• -Noyau du comprimé :Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (corresp. 0.86mg sodium par 12.5 mg comprimé pelliculé et 1.71 mg sodium par 25 mg comprimé pelliculé), Propylis gallas (E310), Magnesii stearas.
• +Noyau du comprimé:Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (corresp. 0.86 mg sodium par 12.5 mg comprimé pelliculé et 1.71 mg sodium par 25 mg comprimé pelliculé), Propylis gallas (E310), Magnesii stearas.
• -Lors de l’instauration du traitement par le naloxégol, il est recommandé d’arrêter tous les traitements laxatifs d’entretien en cours jusqu’à ce qu’il soit possible d’évaluer l’effet clinique du naloxégol.
• +Lors de l'instauration du traitement par le naloxégol, il est recommandé d'arrêter tous les traitements laxatifs d'entretien en cours jusqu'à ce qu'il soit possible d'évaluer l'effet clinique du naloxégol.
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité du naloxégol chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées. C’est pourquoi son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité du naloxégol chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. C'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénaleLa dose initiale pour les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d’effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Pharmacocinétique»).
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatiqueAucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). L’utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénaleLa dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatiqueAucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients traités par des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (p.ex. alprazolam, atorvastatine) (voir «Interactions»).
• -Mode d’administration
• -Il est recommandé de prendre Moventig le matin, pour le confort du patient, afin d’éviter d’aller à la selle au milieu de la nuit.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients traités par des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (p.ex. alprazolam, atorvastatine) (voir «Interactions»).
• +Mode d'administration
• +Il est recommandé de prendre Moventig le matin, pour le confort du patient, afin d'éviter d'aller à la selle au milieu de la nuit.
• -Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler le comprimé en entier, le comprimé de Moventig peut être écrasé en une poudre et mélangé dans un demi-verre d’eau (120 ml) et bu immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d’eau (120 ml) et le contenu doit être bu. Le mélange peut également être administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de rincer la sonde naso-gastrique avec de l’eau après administration du mélange.
• +Pour les patients qui ne sont pas capables d'avaler le comprimé en entier, le comprimé de Moventig peut être écrasé en une poudre et mélangé dans un demi-verre d'eau (120 ml) et bu immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d'eau (120 ml) et le contenu doit être bu. Le mélange peut également être administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de rincer la sonde naso-gastrique avec de l'eau après administration du mélange.
• -Hypersensibilité au principe actif, à l’un des autres composants ou à un autre antagoniste des opioïdes.
• +Hypersensibilité au principe actif, à l'un des autres composants ou à un autre antagoniste des opioïdes.
• -Le naloxégol est contre-indiqué chez les patients avec une occlusion gastro-intestinale connue ou suspectée ainsi que chez les patients à risque accru de récidive d’occlusion en raison du risque de perforation gastro-intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients atteints d’une tumeur abdominale maligne ou de métastases et présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale, notamment s’ils sont sous traitement par un inhibiteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).
• +Le naloxégol est contre-indiqué chez les patients avec une occlusion gastro-intestinale connue ou suspectée ainsi que chez les patients à risque accru de récidive d'occlusion en raison du risque de perforation gastro-intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients atteints d'une tumeur abdominale maligne ou de métastases et présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale, notamment s'ils sont sous traitement par un inhibiteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).
• -L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, kétoconazole ou itraconazole; les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, l'indinavir ou le saquinavir) est contre-indiquée car elle peut accroître significativement l’exposition au naloxégol (voir «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, kétoconazole ou itraconazole; les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, l'indinavir ou le saquinavir) est contre-indiquée car elle peut accroître significativement l'exposition au naloxégol (voir «Interactions»).
• -Situations s’accompagnant d’un risque élevé de perforation gastro-intestinale
• -Après la mise sur le marché d’antagonistes des récepteurs µ-opioïdes d’action périphérique, de cas de perforation gastro-intestinale, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez de naloxégol chez des patients qui présentaient un risque accru de perforation gastro-intestinale (GI). Le naloxégol ne doit pas être utilisé en cas d’occlusion gastro-intestinale (GI) connue ou suspectée, chez les patients ayant un risque accru de récidive d’occlusion ou chez les patients atteints d’un cancer qui présentent un risque majoré de perforation GI (voir rubrique « Contre-indications »).. La prudence est recommandée lors de l’utilisation du naloxégol chez des patients atteints de toute affection susceptible d’altérer l’intégrité de la paroi gastro-intestinale (p.ex. ulcère gastroduodénal sévère, maladie de Crohn, diverticulite active ou récidivante, tumeurs infiltrantes du tractus gastro-intestinal ou métastases péritonéales). Le profil bénéfice-risque global pour chaque patient doit être pris en compte. Il doit être conseillé aux patients d’arrêter le traitement par le naloxégol et d’informer rapidement leur médecin s’ils développent des douleurs abdominales graves ou persistantes inhabituelles.
