• -Excipients: L-histidine, monohydrate monohydrochloride de L-histidine, Polysorbate 80, saccharose.
• +Excipients: L-histidine, monohydrate monohydrochloride de L-histidine, polysorbate 80, saccharose.
• -L'arrêt du traitement doit ê̂tre envisagé si plus de 2 doses ont été différées en raison de toxicités liées au traitement au cours des 48 premières semaines.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé si plus de 2 doses ont été différées en raison de toxicités liées au traitement au cours des 48 premières semaines.
• -Aucune étude formelle sur les propriétés pharmacologiques de Sylvant n'a été menée chez les patients souffrant de troubles hépatiques. (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Troubles hépatiques»).
• +Aucune étude formelle sur les propriétés pharmacologiques de Sylvant n'a été menée chez les patients souffrant de troubles hépatiques (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Troubles hépatiques»).
• -Aucune étude formelle sur les propriétés pharmacocinétiques de Sylvant n'a été menée chez les patients souffrant de troubles rénaux. (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Troubles rénaux»).
• +Aucune étude formelle sur les propriétés pharmacocinétiques de Sylvant n'a été menée chez les patients souffrant de troubles rénaux (voir «Propriétés pharmacocinétiques – Troubles rénaux»).
• -Des cas de perforation gastro-intestinale (GI) ont été rapportés au cours d'études cliniques réalisées avec le siltuximab, mais en dehors de celles réalisées sur la MC multicentrique. Le siltuximab doit ê̂tre utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de perforation GI. Les patients présentant des symptômes pouvant être associés à une perforation GI ou évocateurs de cette dernière doivent ê̂tre examinés immédiatement.
• +Des cas de perforation gastro-intestinale (GI) ont été rapportés au cours d'études cliniques réalisées avec le siltuximab, mais en dehors de celles réalisées sur la MC multicentrique. Le siltuximab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de perforation GI. Les patients présentant des symptômes pouvant être associés à une perforation GI ou évocateurs de cette dernière doivent être examinés immédiatement.
• +Insuffisance hépatique
• +Au cours d'études cliniques, des augmentations légères à modérées, transitoires ou intermittentes, des transaminases hépatiques ou d'autres tests de la fonction hépatique tels que la bilirubine ont été rapportées après le traitement par Sylvant. Les patients présentant une insuffisance hépatique connue ainsi que les patients présentant des taux élevés de transaminases ou de bilirubine doivent être surveillés au cours du traitement par Sylvant.
• +
• -Aucune étude formelle sur les interactions du Sylvant avec d'autres médicaments n'a été menée. Dans les études non-cliniques il est confirmé que l'interleukine 6 (IL-6) diminue l'activité du cytochrome P450 (CYP450). La liaison de l'IL-6 bioactive au siltuximab peut entraîner une augmentation du métabolisme des substrats CYP450, dans la mesure où l'activité de l'enzyme CYP450 revient à la normale. Par conséquent, l'administration simultanée de Sylvant avec des substrats du CYP450 à index thérapeutique étroit peut potentiellement changer les effets thérapeutiques et la toxicité de des médicaments en raison des variations des voies de signal du CYP450. Lors du début ou de l'arrêt du traitement par Sylvant chez des patients traités par des médicaments concomitants, à savoir des médicaments substrats du CYP450 et présentant un index thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l'effet (p.ex. warfarine) ou la concentration du médicament (p.ex. ciclosporine ou théophylline). Il est indispensable d'ajuster la dose des médicaments concomitants en conséquence. L'effet de Sylvant sur l'activité de l'enzyme du CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après l'interruption du traitement. En outre, les prescripteurs doivent également prendre des précautions lorsque Sylvant est administré simultanément avec des médicaments substrats de CYP3A4 pour lesquels une atténuation de l'efficacité (p.ex. contraceptif oral) ne serait pas souhaitable.
• +Aucune étude formelle sur les interactions de Sylvant avec d'autres médicaments n'a été menée. Dans les études non-cliniques il est confirmé que l'interleukine 6 (IL-6) diminue l'activité du cytochrome P450 (CYP450). La liaison de l'IL-6 bioactive au siltuximab peut entraîner une augmentation du métabolisme des substrats CYP450, dans la mesure où l'activité de l'enzyme CYP450 revient à la normale. Par conséquent, l'administration simultanée de Sylvant avec des substrats du CYP450 à index thérapeutique étroit peut potentiellement changer les effets thérapeutiques et la toxicité de des médicaments en raison des variations des voies de signal du CYP450. Lors du début ou de l'arrêt du traitement par Sylvant chez des patients traités par des médicaments concomitants, à savoir des médicaments substrats du CYP450 et présentant un index thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l'effet (p.ex. warfarine) ou la concentration du médicament (p.ex. ciclosporine ou théophylline). Il est indispensable d'ajuster la dose des médicaments concomitants en conséquence. L'effet de Sylvant sur l'activité de l'enzyme du CYP450 peut persister pendant plusieurs semaines après l'interruption du traitement. En outre, les prescripteurs doivent également prendre des précautions lorsque Sylvant est administré simultanément avec des médicaments substrats de CYP3A4 pour lesquels une atténuation de l'efficacité (p.ex. contraceptif oral) ne serait pas souhaitable.
