être étroitement surveillée.
• -Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Etudes in vitro d'interactions entre médicaments
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Études in vitro
• -Effet de la dapagliflozine sur d'autres médicaments
• -Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l'ASC de la simvastatine et de 31% de l'ASC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative
• -Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais qui n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement pertinent avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n'est attendu.
• +Rifampincine
• +Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée, mais qui n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé.
• +Autres inducteurs
• +Aucun effet cliniquement pertinent avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) n'est attendu.
• +Acide méfénamique
• +Effet de la dapagliflozine sur d'autres médicaments
• +Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l'ASC de la simvastatine et de 31% de l'ASC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.
• +Interactions pharmacodynamiques
• -Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol
• -Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• -Il n'existe aucune donnée relative à l'utilisation de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de la dapagliflozine n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, l'utilisation de la dapagliflozine n'est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.
• +Fertilité
• +L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain.
• +
• -Dans le cadre de l'analyse des données poolées de 13 études contrôlées versus placebo, 2360 patients ont été traités par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.
• -L'incidence globale des événements indésirables (traitement à court terme) chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg était similaire au placebo. Peu d'effets indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement; ils étaient équilibrés entre tous les groupes de l'étude. Les effets les plus fréquemment rapportés ayant conduit à l'arrêt du traitement chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg étaient: troubles de la fonction rénale (0,8%), diminution de la clairance de la créatinine (0,6%), augmentation de la créatininémie (0,3%), infections des voies urinaires (0,2%) et infections vulvovaginales fongiques (0,1%).
• -L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'hypoglycémie, qui dépendait du traitement de fond utilisé dans chaque étude. La fréquence des épisodes hypoglycémiques mineurs était similaire entre les groupes de traitement, y compris le placebo, à l'exception des études dans lesquelles la dapagliflozine était associée à des sulfonylurées (SU) ou à l'insuline. Un taux plus important d'hypoglycémie a été observé dans les traitements associés à des sulfonylurées et de l'insuline (voir Hypoglycémie ci-dessous).
• +Plus de 15'000 patients ont été traités par dapagliflozine dans les études cliniques sur le diabète de type 2.
• +L'évaluation primaire de la sécurité et de la tolérance a été effectuée lors d'une analyse poolée déterminée au préalable de 13 études à court terme (jusqu'à 24 semaines) contrôlées contre placebo, au cours desquelles 2360 personnes ont été traitées par dapagliflozine 10 mg et 2295 par placebo.
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans toutes les études étaient des infections de la région génitale.
• +La dapagliflozine 5 mg a également été évaluée dans une analyse poolée de 12 études à court terme contrôlées contre placebo. L'analyse a porté sur les données de 1145 patients sous dapagliflozine 5 mg, 1193 patients sous dapagliflozine 10 mg resp. 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et en combinaison avec d'autres antidiabétiques oraux.
• +Dans l'étude DECLARE qui était spécifiquement consacrée aux issues cardiovasculaires (CV) chez les patients avec diabète de type 2, 8574 patients ont reçu Forxiga 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition médiane de 48 mois. L'exposition à Forxiga a porté sur 30'623 patients-années au total.
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100).
• -Effets indésirables lors d'études contrôlées versus placeboa
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo ainsi que dans les rapports de post-commercialisation. Aucun d'entre eux ne s'est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Fréquent*: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesb,c, infections des voies urinairesb,d.
• -Occasionnel**: prurit vulvo-vaginal.
• +Fréquents: vulvovaginite, balanite et infections génitales associéesa, infections des voies urinairesb.
• +Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: augmentation de l'hématocrite
• -Très fréquent: hypoglycémie (lors d'utilisation avec SU ou insuline)b.
• -Fréquent*: déplétion volémiqueb,e.
• -Occasionnel**: soif.
• +Très fréquent: hypoglycémie (en cas d'utilisation avec SU ou insuline)
• +Fréquents* : déplétion volémiquec, dyslipidémie.
• +Occasionnel: soif.
• +Rare: acidocétose diabétiqued (voir «Mises en garde et précautions»)
• +
• -Occasionnel**: constipation.