• +Situations s'accompagnant d'un risque élevé de perforation gastro-intestinale
• +Après la mise sur le marché d'antagonistes des récepteurs µ-opioïdes d'action périphérique, de cas de perforation gastro-intestinale, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés chez de naloxégol chez des patients qui présentaient un risque accru de perforation gastro-intestinale (GI). Le naloxégol ne doit pas être utilisé en cas d'occlusion gastro-intestinale (GI) connue ou suspectée, chez les patients ayant un risque accru de récidive d'occlusion ou chez les patients atteints d'un cancer qui présentent un risque majoré de perforation GI (voir rubrique «Contre-indications»).. La prudence est recommandée lors de l'utilisation du naloxégol chez des patients atteints de toute affection susceptible d'altérer l'intégrité de la paroi gastro-intestinale (p.ex. ulcère gastroduodénal sévère, maladie de Crohn, diverticulite active ou récidivante, tumeurs infiltrantes du tractus gastro-intestinal ou métastases péritonéales). Le profil bénéfice-risque global pour chaque patient doit être pris en compte. Il doit être conseillé aux patients d'arrêter le traitement par le naloxégol et d'informer rapidement leur médecin s'ils développent des douleurs abdominales graves ou persistantes inhabituelles.
• -Le naloxégol est un antagoniste des récepteurs μ-opioïdes d’action périphérique ayant un passage limité dans le système nerveux central (SNC). L’intégrité de la barrière hémato-encéphalique est importante pour minimiser le passage du naloxégol dans le SNC. Les patients qui présentent des altérations cliniquement importantes de la barrière hémato-encéphalique (p.ex. tumeurs cérébrales primitives, métastases ou autres pathologies inflammatoires au niveau du SNC, sclérose en plaques active, maladie d’Alzheimer à un stade avancé) n’ont pas été inclus dans les études cliniques et pourraient être exposés à un risque de passage du naloxégol dans le SNC. Le naloxégol doit être prescrit avec prudence chez ces patients en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel et en surveillant les effets potentiels sur le SNC, tels que les symptômes de sevrage aux opioïdes ou la diminution de l’effet analgésique. En présence de signes d’une perte de l’effet analgésique ou d’un syndrome de sevrage aux opioïdes, les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter Moventig et contacter leur médecin.
• +Le naloxégol est un antagoniste des récepteurs μ-opioïdes d'action périphérique ayant un passage limité dans le système nerveux central (SNC). L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique est importante pour minimiser le passage du naloxégol dans le SNC. Les patients qui présentent des altérations cliniquement importantes de la barrière hémato-encéphalique (p.ex. tumeurs cérébrales primitives, métastases ou autres pathologies inflammatoires au niveau du SNC, sclérose en plaques active, maladie d'Alzheimer à un stade avancé) n'ont pas été inclus dans les études cliniques et pourraient être exposés à un risque de passage du naloxégol dans le SNC. Le naloxégol doit être prescrit avec prudence chez ces patients en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel et en surveillant les effets potentiels sur le SNC, tels que les symptômes de sevrage aux opioïdes ou la diminution de l'effet analgésique. En présence de signes d'une perte de l'effet analgésique ou d'un syndrome de sevrage aux opioïdes, les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter Moventig et contacter leur médecin.
• -Les patients traités par la méthadone comme traitement analgésique principal ont présenté dans le cadre des essais cliniques une fréquence d’effets indésirables gastro-intestinaux (tels que douleurs abdominales et diarrhée) plus élevée que les patients non traités par la méthadone. Chez les patients traités par la méthadone pour leur pathologie douloureuse, des symptômes évocateurs d’un sevrage aux opioïdes sous traitement par naloxégol 25 mg ont été observés dans quelques cas (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les patients prenant de la méthadone comme traitement de dépendance aux opioïdes n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique et l'utilisation de naloxégol chez ces patients doit être envisagée avec prudence.