• -Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du Sylvant chez la femme enceinte. Les études menées sur les singes n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale après administration du médicament par voie intraveineuse (voir «Données précliniques»). L'on ignore encore si siltuximab peut présenter un risque pour le fœtus après avoir été administré à la femme enceinte ou affecter la capacité reproductive de la femme. Sylvant doit être administré aux femmes enceintes uniquement si le bénéfice est nettement supérieur au risque encouru. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
• +Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de Sylvant chez la femme enceinte. Les études menées sur les singes n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale après administration du médicament par voie intraveineuse (voir «Données précliniques»). L'on ignore encore si siltuximab peut présenter un risque pour le fœtus après avoir été administré à la femme enceinte ou affecter la capacité reproductive de la femme. Sylvant doit être administré aux femmes enceintes uniquement si le bénéfice est nettement supérieur au risque encouru. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
• -On ne sait pas si le siltuximab ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Parce qu'un grand nombre de médicaments et d'immunoglobulines passent dans le lait humain, et en raison d'éventuels effets indésirables liés à l'utilisation du Sylvant qui peuvent survenir chez les enfants allaités, il convient donc de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament, au regard du bénéfice du médicament pour la mère. On peut éventuellement envisager une interruption du traitement par le siltuximab ou une interruption de l'allaitement pendant la durée du traitement par le siltuximab en tenant compte de la demi-vie du siltuximab.
• +On ne sait pas si le siltuximab ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Parce qu'un grand nombre de médicaments et d'immunoglobulines passent dans le lait humain, et en raison d'éventuels effets indésirables liés à l'utilisation de Sylvant qui peuvent survenir chez les enfants allaités, il convient donc de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament, au regard du bénéfice du médicament pour la mère. On peut éventuellement envisager une interruption du traitement par le siltuximab ou une interruption de l'allaitement pendant la durée du traitement par le siltuximab en tenant compte de la demi-vie du siltuximab.
• -Les données de l'ensemble des patients traités avec Sylvant en monothérapie (n=365) forment la base globale de l'évaluation de la sécurité. Le tableau 2 présente les fréquences d'apparition d'effets indésirables identifiés chez les 82 patients atteints de MC multicentrique (étude 1 et étude 2) qui ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines.
• -Dans l'étude 1, une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo dans la MC multicentrique, 53 patients ont été randomisés dans le bras de traitement par Sylvant et ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, et 26 patients ont été randomisés dans le bras placebo. 13 des 26 patients traités par placebo ont ensuite effectué un cross-over pour recevoir du Sylvant. Dans l'étude 2, une étude de phase I, 16 des 37 patients atteints de la maladie de Castleman ont été traités par Sylvant et ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (>20% des patients) au cours du traitement par Sylvant dans les études cliniques sur la MC multicentrique étaient des infections des voies respiratoires supérieures, prurit et l'exanthème maculo-papuleux. L'effet indésirable le plus grave associé à l'utilisation du Sylvant était une réaction anaphylactique.
• -D'autres effets indésirables rares et cliniquement significatif à la dose recommandée de MC multicentrique étaient septicémie, polycythemie (fréquence <2%; par 1 événement) et la pneumonie (fréquence de 3%, 3 événements).
• -Les effets indésirables observés chez les patients atteints de MC multicentrique traités par Sylvant et ayant reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines sont regroupés dans le tableau 2.
