• -Chlorure de benzalkonium (0,03 mg/lml), propylène glycol, carbomère 974P, acide borique, mannitol, chlorure de sodium, Tyloxapol, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau purifiée.
• +Chlorure de benzalkonium (0,03 mg/ml), propylène glycol, carbomère 974P, acide borique, mannitol, chlorure de sodium, tyloxapol, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau purifiée.
• -Simbrinza n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ni chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique. Étant donné que le brinzolamide contenu dans Simbrinza et ses métabolites sont excrétés majoritairement par le rein, Simbrinza est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique «Contre-indications»).
• -La prudence est de mise en cas d'utilisation de Simbrinza chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Simbrinza n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ni chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique. Étant donné que le brinzolamide contenu dans Simbrinza et ses métabolites sont excrétés majoritairement par les reins, Simbrinza est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique «Contreindications»).
• +La prudence est de mise en cas d'utilisation de Simbrinza chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité et l'efficacité de Simbrinza chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.
• -Simbrinza ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 2 ans en raison de problèmes de tolérance (voir rubrique «Contre-indications»).
• +La sécurité et l'efficacité de Simbrinza pour les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.
• +Simbrinza ne doit pas être utilisé chez les nouveau-nés et les enfants en bas âge de moins de 2 ans en raison de problèmes de tolérance (voir rubrique «Contreindications»).
• -La résorption systémique peut être réduite par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Pour éviter la contamination de l'embout comptegouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver le flacon bien fermé quand il n'est pas utilisé.
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Simbrinza en association avec d'autres médicaments topiques ophtalmiques. En cas d'utilisation de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, il y a lieu d'espacer les administrations des médicaments d'au moins 5 minutes.
• -Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante, comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s), trois fois par jour.
• +La résorption systémique peut être réduite par une occlusion nasolacrymale et par la fermeture des paupières pendant 2 minutes après l'instillation. Cette méthode peut entraîner une diminution des effets indésirables systémiques et une augmentation de l'efficacité locale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Cette mesure peut en outre contribuer à réduire l'apparition d'une dysgueusie (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de Simbrinza en association avec d'autres médicaments topiques ophtalmiques. En cas d'administration de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, il convient d'espacer les administrations des médicaments d'au moins 5 minutes. Dans ce contexte, les pommades ophtalmiques doivent être utilisées en dernier.
• +Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante, comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s), deux fois par jour.
• +Lorsque Simbrinza est utilisé en remplacement d'autres préparations ophtalmiques antiglaucomateuses, il est recommandé d'initier le traitement par Simbrinza un jour après l'arrêt de l'autre médicament.
• +Il convient d'indiquer aux patients de retirer les lentilles de contact souples avant d'utiliser Simbrinza et d'attendre 15 minutes après instillation de la dose avant de les remettre en place (voir la rubrique «Mises en garde et précaution»).
• -·Patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p.ex. antidépresseurs tricycliques et miansérine)
• -·Patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min)
• -·Patients ayant une acidose hyperchlorémique
• -·Nouveau-nés et nourrissons de moins de 2 ans
• +·Patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p. ex. antidépresseurs tricycliques et miansérine)
• +·Patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
• +·Patients présentant une acidose hyperchlorémique
• +·Nouveau-nés et enfants en bas âge de moins de 2 ans
• -Les effets de Simbrinza n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'affections concomitantes oculaires ou rétiniennes chroniques, récurrentes ou inflammatoires, de traumatismes oculaires, de rétinopathie diabétique ou de décollement de rétine. L'utilisation de Simbrinza dans cette population doit se faire avec prudence et impose une surveillance attentive.
• -Les effets potentiels du brinzolamide sur la fonction de l'endothélium cornéen n'ont pas été étudiés sur les patients présentant une cornée fragilisée (notamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales), et notamment les patients porteurs de lentilles de contact.
• -L'utilisation du brinzolamide chez ces patients doit se faire avec prudence et impose une surveillance attentive car les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent affecter l'hydratation cornéenne, et le port de lentilles de contact peut augmenter le risque pour la cornée. Une observation attentive des patients présentant une cornée fragilisée, par exemple les patients diabétiques ou atteints de dystrophie cornéenne est recommandée. Le port de lentilles de contact durant l'utilisation de Simbrinza est possible, sous surveillance attentive (voir le paragraphe sur le «chlorure de benzalkonium» ci-dessous).
• -Simbrinza contient de la brimonidine, qui peut provoquer des réactions allergiques dans l'œil. En cas d'apparition de telles réactions, le traitement doit être interrompu.
• -Des cas de réactions tardives d'hypersensibilité dans l'œil ont été rapportés lors d'un traitement par brimonidine, parfois associés à une augmentation de la pression intraoculaire (PIO).
• +Les effets de Simbrinza n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'affections concomitantes oculaires ou rétiniennes chroniques, récurrentes ou inflammatoires, de traumatismes oculaires, de rétinopathie diabétique ou de décollement de rétine. De manière générale, l'utilisation de Simbrinza chez ces patients doit se faire avec prudence et impose une surveillance attentive.
• +L'influence potentielle du brinzolamide sur la fonction de l'endothélium cornéen n'a pas été étudiée chez les patients présentant une cornée fragilisée (notamment chez les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales). En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n'ont pas été étudiés.
• +Si ces patients utilisent du brinzolamide, une surveillance attentive est recommandée car les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peuvent affecter l'hydratation cornéenne, et le port de lentilles de contact peut augmenter le risque pour la cornée. Une observation attentive des patients présentant une cornée fragilisée, par exemple les patients diabétiques ou atteints de dystrophie cornéenne est recommandée. Le port de lentilles de contact durant l'utilisation de Simbrinza est possible sous surveillance attentive (voir le paragraphe sur le «chlorure de benzalkonium» cidessous).
• +Simbrinza contient du tartrate de brimonidine, qui peut provoquer des réactions allergiques dans l'œil. En cas d'apparition de telles réactions, le traitement doit être arrêté.
• +Lors d'un traitement par brimonidine, des réactions tardives d'hypersensibilité dans l'œil, parfois associées à une augmentation de la pression intraoculaire (PIO), ont été rapportées.
