• -Principe actif: mémantine sous forme de chlorhydrate de mémantine.
• -Excipients: lactose, Excipiens pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lactabs à 5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg de chlorhydrate de mémantine (correspondant à 4.15 mg, 8.31 mg, 12.46 mg resp. 16.62 mg de mémantine).
• -Les lactabs à 10 mg et 20 mg de chlorhydrate de mémantine ont une barre de cassure et sont sécables.
• +Principes actifs
• +Mémantine sous forme de chlorhydrate de mémantine.
• +Excipients
• +Lactose, Excipiens pro compresso obducto.
• -Traitement symptomatique des patients atteints de la maladie d’Alzheimer de forme modérée à sévère (Mini-Mental State Examination (MMSE) valeurs 3 jusqu’à 19 y compris).
• +Traitement symptomatique des patients atteints de la maladie d'Alzheimer de forme modérée à sévère (Mini-Mental State Examination (MMSE) valeurs 3 jusqu'à 19 y compris).
• -Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la démence d’Alzheimer. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d’un auxiliaire de soins est assurée qui surveillera la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur.
• +Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin entraîné au diagnostic et au traitement de la démence d'Alzheimer. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d'un auxiliaire de soins est assurée qui surveillera la prise du médicament par le patient. Le diagnostic doit être établi selon les critères en vigueur.
• -La dose quotidienne maximale est de 20 mg par jour. Pour réduire le risque d’effets indésirables, la dose d’entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines de traitement.
• +La dose quotidienne maximale est de 20 mg par jour. Pour réduire le risque d'effets indésirables, la dose d'entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines de traitement.
• -Titration de dose:
• +Ajustement de la posologie/Titration de dose
• -Dose d’entretien:
• -À partir de la quatrième semaine le traitement peut se poursuivre à la dose d’entretien recommandée de 20 mg par jour (un lactab à 20 mg).
• -Les lactabs peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• -Personnes âgées:
• +Traitement d'entretien
• +À partir de la quatrième semaine le traitement peut se poursuivre à la dose d'entretien recommandée de 20 mg par jour (un lactab à 20 mg).
• +Mode d'administration
• +Les lactab peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B). Aucune donnée relative à l'utilisation de la mémantine n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +L'utilisation de Memantin-Mepha n'est pas recommandée en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. En cas de bonne tolérance pendant au moins 7 jours, il est possible d'augmenter la dose à 20 mg par jour selon le schéma posologique standard. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 29 ml/min), la dose doit être de 10 mg par jour.
• +Personnes âgées
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans:
• -Memantin-Mepha n’est pas destiné à l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d’un manque de données concernant la sécurité et l’efficacité de Memantin.
• -Insuffisance rénale:
• -Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la dose quotidienne doit être de 10 mg. En cas de bonne tolérance pendant au moins 7 jours, il est possible d’augmenter la dose à 20 mg par jour selon le schéma posologique standard. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 29 ml/min), la dose doit être de 10 mg par jour.
• -Insuffisance hépatique:
• -Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B). Aucune donnée relative à l’utilisation de la mémantine n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -L’utilisation de Memantin-Mepha n'est pas recommandée en cas d’insuffisance hépatique sévère.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
• -D’après des considérations pharmacologiques et des cas individuels rapportés, une prudence particulière est recommandée chez les patients épileptiques, les patients ayant des antécédents de convulsions ou chez les patients présentant des facteurs de risque d’épilepsie.
• -L’association aux antagonistes du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) tels que l’amantadine ou la kétamine doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine. Par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir aussi «Interactions»).
• -Certains facteurs susceptibles d’augmenter le pH de l’urine (voir aussi «Pharmacocinétique») peuvent exiger une surveillance plus étroite du patient, car un pH urinaire alcalin diminue l’élimination de la mémantine. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, p.ex. le passage d’un régime carnivore à un régime végétarien, ou l’ingestion massive de médicaments neutralisant l’acide gastrique. De plus, le pH de l’urine peut également s’élever lors d’une acidose tubulaire rénale (ATR) ou d’une infection sévère des voies urinaires due à des bactéries de l’espèce Proteus.