• +Les patients traités par la méthadone comme traitement analgésique principal ont présenté dans le cadre des essais cliniques une fréquence d'effets indésirables gastro-intestinaux (tels que douleurs abdominales et diarrhée) plus élevée que les patients non traités par la méthadone. Chez les patients traités par la méthadone pour leur pathologie douloureuse, des symptômes évocateurs d'un sevrage aux opioïdes sous traitement par naloxégol 25 mg ont été observés dans quelques cas (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients prenant de la méthadone comme traitement de dépendance aux opioïdes n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique et l'utilisation de naloxégol chez ces patients doit être envisagée avec prudence.
• -Des cas de douleurs abdominales sévères et de diarrhée ont été observés lors des études cliniques avec la dose de 25 mg, se produisant typiquement peu de temps après l’instauration du traitement. La fréquence d’arrêts du traitement était plus élevée chez les patients recevant la dose de 25 mg comparativement au placebo (en raison d’une diarrhée 0,7% avec le placebo versus 3,1% avec naloxégol 25 mg; en raison de douleurs abdominales 0,2% versus 2,9% avec naloxégol 25 mg). Une diminution de la dose à 12,5 mg est à envisager chez les patients présentant des événements indésirables gastro-intestinaux graves en fonction de la réponse et de la tolérance de chaque patient.
• +Des cas de douleurs abdominales sévères et de diarrhée ont été observés lors des études cliniques avec la dose de 25 mg, se produisant typiquement peu de temps après l'instauration du traitement. La fréquence d'arrêts du traitement était plus élevée chez les patients recevant la dose de 25 mg comparativement au placebo (en raison d'une diarrhée 0,7% avec le placebo versus 3,1% avec naloxégol 25 mg; en raison de douleurs abdominales 0,2% versus 2,9% avec naloxégol 25 mg). Une diminution de la dose à 12,5 mg est à envisager chez les patients présentant des événements indésirables gastro-intestinaux graves en fonction de la réponse et de la tolérance de chaque patient.
• -Des cas de syndrome de sevrage aux opioïdes ont été signalés dans le programme clinique du naloxégol (DSM-5). Le syndrome de sevrage aux opioïdes est un ensemble d’au moins trois des signes ou symptômes suivants : humeur dysphorique, nausées ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou rhinorrhée, dilatation pupillaire ou piloérection ou transpiration, diarrhée, bâillement, fièvre ou insomnie. Le syndrome de sevrage aux opioïdes se développe généralement dans les minutes à plusieurs jours suivant l'administration d'un antagoniste des opioïdes. Si un syndrome de sevrage aux opioïdes est suspecté, le patient doit arrêter de prendre Moventig et contacter son médecin.
• +Des cas de syndrome de sevrage aux opioïdes ont été signalés dans le programme clinique du naloxégol (DSM-5). Le syndrome de sevrage aux opioïdes est un ensemble d'au moins trois des signes ou symptômes suivants: humeur dysphorique, nausées ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou rhinorrhée, dilatation pupillaire ou piloérection ou transpiration, diarrhée, bâillement, fièvre ou insomnie. Le syndrome de sevrage aux opioïdes se développe généralement dans les minutes à plusieurs jours suivant l'administration d'un antagoniste des opioïdes. Si un syndrome de sevrage aux opioïdes est suspecté, le patient doit arrêter de prendre Moventig et contacter son médecin.
• -La dose initiale pour les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d’effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Pharmacocinétique»).
• +La dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Pharmacocinétique»).
• -L’utilisation de naloxégol chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’a pas été étudiée. L’utilisation de naloxégol n’est pas recommandée chez ces patients.
• +L'utilisation de naloxégol chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée. L'utilisation de naloxégol n'est pas recommandée chez ces patients.
• -L’expérience clinique de l’utilisation du naloxégol chez les patients souffrant de douleurs cancéreuses ayant développé une CIO est très limitée. Il convient donc d’être prudent en cas de prescription de naloxégol chez ces patients.
• +L'expérience clinique de l'utilisation du naloxégol chez les patients souffrant de douleurs cancéreuses ayant développé une CIO est très limitée. Il convient donc d'être prudent en cas de prescription de naloxégol chez ces patients.