• -Simbrinza contient du brinzolamide, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui fait partie du groupe des sulfamides. Même lorsqu'il est administré par voie locale, le brinzolamide présente une absorption systémique. Par conséquent, les mêmes effets indésirables attribuables aux sulfonamides peuvent être observés après administration par voie locale de Simbrinza. En cas de traitement par sulfonamides, des réactions allergiques graves sont possibles, y compris un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une nécrose hépatique fulminante, une agranulocytose, une anémie aplastique et d'autres dyscrasies du sang. Une sensibilisation aux sulfonamides est possible en cas d'administration répétée. Si des signes de réactions graves ou d'hypersensibilité apparaissent, l'utilisation de ce médicament doit être immédiatement arrêtée (voir rubrique «Interactions»).
• +Simbrinza contient du brinzolamide, un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui fait partie du groupe des sulfamides. Bien qu'administré par voie locale, le brinzolamide présente une absorption systémique. Par conséquent, les mêmes effets indésirables attribuables aux sulfonamides peuvent être observés après administration de Simbrinza par voie locale. En cas de traitement par sulfonamides, des réactions allergiques graves sont possibles, y compris un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une nécrose hépatique fulminante, une agranulocytose, une anémie aplasique et d'autres dyscrasies du sang. Une sensibilisation aux sulfonamides est possible en cas d'administration répétée. Si des signes de réactions graves ou d'hypersensibilité apparaissent, l'utilisation de ce médicament doit être immédiatement arrêtée (voir rubrique «Interactions»).
• -Après utilisation de Simbrinza, de légères baisses de la pression artérielle ont été observées chez certains patients. Des précautions particulières sont de mise en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques et de Simbrinza, ainsi que chez les patients ayant une maladie cardiovasculaire sévère ou instable et non contrôlée (voir rubrique «Interactions»). En outre, Simbrinza doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, du syndrome de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.
• +Après utilisation de Simbrinza, une légère baisse de la pression artérielle a été observée chez certains patients. Une prudence particulière est de mise en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques et de Simbrinza, ainsi que chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire sévère ou instable et non contrôlée (voir rubrique «Interactions»). En outre, Simbrinza doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de dépression, d'insuffisance cérébrale ou coronarienne, du syndrome de Raynaud, d'hypotension orthostatique ou de thromboangéite oblitérante.
• -Des déséquilibres acido-basiques ont été rapportés avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique pris par voie orale. Simbrinza contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui, bien qu'administré par voie locale, présente une absorption systémique. L'administration topique d'inhibiteurs carboniques peut donner lieu aux mêmes types d'effets indésirables que leur administration orale (à savoir, déséquilibres acido-basiques) (voir rubriques «Troubles de la fonction rénale» et «Interactions»).
• +Des déséquilibres acidobasiques ont été observés avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique pris par voie orale. Simbrinza contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique, le brinzolamide, qui, bien qu'administré par voie locale, présente une absorption systémique. L'administration topique d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique peut provoquer les mêmes types d'effets indésirables que ceux qui peuvent apparaître après une administration orale (à savoir, déséquilibres acidobasiques) (voir rubriques «Troubles de la fonction rénale» et «Interactions»).
• -Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de Simbrinza chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale. Compte tenu d'une baisse possible de l'élimination rénale et du risque éventuel d'acidoses métaboliques, Simbrinza doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml/min). Simbrinza est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de Simbrinza chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Compte tenu d'une baisse possible de l'élimination rénale et du risque éventuel d'acidoses métaboliques, Simbrinza doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min). Simbrinza est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• -Aucune étude n'a été conduite avec Simbrinza chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence est donc recommandée chez ces patients. (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune étude n'a été conduite avec Simbrinza chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence est donc recommandée lorsque Simbrinza est utilisé chez ces patients. (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale peuvent diminuer l'aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les patients.
• +Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale peuvent diminuer la capacité à réaliser des tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les patients.
• -L'utilisation concomitante de salicylés (p.ex. aspirine) et de Simbrinza n'est pas recommandée, en particulier en cas de traitement à fortes doses (>1 g par jour) en raison du risque possible de baisse d'efficacité du salicylé, de toxicité sur le système nerveux central, d'acidose métabolique et d'autres effets indésirables (voir rubrique «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante de salicylés (p.ex. aspirine) et de Simbrinza n'est pas recommandée, en particulier en cas de traitement à fortes doses (> 1 g par jour) en raison du risque possible de baisse d'efficacité du salicylé, de toxicité sur le système nerveux central, d'acidose métabolique et d'autres effets indésirables (voir rubrique «Interactions»).
• -Simbrinza contient du chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation oculaire et est connu pour teinter les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit être évité. Les patients doivent être informés qu'ils doivent enlever leurs lentilles de contact avant l'instillation de Simbrinza et qu'ils doivent attendre au moins 15 minutes après l'instillation avant de les remettre.
• -Des kératopathies ponctuées et/ou des kératopathies ulcératives toxiques ont aussi été rapportées avec le chlorure de benzalkonium. Une surveillance étroite des patients est nécessaire en cas d'utilisation fréquente ou prolongée.
• +Simbrinza contient du chlorure de benzalkonium. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et peut les teinter (voir «Mode d'administration»).
• +Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut provoquer des irritations des yeux et une sécheresse oculaire, et qu'il peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sécheresse oculaire et chez les patients présentant une lésion de la cornée. En cas d'utilisation prolongée, les patients doivent être surveillés.
• -Le traitement par Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans en raison du risque de dépression du SNC posé par la brimonidine. Simbrinza ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans (voir: «Contre-indications»).
• +Le traitement par Simbrinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans en raison du risque de dépression du SNC dû au tartrate de brimonidine. Simbrinza est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans (voir: «Contreindications»).
• -Antidépresseurs et inhibiteurs de la MAO
• -Simbrinza est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase et chez les patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p.ex. antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Les interactions suivantes sont à prévoir avec Simbrinza en raison d'interactions possibles avec certains composants:
• +Le brinzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique et il est absorbé de manière systémique, même en cas d'administration locale. Après administration orale d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, des troubles de l'équilibre acido-basique ont été rapportés. Le risque d'interactions correspondantes (p.ex. avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] et des salicylés) en cas d'utilisation locale dans les yeux doit être pris en compte.
• +Antidépresseurs et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
• +Simbrinza est contre-indiqué chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase et chez les patients sous antidépresseurs affectant la transmission noradrénergique (p.ex. antidépresseurs tricycliques et miansérine) (voir rubrique «Contreindications»).