• +D'après des considérations pharmacologiques et des cas individuels rapportés, une prudence particulière est recommandée chez les patients épileptiques, les patients ayant des antécédents de convulsions ou chez les patients présentant des facteurs de risque d'épilepsie.
• +L'association aux antagonistes du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) tels que l'amantadine ou la kétamine doit être évitée. Ces composés agissent au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine. Par conséquent, les effets indésirables (essentiellement liés au système nerveux central) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir aussi «Interactions»).
• +Certains facteurs susceptibles d'augmenter le pH de l'urine (voir aussi «Pharmacocinétique») peuvent exiger une surveillance plus étroite du patient, car un pH urinaire alcalin diminue l'élimination de la mémantine. Ces facteurs incluent des modifications radicales du régime alimentaire, p.ex. le passage d'un régime carnivore à un régime végétarien, ou l'ingestion massive de médicaments neutralisant l'acide gastrique. De plus, le pH de l'urine peut également s'élever lors d'une acidose tubulaire rénale (ATR) ou d'une infection sévère des voies urinaires due à des bactéries de l'espèce Proteus.
• -Aucune étude d’interaction pharmacocinétique n’est disponible et les données sur la sécurité lors de l’association de mémantine et de neuroleptiques, benzodiazépines et antidépresseurs sont limitées. En conséquence, des interactions éventuelles doivent être prises en considération.
• -Ce médicament contient du lactose comme excipient; les patients présentant des affections héréditaires rares telles que l’intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'est disponible et les données sur la sécurité lors de l'association de mémantine et de neuroleptiques, benzodiazépines et antidépresseurs sont limitées. En conséquence, des interactions éventuelles doivent être prises en considération.
• +Ce médicament contient du lactose comme excipient; les patients présentant des affections héréditaires rares telles que l'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Sur la base des effets pharmacologiques et du mode d’action de la mémantine, les interactions suivantes sont possibles:
• -·Les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques suggèrent une intensification vraisemblable lors d’un traitement associé avec des antagonistes NMDA tel que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L’association de mémantine aux agents antispastiques dantrolène ou baclofène peut modifier les effets de ces deux médicaments, rendant un ajustement posologique éventuellement nécessaire.
• -·L’association de mémantine et d’amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. Il en est éventuellement de même pour la kétamine et le dextrométhorphane (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»). Un rapport de cas publié cite également le danger potentiel de psychose pharmacotoxique lors de l’association de mémantine et de phénytoïne.
• -·Une interaction est également possible entre la mémantine et d’autres médicaments tels que cimétidine, ranitidine, procaïnamide, quinidine, quinine et nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l’amantadine, conduisant ainsi à une possible augmentation des taux plasmatiques.
• +Sur la base des effets pharmacologiques et du mode d'action de la mémantine, les interactions suivantes sont possibles:
• +·Les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques suggèrent une intensification vraisemblable lors d'un traitement associé avec des antagonistes NMDA tel que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être diminués. L'association de mémantine aux agents antispastiques dantrolène ou baclofène peut modifier les effets de ces deux médicaments, rendant un ajustement posologique éventuellement nécessaire.
• +·L'association de mémantine et d'amantadine doit être évitée en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes NMDA chimiquement proches. Il en est éventuellement de même pour la kétamine et le dextrométhorphane (voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»). Un rapport de cas publié cite également le danger potentiel de psychose pharmacotoxique lors de l'association de mémantine et de phénytoïne.
• +·Une interaction est également possible entre la mémantine et d'autres médicaments tels que cimétidine, ranitidine, procaïnamide, quinidine, quinine et nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l'amantadine, conduisant ainsi à une possible augmentation des taux plasmatiques.