• +Occasionnel: constipation.
• -Occasionnel**: hyperhidrose.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquent*: douleurs dorsales.
• +Occasionnel: hyperhidrose.
• +Indéterminé: éruption cutanéee
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquent: dorsalgie.
• -Fréquent*: dysurie, polyurief.
• -Occasionnel**: nycturie, trouble de la fonction rénaleb.
• -Investigations
• -Fréquent*: augmentation de l'hématocriteb, dyslipidémieb.
• -Occasionnel**: élévation de la créatininémie, élévation de l'urémie.
• -a La liste repose sur des données recueillies sur 24 semaines (traitement à court terme), indépendamment d'un traitement de secours de la glycémie.
• -b Voir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d'informations.
• -c La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent par exemple les termes recommandés prédéfinis suivants: infection fongique vulvo-vaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose vulvo-vaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.
• -d L'infection des voies urinaires inclut les termes recommandés suivants, listés selon leur fréquence: infection des voies urinaires, cystite, infection des voies urinaires due à Escherichia, infection du tractus génito-urinaire, pyélonéphrite, trigonite, urétrite, infection rénale et prostatite.
• -e La déplétion volémique inclut par exemple les termes recommandés prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
• -f La polyurie inclut les termes recommandés pollakiurie, polyurie et augmentation du volume urinaire.
• -* Rapportés chez ≥2% des patients et ≥1% chez au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.
• -** Rapportés chez ≥0,2% des patients et ≥0,1% chez au moins 3 patients de plus dans le groupe traité par dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo, rapportés par le médecin investigateur avec un lien éventuel, probable ou en lien avec le traitement de l'étude.
• -De plus, la dapagliflozine 5 mg a été évaluée dans une analyse poolée de 12 études à court terme contrôlées versus placebo. Les données analysées provenaient de 1145 patients traités par dapagliflozine 5 mg, 1193 patients traités par dapagliflozine 10 mg et 1393 patients sous placebo. Ces données sont issues d'études en monothérapie et en association avec d'autres antidiabétiques oraux.
• +Fréquents: dysurie, polyurief.
• +Occasionnels: nycturie, augmentation de l'urée sanguine.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: prurit vulvovaginal.
• +a Vulvovaginite, balanite et infections associées incluent plusieurs termes standards prédéfinis, y compris: infection et candidose vulvovaginale, balano-posthite, balanite à Candida, infections et abcès péniens, vaginite bactérienne, abcès de la vulve.
• +b L'infection des voies urinaires inclut les termes standards prédéfinis, y compris: infection du tractus uro-génital, cystite, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, prostatite.
• +c La déplétion volumique inclut les termes standards prédéfinis suivants: déshydratation, hypovolémie, hypotension.
• +d Identifié dans la grande étude des issues CV chez les patients atteints diabète de type 2. La fréquence est basée sur le taux annuel.
• +e L'éruption cutanée inclut les termes standards recommandés suivants: éruption cutanée, éruption généralisée, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
• +f La polyurie inclut les termes standards suivants: pollakiurie, polyurie, augmentation de la production d'urine.
• +Acidocétose diabétique (ACD)
• +Au cours d'une large étude sur les issues CV de la dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 2, dans laquelle 8574 patients ont reçu de la dapagliflozine 10 mg et 8569 patients un placebo pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, des évènements d'ACD ont été rapportés chez 27 patients du groupe dapagliflozine 10 mg et 12 patients du groupe placebo. La répartition des évènements était homogène pendant la période d'évaluation. Des 27 patients avec évènements ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient un traitement par insuline concomitant au moment de l'évènement. Les facteurs de précipitation de l'ACD étaient ceux attendus dans une population atteinte de diabète de type 2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une vaste étude sur les issues CV avec la dapagliflozine, aucune augmentation du risque d'évènements d'hypoglycémie grave n'a été observée pour le traitement par dapagliflozine comparé au placebo. Des évènements d'hypoglycémie grave ont été rapportés chez 58 patients (0,7%) du groupe dapagliflozine et 83 patients (1,0%) du groupe placebo.