• -Les agonistes alpha-adrénergiques (p.ex. tartrate de brimonidine), en tant que classe, peuvent réduire la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Après utilisation de Simbrinza, de légères baisses de la pression artérielle ont été observées chez certains patients. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs et/ou de glucosides cardiotoniques et de Simbrinza.
• -La prudence est de mise en cas d'instauration (ou de modification de la dose) d'un traitement concomitant par médicaments systémiques (quelle que soit leur forme pharmaceutique) entrant en interaction avec des agonistes α-adrénergiques ou interférant avec leur activité, comme les agonistes ou antagonistes du récepteur adrénergique (p.ex. isoprénaline, prazosine).
• -Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale
• -Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus d'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et le brinzolamide en topique. Il n'est pas recommandé d'administrer de façon concomitante Simbrinza et un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale.
• +Les médicaments appartenant au groupe des agonistes alpha-adrénergiques (p.ex. tartrate de brimonidine) peuvent réduire la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Après utilisation de Simbrinza, une légère baisse de la pression artérielle a été observée chez certains patients. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de médicaments tels que des antihypertenseurs et/ou des glucosides cardiotoniques et de Simbrinza.
• +La prudence est de mise en cas d'instauration (ou de modification de la dose) d'un traitement concomitant par un principe actif systémique (quelle que soit sa forme pharmaceutique) entrant en interaction avec des agonistes α-adrénergiques ou influençant leur action, c.-à-d. des agonistes ou antagonistes du récepteur adrénergique (p.ex. isoprénaline, prazosine).
• +Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale
• +Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus d'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et le brinzolamide par voie topique. Il n'est pas recommandé d'administrer de façon concomitante Simbrinza et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale.
• -L'utilisation concomitante de salicylés (p.ex. aspirine) et de Simbrinza n'est pas recommandée, en particulier en cas de traitement à fortes doses (>1 g par jour) en raison du risque possible de baisse d'efficacité du salicylé, de toxicité sur le système nerveux central, d'acidose métabolique et d'autres effets indésirables.
• +L'utilisation concomitante de salicylés (p.ex. aspirine) et de Simbrinza n'est pas recommandée, en particulier en cas de traitement à fortes doses (> 1 g par jour) en raison du risque possible de baisse d'efficacité du salicylé, de toxicité sur le système nerveux central, d'acidose métabolique et d'autres effets indésirables.
• -Les isoenzymes du cytochrome P-450 responsables du métabolisme du brinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Il est attendu que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine, puissent inhiber le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4. Il est donc conseillé d'être prudent lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés simultanément. Cependant, l'élimination rénale étant la voie principale, l'accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamide n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P-450.
• -Grossesse/Allaitement
• +Les isoenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme du brinzolamide comprennent le CYP3A4 (principal), le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP2C9. On suppose que les inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine inhibent le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4. Il est donc conseillé d'être prudent lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés simultanément. Cependant, l'élimination rénale étant la voie principale, l'accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamide n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Simbrinza chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction du brinzolamide (voir chapitre «Données précliniques»). Les études effectuées sur l'animal avec de la brimonidine par voie orale n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction. Dans les études chez l'animal, la brimonidine a traversé le placenta et a pénétré la circulation fœtale en quantité limitée. Simbrinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Il n'existe pas d'études adaptées et bien contrôlées sur l'utilisation oculaire de Simbrinza chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction du brinzolamide. Les études effectuées sur l'animal avec de la brimonidine administrée par voie orale n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Simbrinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception, sauf en cas de nécessité absolue.
• -On ne sait pas si Simbrinza en topique est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence qu'après administration orale, de faibles quantités de brinzolamide sont excrétées dans le lait maternel. La brimonidine administrée par voie orale est excrétée dans le lait maternel. Simbrinza ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du brinzolamide ou du tartrate de brimonidine sur la lactation chez les femmes qui allaitent ou sur les nourrissons allaités.
• +On ne sait pas si Simbrinza administré par voie topique est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence qu'après administration orale, de faibles quantités de brinzolamide et de brimonidine sont excrétées dans le lait des rates. La brimonidine administrée par voie orale est excrétée dans le lait maternel. Simbrinza ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'administration oculaire locale de Simbrinza sur la fertilité masculine. Les données non-cliniques ne révèlent aucun effet du brinzolamide ou de la brimonidine sur la fertilité.
• +
• -Une vision floue provisoire et d'autres troubles visuels peuvent diminuer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• -Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale (contenus dans Simbrinza) peuvent diminuer l'aptitude aux tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Une vision floue temporaire et d'autres troubles visuels peuvent diminuer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• +Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale (contenus dans Simbrinza) peuvent diminuer la capacité de réaliser des tâches nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique chez les patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Résumé du profil de tolérance
• -Lors des essais cliniques dans lesquels Simbrinza a été administré deux fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents ont été une hyperémie oculaire et des réactions oculaires de type allergique survenant chez environ 6 à 7% des patients. Le profil de tolérance de Simbrinza était similaire à celui de chacun de ses composants pris individuellement (brinzolamide 10 mg/ml et brimonidine 2 mg/ml) et n'a pas entraîné de risque supplémentaire pour le patient par rapport aux risques connus de chacun des composants.
• -Résumé tabulé des effets indésirables
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques avec Simbrinza (administré deux fois par jour) au cours des essais cliniques et ont été classés selon leur fréquence de la façon suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000) et très rare (<1/10'000).
• -
• +Résumé du profil de sécurité
• +Lors des essais cliniques dans lesquels Simbrinza a été administré deux fois par jour, les effets indésirables les plus fréquents ont été une hyperémie oculaire et des réactions oculaires de type allergique survenant chez environ 6 à 7% des patients. Le profil de sécurité de Simbrinza était similaire à celui de chacun de ses composants pris individuellement (brinzolamide 10 mg/ml et tartrate de brimonidine 2 mg/ml) et n'a pas entraîné de risque supplémentaire pour le patient par rapport aux risques connus de chacun des composants.
• +Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
• +Les effets indésirables médicamenteux observés dans les essais cliniques sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections du système nerveux
• +
• -Peu fréquents: vertiges, maux de tête.
• -Troubles oculaires
• -Fréquents: conjonctivite, conjonctivite allergique, réactions oculaires allergiques, blépharite, vision floue, douleurs oculaires, irritations oculaires, sécheresse oculaire, démangeaisons sur l'œil, hyperhémie oculaire, sensation de corps étranger.