• -Dans des études pharmacocinétiques portant sur une prise unique chez des sujets jeunes et en bonne santé, aucune interaction significative entre la mémantine et le glibenclamide/la metformine ou le donépézil n’a été observée. Dans une étude clinique portant sur des sujets jeunes et en bonne santé, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n’a été observé.
• -·Depuis la commercialisation de Memantin, des cas isolés d’augmentation de l’INR ont été rapportés chez des patients traités simultanément par la warfarine. Bien qu’aucun lien de causalité n’ait pu être établi, une surveillance étroite du taux de prothrombine ou de l’INR est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux.
• -Lors d’étude in vitro, la mémantine n’a pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A ni la monooxygénase à flavine, l’hydrolase époxyde ou la sulfatation.
• -Grossesse/Allaitement
• +·Dans des études pharmacocinétiques portant sur une prise unique chez des sujets jeunes et en bonne santé, aucune interaction significative entre la mémantine et le glibenclamide/la metformine ou le donépézil n'a été observée. Dans une étude clinique portant sur des sujets jeunes et en bonne santé, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n'a été observé.
• +·Depuis la commercialisation de Memantin, des cas isolés d'augmentation de l'INR ont été rapportés chez des patients traités simultanément par la warfarine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi, une surveillance étroite du taux de prothrombine ou de l'INR est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux.
• +Lors d'étude in vitro, la mémantine n'a pas inhibé les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A ni la monooxygénase à flavine, l'hydrolase époxyde ou la sulfatation.
• +Grossesse, allaitement
• -Aucune donnée clinique sur l’administration de mémantine durant la grossesse n’est disponible. L’expérimentation animale indique un potentiel de réduction de la croissance intra-utérine à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à l’exposition humaine (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. La mémantine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Aucune donnée clinique sur l'administration de mémantine durant la grossesse n'est disponible. L'expérimentation animale indique un potentiel de réduction de la croissance intra-utérine à des niveaux d'exposition identiques ou légèrement supérieurs à l'exposition humaine (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. La mémantine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ignore si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain. Toutefois, étant donné la lipophilie de la substance, le passage est probable. Les femmes qui prennent de la mémantine doivent s’abstenir d’allaiter.
• +On ignore si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain. Toutefois, étant donné la lipophilie de la substance, le passage est probable. Les femmes qui prennent de la mémantine doivent s'abstenir d'allaiter.
• -Une maladie d’Alzheimer modérée à sévère altère généralement l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, la mémantine peut modifier les facultés de réaction de telle sorte que les patients ambulatoires doivent être avertis de prendre des précautions particulières avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• +Une maladie d'Alzheimer modérée à sévère altère généralement l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De plus, la mémantine peut modifier les facultés de réaction de telle sorte que les patients ambulatoires doivent être avertis de prendre des précautions particulières avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• -Les effets indésirables sont classés par classes systèmes organes en appliquant les conventions suivantes:
• -très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1’000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000, y compris de cas isolés), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Infections
• -Occasionnel: infections fongiques.
• -Troubles psychiatriques
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10)
• +«fréquents» (≥1/100, <1/10)
• +«occasionnels» (≥1/1'000, <1/100)
• +«rares» (≥1/10'000, <1/1'000)
• +«très rares» (<1/10'000)
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: infections fongiques.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité médicamenteuse.
• +Affections psychiatriques
• -Occasionnel: confusion, hallucinations (les hallucinations ont été principalement observées chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade avancé).
• +Occasionnels: confusion, hallucinations (les hallucinations ont été principalement observées chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade avancé).
• -La maladie d’Alzheimer est associée à des cas de dépression, de pensées suicidaires et de suicide. Depuis la commercialisation, de tels événements ont été rapportés chez des patients sous mémantine.
• -Système immunitaire
• -Fréquent: réactions d’hypersensibilité médicamenteuse.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: vertiges, troubles de l’équilibre.