• -Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités par Sylvant dans des études cliniques sur la MC multicentrique
• - Sylvant + BSCa N=82 Placebo + BSCb N=26
• -Tous degrés confondus (%) Degrés 3 à 4 (%) Tous degrés confondus (%) Degrés 3 à 4 (%)
• -Infections et infestations
• -Rhinopharyngite 13,4% 0,0% 3,8% 0,0%
• -Infections des voies respiratoires supérieures 37,8% 0,0% 15,4% 3,8%
• +Les données de l'ensemble des patients traités avec Sylvant en monothérapie (n=370) forment la base globale de l'évaluation de la sécurité. Le tableau 2 présente les fréquences d'apparition d'effets indésirables identifiés chez les 87 patients atteints de MC multicentrique (étude 1, étude 2 et étude 3) qui ont reçu la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +Dans l'étude 1, une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo dans la MC multicentrique, 53 patients ont été randomisés dans le bras de traitement par Sylvant et ont reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, et 26 patients ont été randomisés dans le bras placebo. 18 des 26 patients traités par placebo ont ensuite effectué un cross-over pour recevoir Sylvant. Dans l'étude 2, une étude de phase I, 16 des 37 patients atteints de la maladie de Castleman multicentrique ont été traités par Sylvant et ont reçu la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Dans l'étude 3, une étude de phase II ouverte, multicentrique, non randomisée, menée chez 60 patients atteints de MC multicentrique qui avaient été inclus auparavant dans l'étude 1 (41 patients) ou l'étude 2 (19 patients), les patients ont été traités par le siltuximab à la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +Tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible, probable ou certain avec le traitement par Sylvant à la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines sont regroupés dans le tableau 2.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment identifiés (≥10%) étaient rhinopharyngite, thrombocytopénie, reflux gastro-œsophagien, fatigue, infection urinaire, hypertriglycéridémie, douleurs des extrémités, douleurs bucco-pharyngées, prurit et éruption.
• +Tableau 2: Effets indésirables en lien avec le siltuximab.
• + Placebo + BSCa Siltuximab + BSCb
• +Tous les grades (%) Grade 3-4 (%) Tous les grades (%) Grade 3-4 (%)
• -Neutropénie 11,0% 3,7% 7,7% 3,8%
• -Thrombopénie 13,4% 2,4% 3,8% 3,8%
• -Affections du système immunitaire
• -Réaction anaphylactique 1,2% 1,2% 0,0% 0,0%
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Hypertriglycéridémie 13,4% 2,4% 0,0% 0,0%
• -Affections vasculaires
• -Hypertension artérielle 13,4% 7,3% 3,8% 0,0%
• +Thrombocytopénie 0,0% 0,0% 10,3% 2,3%
• +Neutropénie 3,8% 0,0% 8,0% 3,4%
• +Anémie 0,0% 0,0% 5,7% 0,0%
• +Leucopénie 3,8% 0,0% 5,7% 0,0%
• +Éosinophilie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Polycythémie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Thrombocytose 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Affections cardiaques
• +Bloc auriculo-ventriculaire (1er degré) 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Cardiopathie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Insuffisance mitrale 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Épanchement péricardique 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Tachycardie sinusale 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Vertiges 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• -Douleurs abdominales 15,9% 0,0% 3,8% 3,8%
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Éruption maculo-papuleuse 23,2% 1,2% 11,5% 0,0%
• -Prurit 29,3% 0,0% 11,5% 0,0%
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Atteinte de la fonction rénale 12,2% 2,4% 0,0% 0,0%
• +Reflux gastro-œsophagien 0,0% 0,0% 10,3% 0,0%
• +Diarrhée 3,8% 3,8% 8,0% 0,0%
• +Aphtes 0,0% 0,0% 4,6% 0.0%
• +Constipation 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Douleurs abdominales 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Ulcération buccale 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Stomatite 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Troubles abdominaux 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Douleurs épigastriques 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Sécheresse buccale 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Dyspepsie 3,8% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Ulcération gingivale 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Nausées 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Douleurs dans la bouche 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Ulcération de la langue 3,8% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Vomissements 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• -Œdème localisé 14,6% 2,4% 3,8% 0,0%
• +Fatigue 7,7% 0,0% 10,3% 1,1%
• +Œdème périphérique 0,0% 0,0% 5,7% 0,0%
• +Sensation de malaise 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Pyrexie 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Troubles dans la poitrine 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Œdème localisé 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Asthénie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Douleurs dans la poitrine 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Œdème facial 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Sensation de chaleur 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Œdème généralisé 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Extravasation au site de perfusion 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Douleurs 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Affections hépatobiliaires
• +Anomalies de la fonction hépatique 3,8% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Hyperbilirubinémie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Affections du système immunitaire
• +Réaction anaphylactique 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Infections et infestations
• +Rhinopharyngite 3,8% 0,0% 17,2% 0,0%
• +Infection urinaire 0,0% 0,0% 10,3% 0,0%
• +Infection des voies respiratoires supérieures 0,0% 0,0% 6,9% 0,0%
• +Zona 0,0% 0,0% 3,4% 1,1%
• +Infection des voies respiratoires inférieures 0,0% 0,0% 2,3% 1,1%
• +Infection des voies respiratoires 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Bronchite 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Conjonctivite 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Gastroentérite 3,8% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Impétigo 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Influenza 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Onychomycose 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Zona ophtalmique 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Otite moyenne chronique 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Paronychie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Pharyngo-amygdalite 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Rhinite 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Sepsis 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Abcès dentaire 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Trachéobronchite 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Infection pulmonaire 3,8% 3,8% 0,0% 0,0%