• +Occasionnels: vertiges, céphalées.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: conjonctivite, conjonctivite allergique, réactions oculaires allergiques, blépharite, vision floue, douleurs oculaires, irritations oculaires, sécheresse oculaire, démangeaisons sur l'œil, hyperémie oculaire, sensation de corps étranger.
• -Troubles de l'oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles des organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Rares: Upper-airway cough syndrome (UACS), congestion nasale, gorge sèche.
• +Rares: syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures (STOVAS), congestion nasale, gorge sèche.
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles généraux et réactions au site d'application
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -·Brinzolamide 1%: au cours des études cliniques avec le brinzolamide 1%, les effets indésirables les plus fréquents, observés chez 1 à 6% des patients, étaient: vision floue, irritation oculaire, douleur oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, hyperémie oculaire et dysgueusie. Un effet indésirable grave est survenu chez moins de 1% des patients: détresse cardiaque et respiratoire
• -·Tartrate de brimonidine 0,2%: Les effets indésirables les plus fréquents (1 à 4,5% des patients) étaient: hyperémie oculaire, irritation oculaire, conjonctivite, conjonctivite allergique, sécheresse oculaire, réactions allergiques oculaires, prurit oculaire, vision floue, bouche sèche, fatigue, céphalées. Aucun effet indésirable grave n'est survenu à une fréquence inférieure à 1%.
• -·Expérience post-commercialisation: Les effets indésirables supplémentaires observés au cours de la surveillance post-commercialisation et qui n'étaient pas survenus au cours des études cliniques avec le brinzolamide, sont les suivants: diminution de l'appétit, hypoesthésie, hypotension et arthralgie. Les effets indésirables supplémentaires observés avec la brimonidine, sont les suivants: iridocyclite, myosis, bradycardie, tachycardie, sécheresse nasale, dyspnée, érythème, prurit et rash cutané. Les fréquences ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles.
• -La dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après l'instillation du médicament) a été un des effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation de Simbrinza (3,4%). Elle est probablement due au passage du collyre dans le nasopharynx par le canal nasolacrymal et est principalement imputable au brinzolamide contenu dans Simbrinza. L'occlusion nasolacrymale ou la légère fermeture des paupières après l'instillation peut contribuer à réduire la fréquence de cet effet indésirable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +·Brinzolamide 1%: au cours des études cliniques avec le brinzolamide 1%, les effets indésirables les plus fréquents, observés chez 1 à 6% des patients, étaient: vision floue, irritation oculaire, douleur oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, hyperémie oculaire et dysgueusie. Un effet indésirable grave est survenu chez moins de 1% des patients: détresse cardiaque et respiratoire.
• +·Tartrate de brimonidine 0,2%: Les effets indésirables les plus fréquents (1 à 4,5% des patients) étaient: hyperémie oculaire, irritation oculaire, conjonctivite, conjonctivite allergique, sécheresse oculaire, réactions oculaires allergiques, prurit oculaire, vision floue, bouche sèche, fatigue, céphalées. Aucun effet indésirable grave n'est survenu à une fréquence inférieure à 1%.
• +·Expérience post-commercialisation: Les effets indésirables supplémentaires observés au cours de la surveillance post-commercialisation et qui n'étaient pas survenus au cours des études cliniques avec le brinzolamide, sont les suivants: diminution de l'appétit, hypoesthésie, hypotension et arthralgie. Les effets indésirables supplémentaires observés avec la brimonidine, sont les suivants: iridocyclite, myosis, bradycardie, tachycardie, sécheresse nasale, dyspnée, érythème, prurit, rash cutané, ainsi que syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET). Les fréquences ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles.
• +La dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après l'instillation du médicament) a été un des effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation de Simbrinza (3,4%). Elle est probablement due au passage du collyre dans le nasopharynx par le canal naso-lacrymal (Ductus nasolacrimalis) et est principalement imputable au brinzolamide contenu dans Simbrinza.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -À cause du brinzolamide présent dans Simbrinza, des changements de l'équilibre électrolytique et des troubles de l'équilibre acido-basique peuvent survenir. L'ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront être surveillés.
• -En raison de la brimonidine présente dans Simbrinza, des hypotensions peuvent notamment survenir. Dans des cas isolés, l'épisode hypotensif a été suivi d'une hypertension de rebond.
• +En raison de la présence du brinzolamide dans Simbrinza, des changements de l'équilibre électrolytique et des troubles de l'équilibre acido-basique peuvent survenir. L'ionogramme (en particulier le potassium) et le pH sanguin devront être surveillés.
• +En raison de la présence de la brimonidine dans Simbrinza, des hypotensions peuvent notamment survenir. Dans des cas isolés, l'épisode hypotensif a été suivi d'une hypertension de rebond.
• -Des effets indésirables graves ont été signalés chez des patients pédiatriques après ingestion accidentelle de la brimonidine présente dans Simbrinza. Les patients ont eu les symptômes suivants: dépression du SNC, coma généralement temporaire ou faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, détresse respiratoire et apnée, et admission en soins intensifs avec intubation, le cas échéant. Dans tous les cas signalés, les symptômes étaient généralement réversibles au bout de 6 à 24 heures.
• +Des effets indésirables graves ont été observés chez des enfants et des adolescents après ingestion accidentelle du tartrate de brimonidine présent dans Simbrinza. Les patients concernés ont présenté les symptômes suivants: dépression du SNC, généralement un coma temporaire ou un faible niveau de conscience, léthargie, somnolence, hypotonie, bradycardie, hypothermie, pâleur, détresse respiratoire et apnée, et une admission en soins intensifs avec intubation, le cas échéant, était nécessaire. Dans tous les cas signalés, les symptômes étaient généralement réversibles au bout de 6 à 24 heures.
• -Code ATC:
• +Code ATC
• -Simbrinza contient deux principes actifs: le brinzolamide (inhibiteur de l'anhydrase carbonique) et le tartrate de brimonidine (agoniste des récepteurs alpha 2). Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert (GAO) et d'hypertension oculaire (HTO) en diminuant la formation d'humeur aqueuse par les procès ciliaires de l'œil. Les deux composants ont des mécanismes d'action différents.
