• -ANC (Nombre absolu de neutrophiles) ≥1,0× 109/l ≥1,0× 109/l
• +Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0× 109/l ≥1,0× 109/l
• -Hémoglobine <170 g/l <170 g/l
• +Hémoglobinea <170 g/l <170 g/l
• +a Sylvant peut augmenter le taux d'hémoglobine chez les patients atteints de MC multicentrique.
• +L'arrêt du traitement doit ê̂tre envisagé si plus de 2 doses ont été différées en raison de toxicités liées au traitement au cours des 48 premières semaines.
• +
• -Les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément ou au cours des 4 semaines précédant le traitement par Sylvant, dans la mesure où la sécurité d'emploi clinique n'a jusqu'à présent pas été démontrée.
• +Les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément ou au cours des 4 semaines précédant le traitement par Sylvant, dans la mesure où la sécurité d'emploi clinique n'a jusqu'à présent pas été démontrée et l'inhibition de l'IL-6 peut compromettre la réponse immunitaire normale à de nouveaux antigènes.
• +Tumeurs malignes
• +Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Compte tenu de l'expérience limitée avec le siltuximab, insuffisante pour l'évaluation de l'incidence d'affections malignes, les données disponibles ne suggèrent pas d'augmentation du risque de tumeur maligne.
• +Perforation gastro-intestinale
• +Des cas de perforation gastro-intestinale (GI) ont été rapportés au cours d'études cliniques réalisées avec le siltuximab, mais en dehors de celles réalisées sur la MC multicentrique. Le siltuximab doit ê̂tre utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de perforation GI. Les patients présentant des symptômes pouvant être associés à une perforation GI ou évocateurs de cette dernière doivent ê̂tre examinés immédiatement.
• -On ne sait pas si siltuximab ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Parce qu'un grand nombre de médicaments et d'immunoglobulines passent dans le lait humain, et en raison d'éventuels effets indésirables liés à l'utilisation du Sylvant qui peuvent survenir chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter leur enfant lorsqu'elles sont sous Sylvant. Il convient donc de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament, au regard du bénéfice du médicament pour la mère.
• +On ne sait pas si le siltuximab ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Parce qu'un grand nombre de médicaments et d'immunoglobulines passent dans le lait humain, et en raison d'éventuels effets indésirables liés à l'utilisation du Sylvant qui peuvent survenir chez les enfants allaités, il convient donc de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre le médicament, au regard du bénéfice du médicament pour la mère. On peut éventuellement envisager une interruption du traitement par le siltuximab ou une interruption de l'allaitement pendant la durée du traitement par le siltuximab en tenant compte de la demi-vie du siltuximab.
• - Tous degrés confondus (%) Degrés 3 à 4 (%) Tous degrés confondus (%) Degrés 3 à 4 (%)
• +Tous degrés confondus (%) Degrés 3 à 4 (%) Tous degrés confondus (%) Degrés 3 à 4 (%)
• -L'IL-6 stimule au cours de la phase aiguë l'expression de la protéine C réactive (CRP). Le mécanisme d'action du siltuximab est la neutralisation de la bioactivité de l'IL-6, qui peut être mesurée indirectement par la suppression de la CRP. Le traitement par Sylvant de la MC multicentrique entraîne une diminution rapide et prolongée des concentrations sériques de CRP. Le dosage des concentrations d'IL-6 dans le sérum ou le plasma au cours du traitement ne doit pas être utilisé comme un marqueur pharmacodynamique, dans la mesure où les complexes entre l'anticorps neutralisé par le siltuximab et l'IL-6 interfèrent avec les méthodes de quantification immunologiques actuelles de l'IL-6.
• +L'IL-6 stimule au cours de la phase aiguë l'expression de la CRP. Le mécanisme d'action du siltuximab est la neutralisation de la bioactivité de l'IL-6, qui peut être mesurée indirectement par la suppression de la CRP. Le traitement par Sylvant de la MC multicentrique entraîne une diminution rapide et prolongée des concentrations sériques de CRP. Le dosage des concentrations d'IL-6 dans le sérum ou le plasma au cours du traitement ne doit pas être utilisé comme un marqueur pharmacodynamique, dans la mesure où les complexes entre l'anticorps neutralisé par le siltuximab et l'IL-6 interfèrent avec les méthodes de quantification immunologiques actuelles de l'IL-6.
• - Sylvant + BSC Placebo + BSC
• -Patients appartenant à la population que l'on avait l'intention de traiter 53 26
• + Sylvant + BSC* Placebo + BSC
• +Patients appartenant à la population en intention de traiter 53 26
• +* Best Supportive Care (soins de soutien optimaux).