• -Augmentation du poids 14,6% 2,4% 0,0% 0,0%
• +Prise de poids 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation de la créatinine sanguine 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Diminution du fer sanguin 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation du fer sanguin 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation du phosphore sanguin 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation de la gamma-glutamyltransférase 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation de l'hémoglobine 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Diminution du nombre de réticulocytes 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Diminution du pourcentage de réticulocytes 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Diminution de la ferritine sérique 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation de la ferritine sérique 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Diminution de la saturation de la transferrine 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Augmentation de la saturation de la transferrine 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Urobilinogène urinaire 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Perte de poids 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Diminution de la capacité totale de fixation du fer 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Diminution de la capacité latente de fixation du fer 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypertriglycéridémie 0,0% 0,0% 11,5% 2,3%
• +Hypercholestérolémie 0,0% 0,0% 6,9% 0,0%
• +Hypokaliémie 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Hypomagnésémie 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Diminution de l'appétit 3,8% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Hyperuricémie 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Anomalie des enzymes 7,7% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hyperamylasémie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hyperphosphatémie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hypocalcémie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hyponatrémie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hypophosphatémie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hypoalbuminémie 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Hypoglycémie 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Douleurs des extrémités 0,0% 0,0% 10,3% 0,0%
• +Arthralgie 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Myalgie 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Douleurs osseuses 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Raideur articulaire 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Faiblesse musculaire 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Douleurs musculosquelettiques 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Raideur musculosquelettique 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Cervicalgies 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Ostéopénie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Douleurs tumorales 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Neuropathie motrice périphérique 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Neuropathie sensitive périphérique 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Sensation vertigineuse 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hypoesthésie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Somnolence 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Affections psychiatriques
• +Hallucinations somatiques 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Dépression 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Insuffisance rénale 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Rétention urinaire 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Douleurs bucco-pharyngées 3,8% 0,0% 13,8% 0,0%
• +Toux 3,8% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Dyspnée 0,0% 0,0% 3,4% 1,1%
• +Inflammation pulmonaire 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Épistaxis 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Toux productive 3,8% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Tachypnée 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Prurit 0,0% 0,0% 14,9% 0,0%
• +Éruption maculo-papuleuse 0,0% 0,0% 12,6% 0,0%
• +Éruption 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Sécheresse cutanée 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Érythème 3,8% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Lupus érythémateux cutané (LEC) 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Dermatite acnéiforme 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Dermatite allergique 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Exanthème médicamenteux 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Eczéma 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hyperhidrose 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Sueurs nocturnes 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Prurit généralisé 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Éruption érythémateuse 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Éruption généralisée 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Éruption prurigineuse 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hyperpigmentation cutanée 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Ulcère cutané 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Affections vasculaires
• +Hypertension 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Hypotension 0,0% 0,0% 3,4% 1,1%
• +Bouffées de chaleur 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +a Tous les patients atteints de la maladie de Castleman (MC) multicentrique traités par le placebo (N = 26). b Tous les patients atteints de la maladie de Castleman (MC) multicentrique traités par Sylvant à la posologie recommandée (y compris les patients de l'étude croisée (N = 87). BSC = Best Supportive Care (soins de soutien optimaux)
• +
• -a Tous les patients atteints de la maladie de Castleman traités par Sylvant et ayant reçu la dose recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines [y compris les patients de l'étude croisée (N=82)], BSC = Best Supportive Care (Soins de soutien optimaux).
• -b Tous les patients atteints de la maladie de Castleman traités par placebo (N=26).
• -Au cours des études cliniques, Sylvant a été associé, chez 4,8% des patients traités en monothérapie avec du Sylvant, à une réaction liée à la perfusion ou à une réaction d'hypersensibilité (réaction sévère chez 0,8%).
• +Au cours des études cliniques, Sylvant a été associé, chez 5,1% des patients traités en monothérapie par Sylvant, à une réaction liée à la perfusion ou à une réaction d'hypersensibilité (réaction sévère chez 0,8%).
• +Chez les patients atteints de MC multicentrique traités à long terme par le siltuximab à la posologie recommandée de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, des réactions liées à la perfusion ou des réactions d'hypersensibilité sont survenues avec une fréquence de 6,3% (réactions sévères: 1,3%).