• +Simbrinza contient deux principes actifs: le brinzolamide (inhibiteur de l'anhydrase carbonique) et le tartrate de brimonidine (agoniste des récepteurs alpha-2). Ces deux composants réduisent la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert (GAO) et d'hypertension oculaire (HTO) en diminuant la formation d'humeur aqueuse par les procès ciliaires de l'œil. Les deux composants ont des mécanismes d'action différents.
• -La brimonidine, un agoniste alpha-2 adrénergique, inhibe l'enzyme adénylate cyclase et empêche la formation AMPc-dépendante d'humeur aqueuse. De plus, l'administration de brimonidine facilite l'évacuation de l'humeur aqueuse par la voie uvéo-sclérale.
• +La brimonidine, un agoniste alpha-2 adrénergique, inhibe l'enzyme adénylate cyclase et empêche la formation AMPcdépendante d'humeur aqueuse. De plus, l'administration de brimonidine facilite l'évacuation de l'humeur aqueuse par la voie uvéo-sclérale.
• +Aucune donnée disponible.
• +
• -Données d'études avec une dose deux fois par jour.
• -1. Comparaison de la combinaison fixe (brinzolamide/brimonidine) avec les deux composants individuels brinzolamide et brimonidine
• -Dans une étude clinique contrôlée de 6 mois, l'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza a été comparé à celui de chacun de ses deux composants individuels chez 560 patients adultes (≥18 ans) atteints de glaucome à angle ouvert (y compris quelques patients atteints de formes pseudoexfoliatives n = 19 ou à dispersion pigmentaire n = 9) et/ou d'hypertension oculaire, dont la PIO n'était pas suffisamment contrôlée par une monothérapie ou un traitement combiné préalable. En outre, la PIO moyenne, après rinçage du médicament réduisant la PIO, devait se situer lors d'au moins une des deux visites de contrôle dans au moins un œil entre ≥24 et ≤36 mm Hg à 9 heures du matin ainsi qu'entre ≥21 et ≤36 mm Hg à 11 heures. L'âge moyen des participants de l'étude était d'environ 64 ans (22 à 93 ans). Le critère principal d'évaluation était la variation de la PIO moyenne (moyenne de la PIO aux moments suivants: 9 heures du matin, +2 h et +7 h) après 3 mois de traitement. L'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza s'est avéré supérieur à celui obtenu avec ses deux composants individuels: la différence moyenne de la variation de la PIO moyenne [IC à 95%] comparée à 10 mg/ml de brinzolamide et 2 mg/ml de brimonidine était de -1,4 [-1,9, -0,8] et de -1,5 [-2,0, -0,9] (p <0,001) dans les deux comparaisons. Cette réduction plus importante de la PIO s'est finalement manifestée par un taux de succès thérapeutique plus élevé (pourcentage des patients avec une PIO <18 mm Hg). Celui-ci s'élevait, au moment + 2 heures après trois mois de traitement, à 61,7% dans le groupe Simbrinza, à 40,1% dans le groupe brinzolamide et à 40,0% dans le groupe brimonidine.
• -2. Comparaison de la combinaison fixe (brinzolamide/brimonidine) et de la combinaison libre des composants individuels (brinzolamide + brimonidine)
• -Dans une autre étude clinique contrôlée de 6 mois, l'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza (brinzolamide/brimonidine) a été comparé à celui de la combinaison libre du brinzolamide et de la brimonidine. Cette étude incluait 890 patients adultes (≥18 ans) atteints de glaucome à angle ouvert [y compris quelques patients atteints de formes pseudoexfoliatives (n = 13) ou à dispersion pigmentaire n = 11)] et/ou d'hypertension oculaire, dont la PIO n'était pas suffisamment contrôlée par une monothérapie ou un traitement combiné préalable. En outre, la PIO moyenne, après rinçage du médicament réduisant la PIO, devait se situer lors d'au moins une des deux visites de contrôle dans au moins un œil entre ≥24 et ≤36 mm Hg à 9 heures du matin ainsi qu'entre ≥21 et ≤36 mm Hg à 11 heures. L'âge moyen des participants de l'étude était d'environ 63 ans (19 à 92 ans). Le critère principal d'évaluation était la variation d'une PIO moyenne (moyenne de la PIO aux moments suivants: 9 heures du matin, +2 h et +7 h) après 3 mois de traitement. Cette étude a démontré la non-infériorité de l'effet de réduction de la PIO de la combinaison fixe Simbrinza par rapport à la combinaison libre des deux substances actives brinzolamide et brimonidine. La différence moyenne dans la variation du critère principal d'évaluation [IC à 95%] était de -0,1 [-0,5, 0,2) et le taux de succès thérapeutique (pourcentage des patients ayant une PIO <18 mm Hg) était comparable (p.ex. au moment +2 h après 3 mois de traitement: 71,6% [brinzolamide/brimonidine] et 71,6% [brinzolamide + brimonidine].
• -Traitement complémentaire
• -Des données cliniques relatives à l'utilisation de Simbrinza en traitement complémentaire aux analogues des prostaglandines (APG) ont également montré une efficacité supérieure de Simbrinza + APG sur la réduction de la PIO par rapport au traitement uniquement par APG. Dans l'étude CQVJ499A2401, Simbrinza + APG (c.à.d. travoprost, latanoprost ou bimatoprost) a démontré, après 6 semaines de traitement, une efficacité supérieure sur la réduction de la PIO par rapport à la valeur initiale en comparaison à véhicule + APG, avec une différence de traitement pour la variation moyenne de la PIO journalière adaptée au modèle par rapport à la valeur initiale de -3,44 mm HG (IC à 95%, -4,2, -2,7; valeur de p <0,001).
• -Des données cliniques relatives à l'utilisation de Simbrinza en plus d'un collyre avec une association à dose fixe de travoprost et de maléate de timolol ont également montré une efficacité supérieure de Simbrinza + collyre de travoprost/maléate de timolol sur la réduction de la PIO en comparaison à travoprost/maléate de timolol seul. Dans l'étude CQVJ499A2402, Simbrinza + collyre de travoprost/maléate de timolol a montré, après 6 semaines de traitement, une efficacité supérieure sur la réduction de la PIO par rapport à la valeur initiale en comparaison à véhicule + collyre de travoprost/maléate de timolol, avec une différence de traitement pour la variation moyenne de la PIO journalière adaptée au modèle par rapport à la valeur initiale de -2,15 mm Hg (IC à 95%, -2,8, -1-5; valeur de p <0,001).