• -Moventig n’est pas recommandé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents en dessous de 18 ans car il n’a pas été étudié dans cette population. Chez des nourrissons de moins de 6 mois devant être traités par un opioïde, il est probable que l’utilisation simultanée de naloxégol provoque un syndrome de sevrage en raison de l’immaturité de la barrière hémato-encéphalique.
• +Moventig n'est pas recommandé pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents en dessous de 18 ans car il n'a pas été étudié dans cette population. Chez des nourrissons de moins de 6 mois devant être traités par un opioïde, il est probable que l'utilisation simultanée de naloxégol provoque un syndrome de sevrage en raison de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé (12.5 mg et 25 mg), c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé (12.5 mg et 25 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• -Compte-tenu de son mécanisme d’action d’antagoniste des récepteurs µ-opioïdes d’action périphérique, le naloxégol ne doit pas être administré en même temps qu’un autre antagoniste opioïde.
• -Le naloxégol est principalement métabolisé par les enzymes du CYP3A et constitue un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Dans une étude d’interaction ayant eu recours à la pupillométrie pour mesurer l’effet de myosis induit par la morphine, le naloxégol n’a pas antagonisé cet effet médié par la voie centrale en présence de quinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp. L’administration simultanée d’un inhibiteur de la P-gp ne change pas de façon significative la distribution du naloxégol dans le système nerveux central.
• -Le naloxégol est un substrat sensible de l’enzyme CYP3A4 et un substrat du transporteur P-gp. L’administration simultanée d’inhibiteurs doubles de la P-gp, qui sont aussi des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 conduit à une augmentation significative de la concentration plasmatique de naloxégol. A l’inverse, l’administration simultanée d’un inducteur puissant du CYP3A4 conduit à des concentrations plasmatiques diminuées.
• +Compte-tenu de son mécanisme d'action d'antagoniste des récepteurs µ-opioïdes d'action périphérique, le naloxégol ne doit pas être administré en même temps qu'un autre antagoniste opioïde.
• +Le naloxégol est principalement métabolisé par les enzymes du CYP3A et constitue un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Dans une étude d'interaction ayant eu recours à la pupillométrie pour mesurer l'effet de myosis induit par la morphine, le naloxégol n'a pas antagonisé cet effet médié par la voie centrale en présence de quinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp. L'administration simultanée d'un inhibiteur de la P-gp ne change pas de façon significative la distribution du naloxégol dans le système nerveux central.
• +Le naloxégol est un substrat sensible de l'enzyme CYP3A4 et un substrat du transporteur P-gp. L'administration simultanée d'inhibiteurs doubles de la P-gp, qui sont aussi des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 conduit à une augmentation significative de la concentration plasmatique de naloxégol. A l'inverse, l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 conduit à des concentrations plasmatiques diminuées.
• -L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Le jus de pamplemousse est considéré comme un inhibiteur du CYP3A4. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation concomitante du naloxégol et du jus de pamplemousse. La consommation concomitante du jus de pamplemousse lors de la prise de naloxégol devrait en principe être évitée et envisagée seulement après consultation d’un professionnel de santé.
• -Moventig n’est pas recommandé chez les patients traités par des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis).
• -La dose initiale pour les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 est de 12,5 mg une fois par jour. Si elle est bien tolérée, la dose peut être augmentée à 25 mg (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients traités par des inhibiteurs faibles du CYP3A4.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Le jus de pamplemousse est considéré comme un inhibiteur du CYP3A4. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation concomitante du naloxégol et du jus de pamplemousse. La consommation concomitante du jus de pamplemousse lors de la prise de naloxégol devrait en principe être évitée et envisagée seulement après consultation d'un professionnel de santé.
• +Moventig n'est pas recommandé chez les patients traités par des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. carbamazépine, rifampicine, millepertuis).
• +La dose initiale pour les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 est de 12,5 mg une fois par jour. Si elle est bien tolérée, la dose peut être augmentée à 25 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients traités par des inhibiteurs faibles du CYP3A4.