• -Le siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme/souris qui forme des complexes stables de plus haute affinité avec les formes bioactives solubles de l'IL-6 humaine. Le siltuximab empêche la liaison de l'IL-6 humaine aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6R), inhibant ainsi la formation du complexe de signalisation hexamérique avec la gp130 à la surface cellulaire. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite par différents types de cellules, notamment les lymphocytes T et B, d'autres types de lymphocytes, les monocytes, les macrophages et les fibroblastes, ainsi que les cellules malignes. Il a été déterminé que l'IL-6 participait à différents processus physiologiques normaux, tels que l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des cellules précurseurs hématopoïétiques. L'hyperproduction d'IL-6, au cours des maladies inflammatoires chroniques et des affections malignes, a été liée à l'anémie et à la cachexie, et il a été supposé qu'elle jouait un rôle central dans la prolifération des plasmocytes et les manifestations systémiques observées chez les patients atteints de la maladie de Castleman.
• +Le siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique homme/souris qui forme des complexes stables de plus haute affinité avec les formes bioactives solubles de l'IL-6 humaine. Le siltuximab empêche la liaison de l'IL-6 humaine aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (IL-6R), inhibant ainsi la formation du complexe de signalisation hexamérique avec la gp130 à la surface cellulaire. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire produite par différents types de cellules, notamment les lymphocytes T et B, d'autres types de lymphocytes, les monocytes, les macrophages et les fibroblastes, ainsi que les cellules malignes. Il a été déterminé que l'IL-6 participait à différents processus physiologiques normaux, tels que l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de la phase aiguë et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des cellules précurseurs hématopoïétiques. L'hyperproduction d'IL-6, au cours des maladies inflammatoires chroniques et des affections malignes, a été liée à l'anémie et à la cachexie, et il a été supposé qu'elle jouait un rôle central dans la prolifération des plasmocytes et les manifestations systémiques observées chez les patients atteints de la maladie de Castleman multicentrique.
• -Une étude de phase 2 internationale, randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Sylvant (11 mg/kg toutes les 3 semaines) par rapport au placebo en association avec le traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) chez des patients atteints de MC multicentrique. Le traitement a été poursuivi jusqu'à un échec thérapeutique (défini par une progression de la maladie basée sur l'augmentation des symptômes, une progression radiologique ou une détérioration de l'indice de performance) ou une toxicité inacceptable. Au total, 79 patients atteints de MC multicentrique symptomatique ont été randomisés et traités. L'âge médian était 47 ans (entre 20 et 74 ans) dans le bras Sylvant et 48 ans (entre 27 et 78 ans) dans le bras placebo. Un nombre plus important de patients masculins ont été inclus dans le bras placebo (85% dans le groupe placebo vs 56% dans le groupe Sylvant). L'indice de performance ECOG (0/1/2) à l'inclusion a été respectivement de 42%/45%/13% dans le bras Sylvant et de 39%/62%/0% dans le bras placebo. Au début de la thérapie, 55% des patients dans le bras Sylvant et 65% des patients dans le bras placebo avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique et 30% des patients dans le bras Sylvant et 31% dans le bras placebo utilisaient des corticoïdes. Les sous-types histologiques ont été similaires dans les deux bras de traitement, avec 33% de sous-type hyalino-vasculaire, 23% de sous-type plasmocytaire et 44% de sous-type mixte. Les paramètres biologiques relatifs à la maladie sont présentés dans le tableau 3. La vitesse de sédimentation de la CRP et des érythrocytes (ESR) a montré une grande diversité dans les deux bras de traitement.
• +Une étude de phase 2 internationale, randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée versus placebo a été menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Sylvant (11 mg/kg toutes les 3 semaines) par rapport au placebo en association avec les soins de soutien optimaux (Best Supportive Care, BSC) chez des patients atteints de MC multicentrique. Le traitement a été poursuivi jusqu'à un échec thérapeutique (défini par une progression de la maladie basée sur l'augmentation des symptômes, une progression radiologique ou une détérioration de l'indice de performance) ou une toxicité inacceptable. Au total, 79 patients atteints de MC multicentrique symptomatique ont été randomisés et traités. L'âge moyen était de 47 ans (intervalle de 20 à 74 ans) dans le bras sous Sylvant et de 48 ans (intervalle de 27 à 78 ans) dans le bras sous placebo. Un nombre plus important de patients masculins a été inclus dans le bras sous placebo (85% dans le groupe sous placebo contre 56% dans le groupe sous Sylvant). L'indice de performance ECOG (0/1/2) au début du traitement a été respectivement de 42%/45%/13% dans le bras sous Sylvant et de 39%/62%/0% dans le bras sous placebo. Au début de la thérapie, 55% des patients dans le bras sous Sylvant et 65% des patients dans le bras sous placebo avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique et 30% des patients dans le bras sous Sylvant et 31% dans le bras sous placebo utilisaient des corticoïdes. Les sous-types histologiques ont été similaires dans les deux bras de traitement, avec 33% de sous-type hyalino-vasculaire, 23% de sous-type plasmocytaire et 44% de sous-type mixte. Les paramètres biologiques relatifs à la maladie sont présentés dans le tableau 3. La vitesse de sédimentation de la CRP et des érythrocytes (ESR) a montré une grande diversité dans les deux bras de traitement.