• +
• -Les analyses des critères d'évaluation principaux et secondaires dans différents sous-groupes définis selon l'âge (<65 ans et ≥65 ans); l'ethnie (origine caucasienne et non caucasienne); la région (Amérique du Nord, EMEA [Europe, Moyen-Orient, Afrique] et Asie-Pacifique); l'utilisation initiale de corticoïdes (oui et non); l'utilisation de traitements antérieurs (oui et non); et l'histologie de la MC multicentrique (plasmocytaire et mixte) ont montré de façon cohérente un effet thérapeutique en faveur du bras Sylvant, sauf pour le sous-groupe hyalino-vasculaire. Un effet thérapeutique cohérent en faveur des patients traités par Sylvant pour tous les critères secondaires majeurs a été mis en évidence dans le sous-groupe hyalino-vasculaire.
• +Les analyses des critères d'évaluation principaux et secondaires dans différents sous-groupes définis selon l'âge (<65 ans et ≥65 ans); l'ethnie (origine caucasienne et non caucasienne); la région (Amérique du Nord, EMEA [Europe, Moyen-Orient, Afrique] et Asie-Pacifique); l'utilisation initiale de corticoïdes (oui et non); l'utilisation de traitements antérieurs (oui et non); et l'histologie de la MC multicentrique (plasmocytaire et mixte) ont montré de façon cohérente un effet thérapeutique en faveur du bras Sylvant, sauf pour le sous-groupe hyalino-vasculaire. Un effet thérapeutique cohérent en faveur des patients traités par Sylvant a été mis en évidence dans le sous-groupe hyalino-vasculaire pour tous les critères secondaires majeurs.
• -1.Calculer la dose, le volume total de solution reconstituée de Sylvant requis et le nombre de flacons nécessaires. L'aiguille recommandée pour la préparation est une aiguille de calibre 21 de 1,5 pouce. Les poches de perfusion (250 ml) doivent contenir du dextrose à 5% et doivent être constituées de chlorure de polyvinyle (PVC) et de phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) ou de polyoléfine (PO).
• +1.Calculer la dose, le volume total de solution reconstituée de Sylvant requis et le nombre de flacons nécessaires. L'aiguille recommandée pour la préparation est une aiguille de calibre 21 de 1,5 pouce (38 mm). Les poches de perfusion (250 ml) doivent contenir du dextrose à 5% et doivent être constituées de chlorure de polyvinyle (PVC), de polyoléfine (PO), de polypropylène (PP) ou de polyéthylène (PE). Des flacons en PE peuvent également ê̂tre utilisés.
• -Pour des flacons de 400 mg: Chaque flacon doit être reconstitué avec 20,0 ml d'eau stérile pour préparations injectables afin d'obtenir un concentré de Sylvant à 20 mg/ml.
• -Pour des flacons de 100 mg: Chaque flacon doit être reconstitué avec 5,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables afin d'obtenir un concentré de Sylvant à 20 mg/ml.
• +Afin d'obtenir un concentré de Sylvant (20 mg/ml), chaque flacon doit être reconstitué comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
• +Tableau 6: instruction pour la reconstitution
• +Dosage Quantité d'eau stérile pour préparations injectables nécessaire à la reconstitution Concentration finale après reconstitution
• +Flacon de 100 mg 5,2 ml 20 mg/ml
• +Flacon de 400 mg 20,0 ml 20 mg/ml
• +
• -3.La solution reconstituée de Sylvant ne doit pas être conservée plus de deux heures avant d'être ajoutée à la poche de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être effectuée dans un délai de 6 heures après l'ajout de la solution reconstituée dans la poche de perfusion. Administrer la solution diluée pendant une période d'une heure en utilisant des ensembles de perfusion avec tubulures de chlorure de polyvinyle (PVC) ou de phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) ou de polyuréthane (PU), contenant un filtre en ligne de polyéthersulfone (PESC) de 0,2 micron. Ne pas conserver la fraction de solution de perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure.
• +3.La solution reconstituée de Sylvant ne doit pas être conservée plus de deux heures avant d'être ajoutée à la poche de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être effectuée dans un délai de 6 heures après l'ajout de la solution reconstituée dans la poche de perfusion. Administrer la solution diluée pendant une période d'une heure en utilisant des ensembles de perfusion avec tubulures de PVC, de polyuréthane (PU) ou de PE, contenant un filtre en ligne de polyéthersulfone (PESC) de 0,2 micron. Ne pas conserver la fraction de solution de perfusion non utilisée pour une utilisation ultérieure.
• -Novembre 2014.
• +Octobre 2015.