• -Des effets associés à une déplétion volémique (y compris des cas de déshydratation, d'hypovolémie ou d'hypotension) ont été rapportés chez 1,1% et 0,7% des patients ayant reçu respectivement 10 mg de dapagliflozine ou le placebo. Des effets indésirables sévères sont survenus chez <0,2% des patients et avaient une fréquence comparable chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg et le placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans le pool comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, des effets indésirables associés à une déplétion volémique ont été rapportés chez 0,6% des patients sous dapagliflozine 5 mg, chez 0,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg et chez 0,4% des patients sous placebo.
• +Deux analyses poolées ont évalué les effets indésirables de la déplétion volémique (y compris déshydratation, hypovolémie ou hypotension). Ces effets indésirables ont été rapportés chez 1,1% (dapagliflozine 10 mg) contre 0,7% (placebo) des patients dans 13 études à court terme contre contrôle placebo. Au cours des 21 études contrôlées contre comparateur actif ou placebo, des effets indésirables graves de cette catégorie sont apparus chez <0,2% des patients et avec la même fréquence dans les deux bras de l'étude (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans la vaste étude sur les issues CV, le nombre de patients avec évènements indésirables indiquant une déplétion volémique était faible et réparti de manière homogène entre les groupes: 213 (2,5%) contre 207 (2,4%) des patients du groupe dapagliflozine versus groupe placebo, dont 81 (0,9%) vs 70 (0,8%) étaient des évènements graves. De même, aucune différence pertinente n'a été relevée entre les groupes de traitement concernant ces évènements indésirables dans les sous-groupes évalués (âge, utilisation de diurétiques, tension artérielle et utilisation d'ACEi/ARB). Chez les patients avec TFGe <60 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude, 19 évènements indésirables graves indiquant une déplétion volémique ont été observés dans le groupe dapagliflozine contre 13 dans le groupe placebo.
• -Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg. Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• +Dans le pool de données comprenant 12 études à court terme contrôlées versus placebo, une vulvovaginite, une balanite et des infections génitales associées ont été rapportées chez 0,9% des patients sous placebo, chez 5,7% des patients sous dapagliflozine 5 mg et chez 4,8% des patients sous dapagliflozine 10 mg.
• +Les patients avec un antécédent étaient plus susceptibles d'avoir une infection récurrente.
• -Dans les études pivotales, des effets indésirables rénaux (p.ex. diminution de la clairance de la créatinine rénale, trouble de la fonction rénale, taux sanguin de créatinine accru, diminution du taux de filtration glomérulaire) ont été rapportés chez 3,2% des patients traités par 10 mg de dapagliflozine par rapport à 1,8% sous placebo. Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une légère altération de la fonction rénale (TFGe ≥60 ml/min/1,73 m²), un taux de créatinine sérique accru a été observé chez 1,3% des patients traités par dapagliflozine 10 mg et chez 0,8% des patients sous placebo.
• -Dans l'étude spécifique menée chez les patients présentant un TFGe entre 45 et <60 ml/min/1,73 m² (voir «Propriétés/Effets»), le profil de sécurité était comparable à celui observé dans les études pivotales. Dans une étude de phase II dans laquelle des patients présentant un TFGe de ≥30 et <60 ml/min/1,73 m² ont été inclus, des effets indésirables rénaux ont été cependant plus fréquemment observés que chez les patients dont les reins étaient intacts (sous dapagliflozine 10 mg chez 18,5%, sous placebo chez 9,3%).
• -L'examen ultérieur des patients présentant des effets indésirables rénaux a mis en évidence une modification des valeurs de la créatinine sérique de ≤44 µmol/l par rapport à la valeur initiale. L'élévation de la créatinine était en général réversible à l'arrêt du traitement, en partie également malgré la poursuite du traitement.
• -Hormone parathyroïdienne (PTH)
• -De faibles augmentations du taux sérique de PHT ont été observées avec des augmentations plus importantes chez les patients ayant des concentrations initiales de PTH élevées. L'ostéodensitométrie chez les patients ayant une fonction rénale normale ou légèrement altérée n'a pas montré de perte osseuse durant une période de traitement de un an.