• -L'étude 1 a démontré une amélioration statistiquement significative du taux de réponse tumorale et symptomatique examinée de manière indépendante dans le bras Sylvant, par rapport au bras placebo (34% vs 0%, intervalle de confiance à 95%: 11,1; 54,8; p=0,0012). Les analyses de sensibilité soutiennent également l'analyse du critère d'évaluation principal qui a présenté un taux de réponse tumorale et symptomatique durable évaluée par l'investigateur significativement plus élevé de 45% chez les patients traités par Sylvant par rapport à 0% des patients traités par placebo (p>0,0001). Le taux de réponse tumorale global a été évalué de manière indépendante et par l'investigateur, sur la base des critères de Cheson modifiés.
• +L'étude 1 a démontré une amélioration statistiquement significative du taux de réponse tumorale et symptomatique examinée de manière indépendante dans le bras sous Sylvant, par rapport au bras sous placebo (34% vs 0%, intervalle de confiance à 95%: 11,1; 54,8; p=0,0012). Les analyses de sensibilité ont également soutenu l'analyse du critère d'évaluation principal qui a présenté un taux de réponse tumorale et symptomatique durable évaluée par l'investigateur significativement plus élevé de 45% chez les patients traités par Sylvant par rapport à 0% des patients traités par le placebo (p <0,0001). Le taux de réponse tumorale global a été évalué de manière indépendante et par l'investigateur, sur la base des critères de Cheson modifiés.
• -Réponse tumorale et symptomatique durable (examen indépendant) 18/53 (34.0%) 0/26 (0%) 0.0012
• +Réponse tumorale et symptomatique durable (examen indépendant) 18/53 (34,0%) 0/26 (0%) 0,0012
• -Meilleure réponse tumorale (examen indépendant) 20/53 (37.7%) 1/26 (3.8%) 0.0022
• -Meilleure réponse tumorale (évaluation de l'investigateur) 27/53 (50.9%) 0/26 (0%) <0.0001
• +Meilleure réponse tumorale (examen indépendant) 20/53 (37,7%) 1/26 (3,8%) 0,0022
• +Meilleure réponse tumorale (évaluation de l'investigateur) 27/53 (50,9%) 0/26 (0%) <0,0001
• -Augmentation de l'hémoglobine >15 g/l à la semaine 13/population évaluable pour la réponse sur l'hémoglobine 19/31 (61.3%) 0/11 (0%) 0.0002
• +Augmentation de l'hémoglobine >15 g/l à la semaine 13/population évaluable pour la réponse sur l'hémoglobine 19/31 (61,3%) 0/11 (0%) 0,0002
• -Réponse symptomatique complète durabled 13/53 (24.5%) 0/26 (0%) 0.0037
• +Réponse symptomatique complète durabled 13/53 (24,5%) 0/26 (0%) 0,0037
• -Les signes et les symptômes liés à la MC multicentrique ont été collectés de manière prospective. Un score global pour l'ensemble des symptômes (désigné par le terme de Score global des symptômes liés à la MC multicentrique) a été constitué par la somme des grades de sévérité (grade NCI-CTCAE) des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique [symptômes généraux liés à la MC multicentrique (fatigue, malaise, hyperhydrose, sueurs nocturnes, fièvre, perte de poids, anorexie, douleur tumorale, dyspnée et prurit), phénomènes auto-immuns, rétention liquidienne, neuropathie et troubles cutanés]. Le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales du score des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique et du score global des symptômes liés à la MC multicentrique à chaque cycle a été calculé. Une réponse symptomatique complète a été définie par une réduction de 100% par rapport aux valeurs initiales du score global des symptômes liés à la MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique.
• +Les signes et les symptômes liés à la MC multicentrique ont été collectés de manière prospective. Un score global pour l'ensemble des symptômes (désigné par le terme de Score global des symptômes liés à la MC multicentrique) a été constitué par la somme des grades de sévérité (grade NCI-CTCAE) des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique [symptômes généraux liés à la MC multicentrique (fatigue, malaise, hyperhidrose, sueurs nocturnes, fièvre, perte de poids, anorexie, douleur tumorale, dyspnée et prurit), phénomènes auto-immuns, rétention liquidienne, neuropathie et troubles cutanés]. Le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales du score des signes et des symptômes liés à la MC multicentrique et du score global des symptômes liés à la MC multicentrique à chaque cycle a été calculé. Une réponse symptomatique complète a été définie par une réduction de 100% par rapport aux valeurs initiales du score global des symptômes liés à la MC multicentrique, maintenue pendant au moins 18 semaines avant échec thérapeutique.