• -Aucune donnée n’est disponible concernant la prise simultanée de Moventig et d’un pur inhibiteur de la P-gp, car les inhibiteurs de la P-gp cliniquement pertinents sont aussi des inhibiteurs du CYP3A4. Les doses recommandées en cas de co-administration de Moventig et de médicaments qui inhibent à la fois la P-gp et le CYP3A4 se basent pour cette raison sur le statut de l’inhibiteur du CYP3A4 (puissant, modéré ou faible). La modification de l’exposition au naloxégol correspond directement à la classification de l’inhibiteur du CYP3A4 administré simultanément (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Interactions avec d’autres antagonistes des opioïdes
• -L’utilisation du naloxégol avec un autre antagoniste des opioïdes (par exemple naltrexone, naloxone) doit être évitée en raison de la possibilité d’un effet additif de l’antagonisme des récepteurs opioïdes et du risque accru de syndrome de sevrage aux opioïdes.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant la prise simultanée de Moventig et d'un pur inhibiteur de la P-gp, car les inhibiteurs de la P-gp cliniquement pertinents sont aussi des inhibiteurs du CYP3A4. Les doses recommandées en cas de co-administration de Moventig et de médicaments qui inhibent à la fois la P-gp et le CYP3A4 se basent pour cette raison sur le statut de l'inhibiteur du CYP3A4 (puissant, modéré ou faible). La modification de l'exposition au naloxégol correspond directement à la classification de l'inhibiteur du CYP3A4 administré simultanément (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Interactions avec d'autres antagonistes des opioïdes
• +L'utilisation du naloxégol avec un autre antagoniste des opioïdes (par exemple naltrexone, naloxone) doit être évitée en raison de la possibilité d'un effet additif de l'antagonisme des récepteurs opioïdes et du risque accru de syndrome de sevrage aux opioïdes.
• -Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez des adultes entre 18 et 85 ans.
• -Grossesse, Allaitement
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez des adultes entre 18 et 85 ans.
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation du naloxégol chez la femme enceinte.
• +Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation du naloxégol chez la femme enceinte.
• -La barrière hémato-encéphalique n’étant complètement formée qu’après six mois de vie, il existe un risque de provoquer un sevrage aux opioïdes chez le fœtus en cas d’utilisation d’un antagoniste des récepteurs opioïdes chez une mère recevant un traitement concomitant par un opioïde. Le naloxégol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice ne soit supérieur au risque potentiel pour le fœtus ou le nouveau-né.
• +La barrière hémato-encéphalique n'étant complètement formée qu'après six mois de vie, il existe un risque de provoquer un sevrage aux opioïdes chez le fœtus en cas d'utilisation d'un antagoniste des récepteurs opioïdes chez une mère recevant un traitement concomitant par un opioïde. Le naloxégol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice ne soit supérieur au risque potentiel pour le fœtus ou le nouveau-né.
• -On ignore si le naloxégol passe dans le lait maternel chez l’être humain. Les données toxicologiques disponibles chez le rat ont mis en évidence le passage du naloxégol dans le lait.
• -Aux doses thérapeutiques, la plupart des opioïdes (p.ex. morphine, péthidine, méthadone) sont excrétés dans le lait maternel en quantités minimales. Compte-tenu de l’immaturité de la barrière hémato-encéphalique chez les nouveau-nés, il existe un risque que le naloxégol provoque un sevrage aux opioïdes chez le nourrisson allaité dont la mère reçoit un agoniste des récepteurs opioïdes. L'utilisation chez les femmes qui allaitent n'est donc pas recommandée.
• +On ignore si le naloxégol passe dans le lait maternel chez l'être humain. Les données toxicologiques disponibles chez le rat ont mis en évidence le passage du naloxégol dans le lait.
• +Aux doses thérapeutiques, la plupart des opioïdes (p.ex. morphine, péthidine, méthadone) sont excrétés dans le lait maternel en quantités minimales. Compte-tenu de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique chez les nouveau-nés, il existe un risque que le naloxégol provoque un sevrage aux opioïdes chez le nourrisson allaité dont la mère reçoit un agoniste des récepteurs opioïdes. L'utilisation chez les femmes qui allaitent n'est donc pas recommandée.
• -Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour évaluer l’aptitude à la conduite sous naloxégol. Sur la base des études cliniques contrôlées et du profil pharmacologique connu, aucune influence significative sur l’aptitude à la conduite ou la capacité à utiliser des machines n’est escomptée.
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour évaluer l'aptitude à la conduite sous naloxégol. Sur la base des études cliniques contrôlées et du profil pharmacologique connu, aucune influence significative sur l'aptitude à la conduite ou la capacité à utiliser des machines n'est escomptée.