• -Tumeurs malignes
• -Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par la dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%) et les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (p.ex. sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures). L'élévation/la diminution du risque n'était statistiquement significative dans aucun système d'organes. Dans l'ensemble, aucun risque accru de tumeur n'a été associé à la dapagliflozine. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate continue de faire l'objet d'études.
• -Réactions d'hypersensibilité
• -Des réactions d'hypersensibilité telles qu'angiÅ“dème et urticaire ont été rapportées sous Forxiga. Des réactions anaphylactiques et cutanées sévères et un angiÅ“dème sont survenus chez 0,3% des patients sous Forxiga et chez 0,2% des patients sous comparateur.
• +L'analyse des 13 études poolées à court terme contrôlées contre placebo a montré une faible augmentation temporaire de la créatinine sérique dans le groupe dapagliflozine comparé au groupe placebo (différence moyenne par rapport à la valeur initiale à la semaine 1 et la semaine 24: 0,041 mg/dL versus 0,008 mg/dL et 0,019 mg/dL versus 0,008 mg/dL).
• -Populations particulières
• -Patients âgés (≥65 ans)
• -Chez les patients de ≥65 ans, des effets indésirables liés à une insuffisance ou défaillance rénale ont été rapportés chez 14% des patients traités par dapagliflozine et chez 7,9% des patients traités par placebo (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l'élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets indésirables étaient transitoires et réversibles. Chez les patients de ≥65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés, comme l'hypotension, ont été observés chez respectivement 1,7% et 0,8% des patients traités par la dapagliflozine et par placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Expérience post-commercialisation
• -Dapagliflozine
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant le suivi post-commercialisation de la dapagliflozine.
• -Infections et infestations
• -Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Inconnu: acidocétose diabétique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Fréquence indéterminée*: éruption cutanée‡.
• -* Il n'est pas toujours possible d'estimer l'incidence exacte car ces données se basent sur des annonces spontanées et proviennent d'une taille de population inconnue. Dans les études cliniques contrôlées, versus comparateur actif ou placebo (dapagliflozine, N=5936, tous les témoins, N=3403), la fréquence des éruptions cutanées était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour le groupe témoin (1,4%), correspondant à l'incidence ‚fréquent' (≥1/100 à <1/10).
• -‡ Le terme d'éruption cutanée regroupe les termes communément utilisés suivants, classés par ordre de fréquence dans les études cliniques: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, éruption vésiculeuse, éruption érythémateuse.
• -Affection du rein et des voies urinaires
• -Inconnu: des cas isolés d'infections graves des voies urinaires ayant évolué en sepsis urinaire ont été observés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable pendant une durée dosedépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris déshydratation ou hypotension, était comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, comprenant électrolytes sériques et biomarqueurs de la fonction rénale.
• +La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques allant jusqu'à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain). Ces sujets ont présenté une glycosurie détectable pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans manifestation de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus élevée que sous placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'événements indésirables, y compris déshydratation ou hypotension, était comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, comprenant électrolytes sériques et biomarqueurs de la fonction rénale.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: A10BK01
• +Code ATC
• +A10BK01
• -Effets pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• -L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. A 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -48,3 à -18,3 µmol/l (de -0,87 à -0,33 mg/dl).
• -Etudes cliniques
• -Afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Forxiga, 21 études cliniques contrôlées, randomisées, menées en double aveugle ont été effectuées sur un total de 11'000 patients atteints de diabète de type 2; plus de 6000 patients ont été traités par la dapagliflozine dans ces études. Dans la plupart des études, la durée du traitement était de 24 semaines; lors de la période d'extension en ouvert qui a suivi, les patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 156 semaines.
• +L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -18,3 à -48,3 µmol/l (de -0,33 à -0,87 mg/dl).
• +Efficacité clinique
• +Afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Forxiga, 22 études cliniques contrôlées, randomisées, menées en double aveugle ont été effectuées sur un total de 28'000 patients atteints de diabète de type 2; plus de 15'000 patients ont été traités par la dapagliflozine dans ces études. Dans la plupart des études, la durée du traitement était de 24 semaines; lors de la période d'extension en ouvert qui a suivi, les patients ont été traités sur une période allant jusqu'à 156 semaines.