• -Occasionnel: trouble de la démarche.
• -Très rare: crises convulsives.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: insuffisance cardiaque.
• -Maladies vasculaires
• -Fréquent: hypertension artérielle.
• -Occasionnel: thrombose veineuse/thromboembolie.
• -Affections respiratoires
• -Fréquent: Dyspnée.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: constipation.
• -Occasionnel: vomissements.
• -Fréquence indéterminée: pancréatite*.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Occasionnel: élévation des tests de fonction hépatique.
• -Fréquence indéterminée: hépatite*.
• -Corps en entier
• -Fréquent: céphalées.
• -Occasionnel: fatigue.
• +La maladie d'Alzheimer est associée à des cas de dépression, de pensées suicidaires et de suicide. Depuis la commercialisation, de tels événements ont été rapportés chez des patients sous mémantine.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, troubles de l'équilibre.
• +Occasionnels: trouble de la démarche.
• +Très rares: crises convulsives.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension artérielle.
• +Occasionnels: thrombose veineuse/thromboembolie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: constipation.
• +Occasionnels: vomissements.
• +Fréquence inconnue: pancréatite*.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: élévation des tests de fonction hépatique.
• +Fréquence inconnue: hépatite*.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: fatigue.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Signes et symptômes
• +
• -Symptômes: des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes fatigue, faiblesse et/ou diarrhée, soit à l’absence de symptômes.
• +Symptômes: des surdosages relativement importants (200 mg et 105 mg/jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit aux seuls symptômes fatigue, faiblesse et/ou diarrhée, soit à l'absence de symptômes.
• -Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2'000 mg de mémantine et présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis d’une diplopie et d’une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelles permanentes.
• -Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels qu’hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, abaissement du seuil convulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.
• -Traitement: en cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d’intoxication ou de surdosage n’est disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer le principe actif tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d’un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins.
• -En cas de signes et de symptômes d’hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé.
• -Aucune donnée concernant la dialyse n’est disponible.
• +Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale totale de 2'000 mg de mémantine et présenté des troubles du système nerveux central (10 jours de coma suivis d'une diplopie et d'une agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et des plasmaphérèses. Le patient a guéri sans séquelles permanentes.
• +Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et guéri. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des troubles du système nerveux central tels qu'hyperactivité motrice, psychose, hallucinations visuelles, abaissement du seuil convulsif, somnolence, stupeur et perte de connaissance.
• +Traitement: en cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique en cas d'intoxication ou de surdosage n'est disponible. Des moyens de prise en charge habituels pour éliminer le principe actif tels que lavage gastrique, charbon activé (interruption d'un potentiel cycle entéro-hépatique), acidification des urines, diurèse forcée doivent être utilisés en fonction des besoins.
• +En cas de signes et de symptômes d'hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement symptomatique sous étroite surveillance doit être envisagé.
• +Aucune donnée concernant la dialyse n'est disponible.
• -Code ATC: N06DX01
• -Pharmacodynamie:
• -La preuve est de plus en plus établie que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l’expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.
• -La mémantine est un antagoniste dépendant du voltage, non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée. La mémantine règle les effets de taux toniques élevés pathologiquement de glutamate qui pourraient éventuellement aboutir à un dysfonctionnement neuronal.
• -Efficacité clinique:
• +Code ATC
• +N06DX01
• +Mécanisme d'action
• +Voir Pharmacodynamique.
• +Pharmacodynamique
• +La preuve est de plus en plus établie que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l'expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.
• +La mémantine est un antagoniste dépendant du voltage, non compétitif des récepteurs NMDA d'affinité modérée. La mémantine règle les effets de taux toniques élevés pathologiquement de glutamate qui pourraient éventuellement aboutir à un dysfonctionnement neuronal.