• -Dans les données regroupées des essais cliniques de phase III Kodiac 4 et Kodiac 5, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le naloxégol (≥ 5 %) étaient: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, céphalées et flatulences. La majorité des effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus en début de traitement et se sont résolus lors de la poursuite du traitement.
• -Les effets indésirables sont classés par fréquence et par Classe de Système d’Organe (SOC). Les catégories de fréquence ont été définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10 à ≥1/100); occasionnel (<1/100 à ≥1/1000); rare (<1/1’000 à ≥1/10’000), très rare (<1/10'000) et inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Dans les données regroupées des essais cliniques de phase III Kodiac 4 et Kodiac 5, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le naloxégol (≥5%) étaient: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, céphalées et flatulences. La majorité des effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus en début de traitement et se sont résolus lors de la poursuite du traitement.
• +Les effets indésirables sont classés par fréquence et par Classe de Système d'Organe (SOC). Les catégories de fréquence ont été définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10 à ≥1/100); occasionnel (<1/100 à ≥1/1000); rare (<1/1'000 à ≥1/10'000), très rare (<1/10'000) et inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• -a Le naloxégol aux doses thérapeutiques subit un passage minimal à travers la barrière hémato-encéphalique. Chez certains patients, toutefois, un ensemble de symptômes a été rapporté, ressemblant au syndrome de sevrage aux opioïdes d’action centrale. La plupart des cas rapportés ont été observés peu de temps après l’administration initiale du médicament et ont été d’intensité légère ou modérée.
• -b Regroupe les termes préférés MedDRA suivants: «douleur abdominale», «douleur abdominale haute», «douleur abdominale basse» et «douleur gastro-intestinale». La plupart de ces événements ont été d’intensité légère à modérée, ils sont survenus dans les trois jours suivant l’instauration du traitement et ils ont souvent été décrits avec une composante de troubles à type de crampes.
• +a Le naloxégol aux doses thérapeutiques subit un passage minimal à travers la barrière hémato-encéphalique. Chez certains patients, toutefois, un ensemble de symptômes a été rapporté, ressemblant au syndrome de sevrage aux opioïdes d'action centrale. La plupart des cas rapportés ont été observés peu de temps après l'administration initiale du médicament et ont été d'intensité légère ou modérée.
• +b Regroupe les termes préférés MedDRA suivants: «douleur abdominale», «douleur abdominale haute», «douleur abdominale basse» et «douleur gastro-intestinale». La plupart de ces événements ont été d'intensité légère à modérée, ils sont survenus dans les trois jours suivant l'instauration du traitement et ils ont souvent été décrits avec une composante de troubles à type de crampes.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Des doses de naloxégol allant jusqu’à 1000 mg ont été administrées à des volontaires sains au cours des études cliniques et en général bien tolérées. Un effet potentiel sur le SNC (inversion du myosis induit par les opioïdes, mesuré par pupillométrie) a toutefois été observé chez un volontaire dans le groupe 250 mg et chez un volontaire dans le groupe 1000 mg. Dans une étude clinique chez des patients atteints de CIO, une dose quotidienne de 50 mg a été associée à une incidence augmentée d’effets gastro-intestinaux intolérables (principalement douleur abdominale).
• -Aucun antidote n’est connu pour le naloxégol et la dialyse s’est révélée être inefficace comme moyen d’élimination dans une étude clinique chez des patients avec insuffisance rénale.
• -En cas de surdosage de naloxégol chez un patient sous traitement opioïde, le patient doit être étroitement surveillé afin de rechercher des symptômes éventuels de sevrage aux opioïdes ou de perte de l’effet analgésique central. En cas de surdosage connu ou suspecté de naloxégol, un traitement symptomatique doit être instauré ainsi qu’une surveillance des fonctions vitales.
• +Des doses de naloxégol allant jusqu'à 1000 mg ont été administrées à des volontaires sains au cours des études cliniques et en général bien tolérées. Un effet potentiel sur le SNC (inversion du myosis induit par les opioïdes, mesuré par pupillométrie) a toutefois été observé chez un volontaire dans le groupe 250 mg et chez un volontaire dans le groupe 1000 mg. Dans une étude clinique chez des patients atteints de CIO, une dose quotidienne de 50 mg a été associée à une incidence augmentée d'effets gastro-intestinaux intolérables (principalement douleur abdominale).