• +L'effet de la dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire manifeste a été évalué dans une importante étude des issues CV.
• +
• -Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d'extension additionnelle) a été menée afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de Forxiga en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par une dose quotidienne de dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 1). Durant la période d'extension, la baisse de l'HbA1c s'est maintenue jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,63%, -0,77% et -0,18% pour dapagliflozine 10 mg, dapagliflozine 5 mg et le placebo, respectivement).
• +Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d'extension additionnelle) a été menée afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de la dapagliflozine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Le traitement par une dose quotidienne de dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 1). Durant la période d'extension, la baisse de l'HbA1c s'est maintenue jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,63%, -0,77% et -0,18% pour dapagliflozine 10 mg, dapagliflozine 5 mg et le placebo, respectivement).
• -Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), Forxiga a été évalué en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 56,2% dans le groupe traité par dapagliflozine et de 50,0% dans le groupe traité par glipizide.
• +Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif sur 52 semaines (avec une période d'extension de 52 semaines), la dapagliflozine a été évaluée en association à la metformine par rapport à une sulfonylurée (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c >6,5% et ≤10%). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 2). À la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32% pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14% pour le glipizide. Aux semaines 52 et 104, le pourcentage de patients ayant développé au moins un événement hypoglycémique était significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5% et 4,3% respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8% et 47,0% respectivement). À la semaine 104, 56,2% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l'étude contre 50,0% pour le groupe glipizide.
• -À la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4% pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg, de 60,8% dans le groupe traité par dapagliflozine 5 mg et de 54,8% pour le groupe placebo.
• +À la semaine 104 pour l'étude avec l'insuline (associée ou non à un hypoglycémiant oral supplémentaire), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale avaient diminué de −0,71% pour dapagliflozine 5 mg, de −0,71% pour dapagliflozine 10 mg et de -0,06% pour le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 5 mg ou 10 mg à une dose moyenne dans une fourchette de 75 à 79 UI/jour. Dans le groupe placebo, l'augmentation moyenne était de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 UI/jour et 92 UI/jour), aux semaines 48 et 104 respectivement. À la semaine 104, 72,4% des patients du groupe dapagliflozine étaient encore dans l'étude contre 54,8% pour le groupe glipizide.
• -HbA1c (%) Valeur initiale moyenne 9,21 9,10 9,14 9,03 9,14 9,03
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale moyenne 9,21 9,10 9,14 9,03 9,14 9,03
• -Sécurité cardiovasculaire
• -Une méta-analyse des événements cardiovasculaires dans le programme de développement clinique a été réalisée. Dans le cadre du programme d'études cliniques, 34,4% des patients présentaient des antécédents de maladies cardiovasculaires (sans hypertension) en début d'étude et 67,9% avaient une hypertension. Les événements cardiovasculaires ont été évalués par un comité indépendant. Le critère d'évaluation principal était le délai d'apparition du premier des événements suivants: décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde (IM) ou hospitalisation pour angor instable. Les premiers épisodes de ces événements sont survenus à un taux de 1,62% par patient-année chez les patients traités par la dapagliflozine et de 2,06% par patient-année chez les patients ayant reçu le comparateur. Le risque relatif entre la dapagliflozine et le comparateur était de 0,79 (intervalle de confiance [IC] 95%: 0,58; 1,07), indiquant que dans cette analyse Forxiga n'est pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les décès cardiovasculaires, IM et AVC ont été observés avec un risque relatif de 0,77 (95% IC: 0,54; 1,10).
• +Étude sur les issues cardiovasculaires (DECLARE)
• +L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les évènements cardiovasculaires a été analysé pendant une période d'observation médiane de 4,2 ans dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, en double aveugle sur les issues cardiovasculaires (DECLARE), au cours de laquelle les patients avec diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie de 11,9 ans) ont été randomisés sur dapagliflozine (N=8582) ou placebo (N=8578) en plus de leur traitement existant. La pharmacothérapie du diabète et des autres comorbidités pouvait être ajustée pendant l'étude selon les « Standard of Care (SoC) ».