• +Efficacité clinique
• -ADAS-cog = Alzheimer Disease Assessment Scale (pour l’évalutation des fonctions cognitives)
• +ADAS-cog = Alzheimer Disease Assessment Scale (pour l'évalutation des fonctions cognitives)
• -CIBIC-plus = Clinician’s Interview Based Impression of Change (pour l’impression clinique globale)
• +CIBIC-plus = Clinician's Interview Based Impression of Change (pour l'impression clinique globale)
• -Un total de 252 patients ambulatoires ont étés inclus dans l’étude pivotale monothérapeutique avec des patients souffrant d’une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer (scores totaux MMSE de 3 à 14 au début de l’étude). L’étude a montré des effets bénéfiques d’un traitement par mémantine comparé au placebo après une période de traitement de 6 mois (analyse des cas observés pour CIBIC-plus: p= 0.025; ADCS-ADLsev: p= 0.003; SIB: p= 0.002).
• -Un total de 403 patients ont été inclus dans l’étude pivotale monothérapeutique avec mémantine traitant des patients souffrant d’une forme légère à moderée de la maladie d’Alzheimer (scores totaux MMSE de 10 à 22 au début de l’étude). Les patients traités avec mémantine ont montré, comparé aux patients sous placebo, un effet supérieur statistiquement significatif dans les paramètres primaires ADAS-cog (p= 0.003) et CIBIC-plus (p= 0.004) dans la semaine 24 (LOCF). Dans une autre étude monothérapeutique lors de la maladie d'Alzheimer de forme légère à modérée, un total de 470 patients ont été randomisés (scores totaux MMSE de 11 à 23 au début de l’étude). Dans l’analyse primaire définie prospectivement, la différence atteinte entre la mémantine et le placebo par rapport au paramètre primaire d’efficacité dans la semaine 24 n’était pas significative.
• -Une métaanalyse des patients souffrant d’une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer (scores totaux MMSE <20) de six études en phase III, contrôlée par placebo pendant six mois (y compris les études de mémantine monothérapeutique et les études avec des patients qui reçoivent une dose stable d’un inhibiteur anticholinergique) a montré un effet statistiquement significatif en faveur du traitement avec mémantine dans les domaines cognitifs, globaux et fonctionnels.
• -Pour les patients, dont le cours de la maladie s’est aggravé dans tous les trois domaines, un effet statistiquement significatif sous mémantine s’est montré dans la prévention d’une aggravation: sous un traitement avec placebo une aggravation dans tous les trois domaines s’est montrée chez deux fois plus de patients comparé au traitement avec mémantine (21% vs 11%, p <0.0001).
• +Un total de 252 patients ambulatoires ont étés inclus dans l'étude pivotale monothérapeutique avec des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE de 3 à 14 au début de l'étude). L'étude a montré des effets bénéfiques d'un traitement par mémantine comparé au placebo après une période de traitement de 6 mois (analyse des cas observés pour CIBIC-plus: p= 0.025; ADCS-ADLsev: p= 0.003; SIB: p= 0.002).
• +Un total de 403 patients ont été inclus dans l'étude pivotale monothérapeutique avec mémantine traitant des patients souffrant d'une forme légère à moderée de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE de 10 à 22 au début de l'étude). Les patients traités avec mémantine ont montré, comparé aux patients sous placebo, un effet supérieur statistiquement significatif dans les paramètres primaires ADAS-cog (p= 0.003) et CIBIC-plus (p= 0.004) dans la semaine 24 (LOCF). Dans une autre étude monothérapeutique lors de la maladie d'Alzheimer de forme légère à modérée, un total de 470 patients ont été randomisés (scores totaux MMSE de 11 à 23 au début de l'étude). Dans l'analyse primaire définie prospectivement, la différence atteinte entre la mémantine et le placebo par rapport au paramètre primaire d'efficacité dans la semaine 24 n'était pas significative.