• +Données d'études avec une dose deux fois par jour
• +1. Comparaison de l'association fixe (brinzolamide/brimonidine) avec les deux composants individuels brinzolamide et brimonidine
• +Dans une étude clinique contrôlée de 6 mois, l'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza a été comparé à celui de chacun de ses deux composants individuels chez 560 patients adultes (≥18 ans) atteints de glaucome à angle ouvert (y compris quelques patients atteints de formes pseudoexfoliatives n = 19 ou à dispersion pigmentaire n = 9) et/ou d'hypertension oculaire, dont la PIO n'était pas suffisamment contrôlée par une monothérapie ou un traitement combiné préalable. En outre, la PIO moyenne, après rinçage du médicament réduisant la PIO, devait se situer lors d'au moins une des deux visites de contrôle dans au moins un œil entre ≥24 et ≤36 mmHg à 9 heures du matin ainsi qu'entre ≥21 et ≤36 mmHg à 11 heures. L'âge moyen des participants de l'étude était d'environ 64 ans (22 à 93 ans). Le critère d'évaluation principal était la variation de la PIO moyenne (moyenne de la PIO aux moments suivants: 9 heures du matin, + 2 h et + 7 h) après 3 mois de traitement. L'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza s'est avéré supérieur à celui obtenu avec ses deux composants individuels: la différence moyenne de la variation de la PIO moyenne [IC à 95%] comparée à 10 mg/ml de brinzolamide et 2 mg/ml de brimonidine était de -1,4 [-1,9, -0,8] et de -1,5 [-2,0, -0,9] (p < 0,001 dans les deux comparaisons). Cette réduction plus importante de la PIO s'est finalement manifestée par un taux de succès thérapeutique plus élevé (pourcentage des patients avec une PIO < 18 mmHg). Celui-ci s'élevait, au moment + 2 heures après trois mois de traitement, à 68,8% dans le groupe Simbrinza, à 42,3% dans le groupe brinzolamide et à 44,0% dans le groupe brimonidine.
• +2. Comparaison de l'association fixe (brinzolamide/brimonidine) et de l'association libre des composants individuels (brinzolamide + brimonidine)
• +Dans une autre étude clinique contrôlée de 6 mois, l'effet de réduction de la PIO sous Simbrinza (brinzolamide/brimonidine) a été comparé à celui de l'association libre du brinzolamide et de la brimonidine. Cette étude incluait 890 patients adultes (≥18 ans) atteints de glaucome à angle ouvert [y compris quelques patients atteints de formes pseudoexfoliatives (n = 13) ou à dispersion pigmentaire (n = 11)] et/ou d'hypertension oculaire, dont la PIO n'était pas suffisamment contrôlée par une monothérapie ou un traitement combiné préalable. En outre, la PIO moyenne, après rinçage du médicament réduisant la PIO, devait se situer lors d'au moins une des deux visites de contrôle dans au moins un œil entre ≥24 et ≤36 mmHg à 9 heures du matin ainsi qu'entre ≥21 et ≤36 mmHg à 11 heures. L'âge moyen des participants de l'étude était d'environ 63 ans (19 à 92 ans). Le critère d'évaluation principal était la variation d'une PIO moyenne (moyenne de la PIO aux moments suivants: 9 heures du matin et + 2 h) après 3 mois de traitement. Cette étude a démontré la non-infériorité de l'effet de réduction de la PIO de l'association fixe Simbrinza par rapport à l'association libre des deux substances actives brinzolamide et brimonidine. La différence moyenne dans la variation du critère d'évaluation principal [IC à 95%] était de -0,1 [-0,5, 0,2) et le taux de succès thérapeutique (pourcentage des patients ayant une PIO < 18 mmHg) était comparable (p.ex. au moment + 2 h après 3 mois de traitement: 71,6% [brinzolamide/brimonidine] et 71,6% [brinzolamide + brimonidine].
• +Traitement complémentaire:
• +Des données cliniques relatives à l'utilisation de Simbrinza en traitement complémentaire aux analogues des prostaglandines (APG) ont également montré une efficacité supérieure de Simbrinza + APG sur la réduction de la PIO par rapport au traitement uniquement par APG. Dans l'étude CQVJ499A2401, Simbrinza + APG (c.à.d. travoprost, latanoprost ou bimatoprost) a démontré, après 6 semaines de traitement, une efficacité supérieure sur la réduction de la PIO par rapport à la valeur initiale en comparaison à véhicule + APG, avec une différence de traitement pour la variation moyenne de la PIO journalière adaptée au modèle par rapport à la valeur initiale de -3,44 mmHg (IC à 95%, -4,2, -2,7; valeur de p < 0,001).
• +Des données cliniques relatives à l'utilisation de Simbrinza en plus d'un collyre avec une association à dose fixe de travoprost et de maléate de timolol ont également montré une efficacité supérieure de Simbrinza + collyre de travoprost/maléate de timolol sur la réduction de la PIO en comparaison avec travoprost/maléate de timolol seul. Dans l'étude CQVJ499A2402, Simbrinza + collyre de travoprost/maléate de timolol a montré, après 6 semaines de traitement, une efficacité supérieure sur la réduction de la PIO par rapport à la valeur initiale en comparaison à véhicule + collyre de travoprost/maléate de timolol, avec une différence de traitement pour la variation moyenne de la PIO journalière adaptée au modèle par rapport à la valeur initiale de -2,15 mmHg (IC à 95%, -2,8, -1,5; valeur de p < 0,001).
• -Les concentrations plasmatiques s'avèrent très faibles. La demi-vie d'élimination dans le sang total est très élevée (>100 jours) chez l'homme du fait de la liaison de l'anhydrase carbonique aux GR.
• -La brimonidine est rapidement absorbée dans l'œil après administration topique. Chez le lapin, les concentrations oculaires maximales ont été atteintes en moins d'une heure dans la plupart des cas. Les concentrations plasmatiques maximales chez l'homme sont <1 ng/ml et atteintes en moins de 1 heure. Les concentrations plasmatiques diminuent avec une demi-vie d'environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation ne se produit en cas d'administration chronique.
• -Dans une étude clinique oculaire topique comparant les propriétés pharmacocinétiques systémiques de Simbrinza au brinzolamide et à la brimonidine administrés séparément, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre des substances administrées séparément étaient similaires à ceux de chacune des substances administrées dans l'association.