• +Au début de l'étude, la valeur HbA1c moyenne ou de l'IMC était de 8,3% ou de 32,1 kg/m2. La population d'étude d'un âge moyen de 63,9 ans était composée à 59,4% de patients sans maladie CV établie présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) ou ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6% des patients présentaient déjà une maladie CV manifeste au début de l'étude. L'anamnèse indiquait une insuffisance cardiaque prouvée chez 10,0% des patients. Le TFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seuls 7,4% des patients présentaient un TFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3% des patients présentaient une albuminurie.
• +Au début de l'étude, 82,0% des patients recevaient de la metformine pour abaisser leur glycémie ; les autres traitements antihyperglycémiants incluaient l'insuline (40,9%), les sulfonylurées (42,7%), les inhibiteurs de la DPP4 (16,8%) et les agonistes du GLP-1 (4,4%). Pour le traitement des comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (81,3%), des statines (75,0%), des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (61,1%), de l'acide acétylsalicylique (55,5%), des bêtabloquants (52,6%), des bloquants des canaux calciques (34,9%), des diurétiques thiazidiques (22,0%) et des diurétiques de l'anse (10,5%).
• +Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 9
• +Critère d'évaluation Dapagliflozine (n=8582) Placebo (n = 8578) HR [IC à 95%]
• +Patients avec évènement n (%) Taux d'évènements (par 1000 patients-années) Patients avec évènement n (%) Taux d'évènements (par 1000 patients-années)
• +MACE 756 (8,8) 22,6 803 (9,4) 24,2 0,93 [0,84 ; 1,03]
• +Décès CV 245 (2,9) 7,0 249 (2,9) 7,1 0,98 [0,82 ; 1,17]
• +Infarctus du myocarde 393 (4,6) 11,7 441 (5,1) 13,2 0,89 [0,77 ; 1,01]
• +Accident vasculaire cérébral 235 (2,7) 6,9 231 (2,7) 6,8 1,01 [0,84 ; 1,21]
• +Critère composite insuffisance cardiaque 417 (4,9) 12,2 496 (5,8) 14,7 0,83 [0,73 ; 0,95]
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 212 (2,5) 6,2 286 (3,3) 8,5 0,73 [0,61 ; 0,88]
• +Décès CV 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7,1 0,98 [0,82 ; 1,17]
• +
• -Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m²)
• -Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l’efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu’une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L’HbA1c des patients inclus était au début de l’étude en moyenne de 8,2%. Le critère d’évaluation principal, la variation de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• -Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d’une durée de 24 semaines. Trois semaines après l’arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n’était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• -Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n’a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Insuffisance rénale modérée (TFGe ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2)
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-àd. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• +Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• +Dans une étude antérieure portant sur un total de n=252 diabétiques, en outre, des patients présentant un TFGe entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 avaient été également inclus (TFGe moyen dans cette étude: 45 ml/min/1,73 m2). Dans cette étude, aucune efficacité n'a pu être mise en évidence ni pour la dose de 5 mg ni pour la dose de 10 mg (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• -Elimination
• +Élimination
• -Altération de la fonction rénale
• -À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• -Altération de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Patients âgés (≥65 ans)
• +Troubles de la fonction rénale
• +À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• +Patients âgés
• -Mutagénicité et carcinogénicité
• -La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.
• +Mutagénicité
• -Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
• +Carcinogénicité
• +La dapagliflozine n'a pas induit de tumeurs chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans.
• +Toxicité sur la reproduction
• -L'effet de la dapagliflozine sur la fertilité n'a pas été étudié chez l'être humain. Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Aucune des doses testées de dapagliflozine n'a entraîné d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Interférences entre le médicament et le test 1,5-anhydroglucitol
• +Il n'est pas conseillé d'utiliser le test 1,5-AG pour surveiller la glycémie des patients traités par des inhibiteurs de SGLT2, car ce traitement peut rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Il faut utiliser des méthodes alternatives pour le suivi du contrôle glycémique.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +
• -65176 (Swissmedic).
• +65176 (Swissmedic)
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Juin 2019.
• +Avril 2020