• +Une méta-analyse des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer (scores totaux MMSE <20) de six études en phase III, contrôlée par placebo pendant six mois (y compris les études de mémantine monothérapeutique et les études avec des patients qui reçoivent une dose stable d'un inhibiteur anticholinergique) a montré un effet statistiquement significatif en faveur du traitement avec mémantine dans les domaines cognitifs, globaux et fonctionnels.
• +Pour les patients, dont le cours de la maladie s'est aggravé dans tous les trois domaines, un effet statistiquement significatif sous mémantine s'est montré dans la prévention d'une aggravation: sous un traitement avec placebo une aggravation dans tous les trois domaines s'est montrée chez deux fois plus de patients comparé au traitement avec mémantine (21% vs 11%, p <0.0001).
• -Lors d’une autre étude contrôlée par placebo menée pendant 6 mois chez des patients souffrant d’une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer, l’adjonction de la mémantine à un traitement préexistant par donépézil a apporté un avantage significatif.
• -Dans cette étude de phase III de groupes parallèles en double avengle et contrôlée par placebo, 403 patients présentant une forme modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer ont reçu pendant 6 mois soit 20 mg par jour de mémantine soit un placebo en plus d’un traitement par donépézil. Un critère d’inclusion était un traitement préexistant par donépézil à une posologie stable pendant au moins 6 mois. Les paramètres primaires d’efficacité incluaient la cognition (SIB) ainsi qu’une évaluation fonctionnelle (ADCS-ADLsev), résultats selon l’analyse LOCF (last observation carried forward). L’évaluation globale s’est faite à partir du CIBIC-plus.
• -Après les 6 mois définissant la durée du traitement, l’association mémantine+donépézil montrait une supériorité statistiquement significative par rapport à l’association placebo+donépézil dans les paramètres primaires d’efficacité SIB et ADCS-ADLsev, ainsi que dans le CIBICplus: analyse LOCF (last observation carried forward) pour SIB: p <0.001; ADCS-ADLsev: p= 0.028; CIBIC-plus: p= 0.027. Résultats selon l’analyse OC (observed cases) pour SIB: p <0.001; ADCS-ADLsev: p= 0.020; CIBIC-plus: p= 0.028.
• +Lors d'une autre étude contrôlée par placebo menée pendant 6 mois chez des patients souffrant d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer, l'adjonction de la mémantine à un traitement préexistant par donépézil a apporté un avantage significatif.
• +Dans cette étude de phase III de groupes parallèles en double avengle et contrôlée par placebo, 403 patients présentant une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer ont reçu pendant 6 mois soit 20 mg par jour de mémantine soit un placebo en plus d'un traitement par donépézil. Un critère d'inclusion était un traitement préexistant par donépézil à une posologie stable pendant au moins 6 mois. Les paramètres primaires d'efficacité incluaient la cognition (SIB) ainsi qu'une évaluation fonctionnelle (ADCS-ADLsev), résultats selon l'analyse LOCF (last observation carried forward). L'évaluation globale s'est faite à partir du CIBIC-plus.
• +Après les 6 mois définissant la durée du traitement, l'association mémantine+donépézil montrait une supériorité statistiquement significative par rapport à l'association placebo+donépézil dans les paramètres primaires d'efficacité SIB et ADCS-ADLsev, ainsi que dans le CIBIC-plus: analyse LOCF (last observation carried forward) pour SIB: p <0.001; ADCS-ADLsev: p= 0.028; CIBIC-plus: p= 0.027. Résultats selon l'analyse OC (observed cases) pour SIB: p <0.001; ADCS-ADLsev: p= 0.020; CIBIC-plus: p= 0.028.
• -Absorption:
• -La mémantine présente une biodisponibilité absolue d’environ 100%. Le Tmax se situe entre 3 et 8 heures. Rien n’indique que la prise de nourriture influence l’absorption de la mémantine.
• -Linéarité:
• -Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de dose allant de 10 à 40 mg.