• +Les concentrations plasmatiques du médicament s'avèrent très faibles. La demi-vie d'élimination dans le sang total est très élevée (> 100 jours) chez l'homme du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique dans les GR.
• +La brimonidine est rapidement absorbée dans l'œil après administration topique. Chez le lapin, les concentrations oculaires maximales ont été atteintes en moins d'une heure dans la plupart des cas. Les concentrations plasmatiques maximales chez l'homme sont < 1 ng/ml et sont atteintes en moins de 1 heure. Les concentrations plasmatiques du médicament diminuent avec une demi-vie d'environ 2 à 3 heures. Aucune accumulation ne se produit en cas d'administration chronique.
• +Dans une étude clinique avec une administration oculaire topique comparant la pharmacocinétique systémique de Simbrinza au brinzolamide et à la brimonidine administrés séparément, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre des substances administrées séparément étaient similaires à ceux de chacune des substances administrées dans l'association.
• -Les études sur le lapin montrent que les concentrations oculaires maximales du brinzolamide après administration locale sont atteintes dans les tissus antérieurs comme la cornée, la conjonctive, l'humeur aqueuse, l'iris et le corps ciliaire. La rétention dans les tissus oculaires est prolongée du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique. Chez l'homme, le brinzolamide se lie modérément (environ 60%) aux protéines plasmatiques.
• -La brimonidine présente une affinité pour les tissus oculaires pigmentés, en particulier l'iris et le corps ciliaire, du fait de ses propriétés connues de liaison à la mélanine. Cependant, les données de tolérance cliniques et non cliniques montrent qu'elle est bien tolérée et sans danger en cas d'administration chronique.
• +Les études réalisées sur le lapin montrent que les concentrations oculaires maximales du brinzolamide après administration locale sont obtenues dans les tissus antérieurs comme la cornée, la conjonctive, l'humeur aqueuse, l'iris et le corps ciliaire. La rétention dans les tissus oculaires est prolongée du fait de la liaison à l'anhydrase carbonique. Chez l'homme, le brinzolamide se lie modérément (environ 60%) aux protéines plasmatiques.
• +La brimonidine présente une affinité pour les tissus oculaires pigmentés, en particulier l'iris et le corps ciliaire, du fait de ses propriétés connues de liaison à la mélanine. Cependant, les données de sécurité cliniques et précliniques montrent que le médicament est bien toléré et sans danger en cas d'administration chronique.
• -Le brinzolamide est métabolisé par les isoenzymes hépatiques du cytochrome P450, en particulier CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Le principal métabolite est le N-déséthylbrinzolamide, suivi du N-desméthoxypropyle et du O-desméthyle, ainsi qu'un analogue de l'acide N-propionique formé par oxydation de la chaîne latérale N-propyle du brinzolamide O-desméthyle. Le brinzolamide et le N-déséthylbrinzolamide n'inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations au moins 100 fois supérieures aux niveaux systémiques maximum.
• -La brimonidine est largement métabolisée par l'aldéhyde oxydase hépatique avec formation de 2-oxobrimonidine, 3-oxobrimonidine et 2,3-dioxobrimonidine comme principaux métabolites. On observe également le clivage oxydatif du cycle de l'imidazoline en 5-bromo-6-guanidinoquinoxaline.
• -Elimination
• -Le brinzolamide est principalement éliminé dans les urines sous forme non modifié. Chez l'homme, le brinzolamide et le N-déséthylbrinzolamide urinaires représentent respectivement environ 60% et 6% de la dose. Chez le rat, on observe une légère excrétion biliaire (environ 30%), principalement sous forme de métabolites.
• +Le brinzolamide est métabolisé par les isoenzymes hépatiques du cytochrome P450, en particulier CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Le principal métabolite est le Ndéséthylbrinzolamide, suivi du Ndesméthoxypropyle et du Odesméthyle, ainsi qu'un analogue de l'acide Npropionique formé par oxydation de la chaîne latérale Npropyle du brinzolamide Odesméthyle. Le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide n'inhibent pas les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations au moins 100 fois supérieures aux valeurs systémiques maximales.
• +La brimonidine est largement métabolisée par l'aldéhyde oxydase hépatique avec formation de 2oxobrimonidine, 3oxobrimonidine et 2,3dioxobrimonidine comme principaux métabolites. On observe également le clivage oxydatif du cycle de l'imidazoline en 5bromo-6guanidinoquinoxaline.
• +Élimination
• +Le brinzolamide est principalement éliminé dans les urines en tant que principe actif non modifié. Chez l'homme, le brinzolamide et le Ndéséthylbrinzolamide urinaires représentent respectivement 60% et 6% de la dose. Chez le rat, on observe une légère excrétion biliaire (environ 30%), principalement sous forme de métabolites.
• -Les propriétés pharmacocinétiques du brinzolamide sont par nature non linéaires du fait de la liaison saturable à l'anhydrase carbonique dans le sang total et dans différents tissus. L'exposition à l'état d'équilibre n'augmente pas proportionnellement à la dose.
• -Au contraire, la brimonidine présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires sur l'intervalle de doses cliniques thérapeutiques.
• +La pharmacocinétique du brinzolamide est par nature non linéaire du fait de la liaison saturable à l'anhydrase carbonique dans le sang total et dans différents tissus. L'exposition à l'état d'équilibre n'augmente pas proportionnellement à la dose.
• +Au contraire, la brimonidine présente une pharmacocinétique linéaire sur l'intervalle de doses cliniques thérapeutiques.
• -Simbrinza est destiné à avoir une action locale dans l'œil. L'évaluation de l'exposition oculaire chez l'homme à des doses efficaces n'est pas réalisable. La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique chez l'homme pour l'abaissement de la PIO n'a pas été établie.
• +Simbrinza est destiné à agir localement dans l'œil. L'évaluation de l'exposition oculaire chez l'homme n'est pas réalisable à des doses efficaces. La relation pharmacocinétique / pharmacodynamique chez l'homme en ce qui concerne l'abaissement de la PIO n'a pas été établie.
• -Aucune étude destinée à déterminer les effets de l'âge, de l'origine ethnique et de l'insuffisance rénale ou hépatique n'a été réalisée avec l'association fixe brinzolamide/brimonidine. Une étude sur le brinzolamide comparant des sujets japonais à des sujets non japonais a mis en évidence des propriétés pharmacocinétiques systémiques similaires dans les deux groupes.