• -En plus de l'étude 1, des données d'efficacité chez des patients atteints de la maladie de Castleman issus de l'étude de phase I à bras unique sont disponibles. Dans cette étude, 37 patients ont été traités par Sylvant. 35 de ces patients étaient atteints de MC multicentrique. Au total, 16 patients atteints de MC multicentrique ont reçu 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie des patients ayant reçu 11 mg/kg toutes les 3 semaines étaient similaires à celles de l'étude 1. L'âge moyen était de 51 ans (21 à 76 ans) et 50% des patients étaient des hommes. L'indice de performance ECOG (0/1/2) à l'inclusion était de 6%/69%/25%. Soixante-neuf pour cent (69%) des patients avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique. Les sous-types histologiques étaient de 44% pour le sous-type hyalino-vasculaire, 50% pour le sous-type plasmocytaire et 6% pour le sous-type mixte. Ce taux d'hémoglobine moyen (écart-type) s'élevait à 125 (23) g/l.
• -Les données cliniques observées dans l'étude 1 ont été soutenues par l'étude 2. La durée moyenne du traitement par Sylvant s'élevait à 1 278 jours et le nombre moyen des administrations de Sylvant s'élevait à 51 patients sous Sylvant. Chez les 16 patients atteints de MC multicentrique traités à la dose de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, le taux de réponse tumorale global déterminé par un examen indépendant a été de 43,8% avec 6,3% de réponse complète. Toutes les réponses tumorales ont été durables pendant >18 semaines. Pour les patients ayant une valeur de l'hémoglobine inférieure au seuil de la valeur normale, le taux de réponse de l'hémoglobine s'élevait à 50% à la semaine 13. Le taux de survie à un an des patients traités par Sylvant s'élevait à 100%.
• -19 des 35 patients atteints de MC multicentrique dans l'étude 2 ont reçu dans l'étude de prolongation soit la dose de Sylvant de 11 mg/kg (n)=) toutes les 3 semaines ou 11 mg/kg (n=8) toutes les 6 semaines, et tous les patients ont été soumis à des contrôles de la maladie par le biais d'une évaluation réalisée par un investigateur après une phase de suivi de 5 ans en moyenne (plage 3,4-7,2 ans).
• +En plus de l'étude 1, des données d'efficacité chez des patients atteints de la maladie de Castleman (MC) issus de l'étude de phase I à bras unique (étude 2) sont disponibles. Dans cette étude, 37 patients atteints de MC ont été traités par Sylvant. 35 de ces patients étaient atteints de MC multicentrique. Au total, 16 patients atteints de MC multicentrique ont reçu 11 mg/kg toutes les 3 semaines. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie des patients ayant reçu 11 mg/kg toutes les 3 semaines étaient similaires à celles de l'étude 1. L'âge moyen était de 51 ans (21 à 76 ans) et 50% des patients étaient des hommes. L'indice de performance ECOG (0/1/2) au début du traitement était de 6%/69%/25%. Soixante-neuf pour cent (69%) des patients avaient reçu des traitements systémiques antérieurs pour la MC multicentrique. Les sous-types histologiques étaient de 44% pour le sous-type hyalino-vasculaire, 50% pour le sous-type plasmocytaire et 6% pour le sous-type mixte. Ce taux d'hémoglobine moyen (écart-type) s'élevait à 125 (23) g/l.
• +Les données cliniques observées dans l'étude 1 ont été soutenues par l'étude 2. La durée moyenne du traitement par Sylvant s'élevait à 1278 jours et le nombre moyen des administrations de Sylvant s'élevait à 51 patients sous Sylvant. Chez les 16 patients atteints de MC multicentrique traités à la posologie de 11 mg/kg toutes les 3 semaines, le taux de réponse tumorale global déterminé par un examen indépendant a été de 43,8% avec 6,3% de réponse complète. Toutes les réponses tumorales ont été durables pendant >18 semaines. Pour les patients ayant une valeur de l'hémoglobine inférieure au seuil de la valeur normale, le taux de réponse de l'hémoglobine s'élevait à 50% à la semaine 13. Le taux de survie à un an des patients traités par Sylvant s'élevait à 100%.
• +Étude 3
• +Dans cette étude de phase II ouverte, multicentrique et non randomisée, la sécurité et l'efficacité d'un traitement prolongé par le siltuximab ont été évaluées chez 60 patients atteints de MC multicentrique qui avaient été inclus auparavant dans l'étude 1 (41 patients) ou l'étude 2 (19 patients). La durée médiane du traitement par le siltuximab a été de 5,52 ans (intervalle: de 0,8 à 10,8 ans); plus de 50% des patients ont été traités pendant ≥5 ans par le siltuximab. Après un suivi médian de 6 ans, aucun des 60 patients n'était décédé et le maintien du contrôle de la maladie a été observé chez 58 des 60 patients.