• -Distribution:
• -Des doses quotidiennes de 20 mg conduisent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l’état d’équilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0.5 à 1 µmol) avec d’importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, le rapport moyen entre le liquide céphalo-rachidien et le sérum se situe à 0.52. Le volume de distribution s’élève à environ 10 l/kg. Environ 45% de la mémantine sont liés aux protéines plasmatiques.
• -Métabolisme:
• -Chez l’homme, environ 80% de produits apparentés à la mémantine sont présents dans le sang sous forme de la substance mère. Les principaux métabolites chez l’homme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4et 6-hydroxy-mémantine, ainsi que le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d’activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n’a été détecté dans les études in vitro.
• +Absorption
• +La mémantine présente une biodisponibilité absolue d'environ 100%. Le Tmax se situe entre 3 et 8 heures. Rien n'indique que la prise de nourriture influence l'absorption de la mémantine.
• +Distribution
• +Des doses quotidiennes de 20 mg conduisent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l'état d'équilibre comprises entre 70 et 150 ng/ml (0.5 à 1 µmol) avec d'importantes variations interindividuelles. Avec des doses quotidiennes de 5 à 30 mg, le rapport moyen entre le liquide céphalo-rachidien et le sérum se situe à 0.52. Le volume de distribution s'élève à environ 10 l/kg. Environ 45% de la mémantine sont liés aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Chez l'homme, environ 80% de produits apparentés à la mémantine sont présents dans le sang sous forme de la substance mère. Les principaux métabolites chez l'homme sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomère de 4- et 6-hydroxy-mémantine, ainsi que le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente d'activité antagoniste NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P 450 n'a été détecté dans les études in vitro.
• -Elimination:
• -La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec un t½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cltot) s’élève à 170 ml/min/1.73 m2. Une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.
• -Une réabsorption tubulaire a également lieu dans le rein probablement par l’intermédiaire des protéines assurant le transport des cations.
• -Le taux d’élimination rénale de la mémantine peut être réduit d’un facteur de 7 à 9 dans l’urine alcaline (voir aussi «Mises en garde et précautions»). L’alcalinisation de l’urine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, p.ex. du passage d’un régime carnivore à un régime végétarien, ou de l’ingestion massive de médicaments neutralisant l’acide gastrique.
• -Cinétique pour certains groupes de patients:
• -Chez les volontaires âgés présentant une fonction rénale normale ou réduite (clairance de la créatinine comprise entre 50-100 ml/min/1.73 m2), une corrélation significative a été observée entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale totale de la mémantine (voir aussi «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Élimination
• +La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec un t½ terminal de 60 à 100 heures. Chez les volontaires présentant une fonction rénale normale, la clairance totale (Cltot) s'élève à 170 ml/min/1.73 m2. Une partie de la clairance rénale totale se fait par sécrétion tubulaire.
• +Une réabsorption tubulaire a également lieu dans le rein probablement par l'intermédiaire des protéines assurant le transport des cations.
• +Le taux d'élimination rénale de la mémantine peut être réduit d'un facteur de 7 à 9 dans l'urine alcaline (voir aussi «Mises en garde et précautions»). L'alcalinisation de l'urine peut résulter de modifications radicales du régime alimentaire, p.ex. du passage d'un régime carnivore à un régime végétarien, ou de l'ingestion massive de médicaments neutralisant l'acide gastrique.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Les études chez des volontaires ont montré une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de dose allant de 10 à 40 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Chez les volontaires âgés présentant une fonction rénale normale ou réduite (clairance de la créatinine comprise entre 50-100 ml/min/1.73 m2), une corrélation significative a été observée entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale totale de la mémantine (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Après l’administration quotidienne de 20 mg de mémantine, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) correspond à la valeur ki de la mémantine (ki = constante d’inhibition pour la liaison au récepteur NMDA) et s’élève à 0.5 µmol dans le cortex frontal humain.
• +Après l'administration quotidienne de 20 mg de mémantine, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) correspond à la valeur ki de la mémantine (ki = constante d'inhibition pour la liaison au récepteur NMDA) et s'élève à 0.5 µmol dans le cortex frontal humain.