• +Aucune étude destinée à déterminer les effets de l'âge, de l'origine ethnique et de l'insuffisance rénale ou hépatique n'a été réalisée avec l'association fixe brinzolamide/brimonidine. Une étude sur le brinzolamide comparant des sujets japonais à des sujets non japonais a mis en évidence une pharmacocinétique systémique similaire dans les deux groupes.
• -Dans une étude sur le brinzolamide administré à des sujets atteints d'insuffisance rénale, l'exposition systémique au brinzolamide et au N-déséthylbrinzolamide chez des sujets ayant une insuffisance rénale modérée a été 1,6 à 2,8 fois supérieure à celle de sujets présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation des concentrations, à l'état d'équilibre, dans les globules rouges d'éléments apparentés à la substance n'a pas inhibé l'activité de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges à des niveaux associés à des effets indésirables systémiques. Toutefois, le produit combiné n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/minute). La Cmax, l'AUC et la demi-vie d'élimination sont similaires chez les personnes âgées (>65 ans) et chez les adultes jeunes. Les effets de l'insuffisance rénale et hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques systémiques de la brimonidine n'ont pas été évalués. Compte tenu de l'exposition systémique à la brimonidine après une administration oculaire topique, un changement de l'exposition plasmatique ne semble pas pertinent d'un point de vue clinique.
• +Dans une étude sur le brinzolamide réalisée chez des sujets atteints d'insuffisance rénale, l'exposition systémique au brinzolamide et au Ndéséthylbrinzolamide chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée a été 1,6 à 2,8 fois supérieure à celle de sujets présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation des concentrations, à l'état d'équilibre, dans les globules rouges d'éléments apparentés au médicament n'a pas inhibé l'activité de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges à des niveaux associés à des effets indésirables systémiques. Toutefois, le produit combiné n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/minute). La Cmax, l'ASC et la demi-vie d'élimination sont similaires chez les personnes âgées (> 65 ans) et chez les jeunes adultes. Les effets de l'insuffisance rénale et de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique systémique de la brimonidine n'ont pas été évalués. Compte tenu de l'exposition systémique à la brimonidine après une administration oculaire topique, on peut s'attendre à ce que des modifications de l'exposition plasmatique ne soient pas pertinentes d'un point de vue clinique.
• -Les propriétés pharmacocinétiques systémiques du brinzolamide et de la brimonidine, seuls et en association, chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.
• +La pharmacocinétique systémique du brinzolamide et de la brimonidine, seuls et en association, chez les enfants et les adolescents n'a pas été étudiée.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de tolérance, de toxicité après administration répétée, de génotoxicité, de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Dans des études non cliniques de toxicité sur la reproduction et le développement, des effets ont été observés uniquement à des expositions considérées supérieures à l'exposition maximale chez l'homme et sont donc peu pertinents cliniquement. Chez le lapin, des doses orales maternotoxiques de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (soit 261 fois la dose clinique journalière recommandée de 23 µg/kg/jour) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal. Lors d'études similaires chez le rat, des doses de 18 mg/kg/jour (soit 783 fois la dose clinique journalière recommandée) ont donné lieu à une légère baisse de l'ossification du crâne et des sternèbres chez les fœtus, mais pas pour une dose de 6 mg/kg/jour. Ces résultats ont été observés à des doses entraînant une acidose métabolique avec diminution du gain de poids corporel des mères et diminution des poids fœtaux. Des diminutions dose-dépendantes du poids fœtal (5-14%) ont été observées chez les petits de mères ayant reçu du brinzolamide administré par voie orale (2-18 mg/kg/jour). Pendant l'allaitement, la dose sans effet indésirable sur la portée était de 5 mg/kg/jour.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Dans des études précliniques de toxicité sur la reproduction et le développement, des effets ont uniquement été observés à des expositions tellement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme qu'elles suggèrent une significativité limitée pour l'utilisation dans la pratique clinique. Des études de toxicité embryofœtale réalisées chez le lapin à des doses orales de brinzolamide allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (soit 125 fois la dose clinique journalière recommandée de 48 µg/kg/jour) n'ont pas révélé d'effet sur le développement fœtal, malgré une toxicité significative chez les mères. Lors d'études similaires réalisées chez le rat, des doses de 18 mg/kg/jour (soit 375 fois la dose clinique journalière recommandée) administrées aux mères ont donné lieu à une légère baisse de l'ossification du crâne et des sternèbres chez les fœtus, ce qui n'a pas été le cas avec des doses de 6 mg/kg/jour. Ces résultats ont été observés à des doses entraînant une acidose métabolique avec diminution du gain de poids corporel des mères et diminution des poids fœtaux. Des diminutions dose-dépendantes du poids corporel fœtal (5 à 14%) ont été observées chez les petits de mères ayant reçu du brinzolamide administré par voie orale (2 à 18 mg/kg/jour). Pendant la période d'allaitement, la dose seuil pour l'apparition d'une toxicité maternelle et d'une toxicité pour le développement était de 5 mg/kg/jour.
• +Après administration orale de 1 mg/kg de brinzolamide marqué au 14C (dose correspondant à 21 fois la dose clinique journalière maximale recommandée) à des rates en lactation, une radioactivité a été détectée dans le lait à des concentrations inférieures à la concentration retrouvée dans le sang et le plasma des rates.
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de tolérance, de toxicité après administration répétée, de toxicité sur la reproduction et le développement, de génotoxicité, de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction et le développement, la génotoxicité et le potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Dans les études animales, la brimonidine est passée en quantité limitée dans le placenta et a pénétré dans la circulation sanguine du fœtus. Après administration orale de 0,25 mg/kg de bromidine marquée au 14C (dose correspondant à 26 fois la dose clinique journalière maximale recommandée) à des rates en lactation, une radioactivité a été détectée dans le lait à des concentrations similaires ou supérieures à la concentration retrouvée dans le plasma des rates.
• +
• -Simbrinza, collyre en suspension doit être jeté 4 semaines après la première ouverture du flacon.
• +Simbrinza, suspension ophtalmique doit être jeté 4 semaines après la première ouverture du flacon.
• -Bien refermer le flacon après utilisation.
• +Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver le flacon bien fermé quand il n'est pas utilisé.
• -Etui contenant:
• -1× 5 ml [B]
• -3× 5 ml [B]
• +Étui contenant:
• +1 × 5 ml [B]
• +3 × 5 ml [B]
• -Décembre 2019
• +Novembre 2022