• -Au cours des études cliniques, incluant des études en monothérapie et en association, des échantillons sur un total de 411 patients étaient disponibles pour un test de détection d'anticorps anti-siltuximab avec 168 patients testés par l'immunodosage ECLIA hautement sensible au médicament. Un patient sur 168 (0,6%) a été testé positif aux anticorps anti-siltuximab à un moment donné par l'immunodosage ECLIA. Aucun autre patient n'a été testé positif aux anticorps anti-siltuximab et le taux d'incidence obtenu est de 0,2% pour 411 patients évalués.
• -Des analyses d'immunogénicité complémentaires de l'unique échantillon positif ont révélé un faible titre d'anticorps anti-siltuximab (1:20), sans propriétés neutralisantes. Aucune preuve de modification du profil de toxicité n'a été mise en évidence chez le patient ayant développé des anticorps dirigés contre le siltuximab.
• +Au cours des études cliniques, incluant des études en monothérapie et en association, 4 des 432 (0,9%) patients évaluables ont été testés positifs aux anticorps anti-siltuximab. Des analyses d'immunogénicité complémentaires ont été réalisées pour tous les échantillons positifs des 4 patients présentant des anticorps anti-siltuximab détectables.
• +Aucun de ces patients n'avait d'anticorps neutralisants. Aucune preuve de modification de la sécurité ou de l'efficacité n'a été mise en évidence chez les patients ayant développé des anticorps dirigés contre le siltuximab.
• -Les données non-cliniques n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles sur la toxicité par dose répétée, la reproduction et la toxicité pour le développement. Aucune étude de cancérogénicité et mutagénicité formelle n'a été réalisée sur le siltuximab.
• +Les données non cliniques n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles sur la toxicité par dose répétée, la reproduction et la toxicité pour le développement. Aucune étude de cancérogénicité et mutagénicité formelle n'a été réalisée sur le siltuximab.
• -Les résultats d'une étude de développement embryofœtal où le siltuximab était administré par voie intraveineuse à des singes femelles gestantes (jours de gestation 20 à 118) à des doses de 9,2 et 46 mg/kg/semaine, n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale. Le siltuximab a traversé la barrière placentaire au cours de la gestation et les fœtus ont été exposés au siltuximab durant leur développement. Au 140e jour de gestation (environ 25 jours avant la naissance naturelle), les concentrations sériques fœtales de siltuximab étaient similaires aux concentrations maternelles. L'examen histopathologique du tissu lymphatique des fœtus au 140e jour de gestation n'a montré aucune anormalité morphologique dans le développement du système immunitaire.
• +Les résultats d'une étude de développement embryo-fœtal où le siltuximab était administré par voie intraveineuse à des singes femelles gestantes (jours de gestation 20 à 118) à des doses de 9,2 et 46 mg/kg/semaine, n'ont montré aucune toxicité maternelle ou fœtale. Le siltuximab a traversé la barrière placentaire au cours de la gestation et les fœtus ont été exposés au siltuximab durant leur développement. Au 140e jour de gestation (environ 25 jours avant la naissance naturelle), les concentrations sériques fœtales de siltuximab étaient similaires aux concentrations maternelles. L'examen histopathologique du tissu lymphatique des fœtus au 140e jour de gestation n'a montré aucune anormalité morphologique dans le développement du système immunitaire.
• -1.Calculer la dose, le volume total de solution reconstituée de Sylvant requis et le nombre de flacons nécessaires. L'aiguille recommandée pour la préparation est une aiguille de calibre 21 de 1,5 pouce (38 mm). Les poches de perfusion (250 ml) doivent contenir du dextrose à 5% et doivent être constituées de chlorure de polyvinyle (PVC), de polyoléfine (PO), de polypropylène (PP) ou de polyéthylène (PE). Des flacons en PE peuvent également ê̂tre utilisés.
• +1.Calculer la dose, le volume total de solution reconstituée de Sylvant requis et le nombre de flacons nécessaires. L'aiguille recommandée pour la préparation est une aiguille de calibre 21 de 1,5 pouce (38 mm). Les poches de perfusion (250 ml) doivent contenir du dextrose à 5% et doivent être constituées de chlorure de polyvinyle (PVC), de polyoléfine (PO), de polypropylène (PP) ou de polyéthylène (PE). Des flacons en PE peuvent également être utilisés.
• -Octobre 2015.
• +Juillet 2018.