• -Les études à court terme chez le rat ont montré que la mémantine, comme les autres antagonistes NMDA, induit une vacuolisation et une nécrose (lésions d’Olney) du tissu nerveux, toutefois uniquement à des doses aboutissant à des pics sériques très élevés. Une ataxie et d’autres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Ces effets n’ont pas été observés dans les études au long cours menées chez les rongeurs, ni chez d’autres animaux. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
• -Des modifications oculaires ont été observées de manière inconstante (soit sans persistance dans toutes les études) lors d’études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et le chien, mais pas chez le singe. Les examens ophtalmoscopiques spécifiques réalisés durant les études cliniques sur la mémantine n’ont révélé aucune modification oculaire.
• -Un trouble de l’équilibre des phospholipides dans les macrophages pulmonaires causé par l’accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observé chez les rongeurs. Cet effet est connu pour d’autres médicaments dotés de propriétés amphiphiles cationiques. Il existe vraisemblablement un lien entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet a été observé uniquement à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
• -Aucune génotoxicité n’a été observée suite aux études standards de la mémantine. Aucun signe d’un effet carcinogène n’est apparu dans les études au long cours chez la souris et le rat. La mémantine ne s’est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses toxiques pour l’animal mère. De plus, aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité n’a été observé. Chez le rat, un retard de la croissance du foetus a été constaté à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux atteints chez l’homme après une administration thérapeutique.
• +Les études à court terme chez le rat ont montré que la mémantine, comme les autres antagonistes NMDA, induit une vacuolisation et une nécrose (lésions d'Olney) du tissu nerveux, toutefois uniquement à des doses aboutissant à des pics sériques très élevés. Une ataxie et d'autres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Ces effets n'ont pas été observés dans les études au long cours menées chez les rongeurs, ni chez d'autres animaux. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Un trouble de l'équilibre des phospholipides dans les macrophages pulmonaires causé par l'accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observé chez les rongeurs. Cet effet est connu pour d'autres médicaments dotés de propriétés amphiphiles cationiques. Il existe vraisemblablement un lien entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet a été observé uniquement à de fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
• +Toxicité à dose répétée
• +Des modifications oculaires ont été observées de manière inconstante (soit sans persistance dans toutes les études) lors d'études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et le chien, mais pas chez le singe. Les examens ophtalmoscopiques spécifiques réalisés durant les études cliniques sur la mémantine n'ont révélé aucune modification oculaire.
• +Génotoxicité
• +Aucune génotoxicité n'a été observée suite aux études standards de la mémantine.
• +Cancérogénicité
• +Aucun signe d'un effet carcinogène n'est apparu dans les études au long cours chez la souris et le rat.
• +Toxicité pour la reproduction
• +La mémantine ne s'est pas avérée tératogène chez le rat et le lapin, même à des doses toxiques pour l'animal mère. De plus, aucun effet indésirable de la mémantine sur la fertilité n'a été observé. Chez le rat, un retard de la croissance du foetus a été constaté à des niveaux d'exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux atteints chez l'homme après une administration thérapeutique.
• -Influence sur les méthodes de diagnostic
• -Une influence de la mémantine sur les méthodes de diagnostic est inconnue.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• -Conserver dans l’emballage original, ne pas conserver au-dessus de 25° C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, ne pas conserver au-dessus de 25° C.
• -65'185 (Swissmedic).
• +65185 (Swissmedic).
• -Boîte d’instauration du traitement (7× 5 mg, 7× 10 mg, 7× 15 mg, 7× 20 mg). [B]
• +Boîte d'instauration du traitement (7× 5 mg, 7× 10 mg, 7× 15 mg, 7× 20 mg). [B]
• -Janvier 2013.
• -A3811
• +Avril 2023.
• +Numéro de version interne: 3.2