• +Aucun antidote n'est connu pour le naloxégol et la dialyse s'est révélée être inefficace comme moyen d'élimination dans une étude clinique chez des patients avec insuffisance rénale.
• +En cas de surdosage de naloxégol chez un patient sous traitement opioïde, le patient doit être étroitement surveillé afin de rechercher des symptômes éventuels de sevrage aux opioïdes ou de perte de l'effet analgésique central. En cas de surdosage connu ou suspecté de naloxégol, un traitement symptomatique doit être instauré ainsi qu'une surveillance des fonctions vitales.
• -Mécanisme d’action
• -Le naloxégol est un dérivé PEGylé de l’antagoniste du récepteur μ-opioïde naloxone. La PEGylation réduit la perméabilité passive du naloxégol et fait également de cette molécule un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Compte-tenu de la faible perméabilité et de l’efflux plus important du naloxégol au travers de la barrière hémato-encéphalique, liés aux propriétés de substrat de la P-gp, la pénétration du naloxégol dans le SNC est minimale.
• -Les études in vitro montrent que le naloxégol est un antagoniste compétitif au niveau du récepteur μ-opioïde. Le naloxégol agit en se liant aux récepteurs μ-opioïdes dans le tractus gastro-intestinal, ciblant les causes sous-jacentes de la CIO (à savoir la réduction de la motilité gastro-intestinale, l’hypertonicité et l’augmentation de l’absorption des liquides résultant du traitement opioïde au long cours).
• -Le naloxégol fonctionne comme antagoniste du récepteur μ-opioïde d’action périphérique dans le tractus gastro-intestinal, diminuant par ce moyen les effets constipants des opioïdes sans entraver leurs effets analgésiques sur le système nerveux central.
• +Mécanisme d'action
• +Le naloxégol est un dérivé PEGylé de l'antagoniste du récepteur μ-opioïde naloxone. La PEGylation réduit la perméabilité passive du naloxégol et fait également de cette molécule un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Compte-tenu de la faible perméabilité et de l'efflux plus important du naloxégol au travers de la barrière hémato-encéphalique, liés aux propriétés de substrat de la P-gp, la pénétration du naloxégol dans le SNC est minimale.
• +Les études in vitro montrent que le naloxégol est un antagoniste compétitif au niveau du récepteur μ-opioïde. Le naloxégol agit en se liant aux récepteurs μ-opioïdes dans le tractus gastro-intestinal, ciblant les causes sous-jacentes de la CIO (à savoir la réduction de la motilité gastro-intestinale, l'hypertonicité et l'augmentation de l'absorption des liquides résultant du traitement opioïde au long cours).
• +Le naloxégol fonctionne comme antagoniste du récepteur μ-opioïde d'action périphérique dans le tractus gastro-intestinal, diminuant par ce moyen les effets constipants des opioïdes sans entraver leurs effets analgésiques sur le système nerveux central.
• -Voir Méchanisme d’action.
• +Voir Méchanisme d'action.
• -L’efficacité et la sécurité du naloxégol ont été établies dans deux études parallèles en double aveugle, contrôlées versus placebo, conduites chez des patients souffrant de douleurs non cancéreuses et ayant développé une CIO (études Kodiac 4 et Kodiac 5). La population comprenait respectivement 61 et 63% de femmes. Environ la moitié des patientes et des patients (48 et 52%) avaient un IMC de 30 ou plus. Les dorsalgies étaient le type de douleur le plus fréquent (56 et 57%). Les patients prenant au minimum 30 unités d’équivalent morphine (UEM) d’opioïdes par jour depuis au moins 4 semaines avant l’inclusion et souffrant d’une CIO auto-rapportée étaient éligibles. La CIO a été confirmée à l’issue d’une période de pré-inclusion de deux semaines et elle a été définie comme <3 selles spontanées (SS) par semaine en moyenne, avec des symptômes de constipation associés à au moins 25% des selles. Les patients n’étaient autorisés à utiliser aucun laxatif autre que le laxatif de secours bisacodyl s’ils n’avaient pas eu de selles depuis 72 heures. Une SS a été définie comme une selle évacuée sans prise d’un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.
• -L’efficacité et la durée de l’effet ont été mesurées dans le cadre du critère principal d’évaluation, à savoir la réponse au cours de la période de traitement de 12 semaines par le naloxégol, la réponse étant définie comme ≥3 SS par semaine et une variation ≥ 1 SS par semaine par rapport à l’inclusion lors d’au moins 9 des 12 semaines de l’étude et lors de 3 des 4 dernières semaines.
• -S’agissant du critère principal d’évaluation, une différence statistiquement significative a été constatée entre la dose de 25 mg et le placebo dans les études Kodiac 4 (p= 0,001) et Kodiac 5 (p= 0,021). La signification statistique pour le groupe de traitement à 12,5 mg versus placebo a été observée dans l’étude Kodiac 4 (p= 0,015) mais pas dans Kodiac 5. Dans l’étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg ont été respectivement de 29,4%, 40,8% et 44,4%; dans l’étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants ont été de 29,3%, 34,9% et 39,7%.
• -Aucun effet lié à l’âge, au sexe ou au poids corporel n’a été observé sur l’efficacité du naloxégol. Les patients ayant participé aux études Kodiac 4 et Kodiac 5 recevaient des opioïdes très divers. L’efficacité du traitement s’est révélée constante aux différentes doses d’opioïdes.
• -L’évaluation de la réponse au médicament de l’étude a eu lieu chez des patients ayant rapporté une réponse insuffisante aux laxatifs (survenue de symptômes de CIO pendant les phases d’utilisation de laxatifs au cours des deux semaines précédant l’inclusion). Dans l’étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg ont été de 28,8%, 42,6% et 48,7%. Dans l’étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants étaient de 31,4%, 42,4% et 46,8%. Il y a eu une amélioration statistiquement significative avec la dose de 25 mg versus placebo dans les études Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p = 0,014); la significativité statistique a été observée s’agissant de l’amélioration dans le groupe de traitement par 12,5 mg dans l’étude Kodiac 4 (p = 0,028) mais pas dans l’étude Kodiac 5.
• -Le délai d’obtention de la première SS après la prise de la première dose a été plus court avec la dose de 25 mg versus placebo dans les deux études Kodiac 4 et 5 (p < 0,001 dans les deux études).
• -Le délai d’obtention de la première SS a été significativement plus court dans le groupe sous 12,5 mg versus placebo dans l’étude Kodiac 4 (p <0,001) mais pas dans l’étude Kodiac 5 en appliquant la procédure de tests multiples. Dans l’étude Kodiac 4, le délai médian d’obtention de la première SS après la première dose a été de 35,8 heures, 20,4 heures et 5,9 heures avec le placebo, la dose de 12,5 mg et la dose de 25 mg respectivement. Dans l’étude Kodiac 5, les délais correspondants d’obtention de la première SS ont été respectivement de 37,2 heures, 19,3 heures et 12,0 heures.
• -Il y a eu une augmentation statistiquement significative du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS avec la dose de 25 mg dans les études Kodiac 4 et Kodiac 5 (p < 0,001 dans les deux études).
• -La dose de 25 mg a amélioré l’effort de défécation (étude Kodiac 4 p = 0,008, étude Kodiac 5 p < 0,001), la consistance des selles (Kodiac 4 p=0,042, Kodiac 5 p<0,001). Il y a eu une augmentation du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS complète dans les études Kodiac 4 et Kodiac 5 (p < 0,001 dans les deux études).
• -Aucune différence cliniquement pertinente de l’intensité moyenne de la douleur, de la dose quotidienne d’opioïde ou du score de sevrage aux opioïdes n’a été observée entre le naloxégol 12,5 mg, 25 mg et le placebo sur la période d’étude de 12 semaines.
• +L'efficacité et la sécurité du naloxégol ont été établies dans deux études parallèles en double aveugle, contrôlées versus placebo, conduites chez des patients souffrant de douleurs non cancéreuses et ayant développé une CIO (études Kodiac 4 et Kodiac 5). La population comprenait respectivement 61 et 63% de femmes. Environ la moitié des patientes et des patients (48 et 52%) avaient un IMC de 30 ou plus. Les dorsalgies étaient le type de douleur le plus fréquent (56 et 57%). Les patients prenant au minimum 30 unités d'équivalent morphine (UEM) d'opioïdes par jour depuis au moins 4 semaines avant l'inclusion et souffrant d'une CIO auto-rapportée étaient éligibles. La CIO a été confirmée à l'issue d'une période de pré-inclusion de deux semaines et elle a été définie comme <3 selles spontanées (SS) par semaine en moyenne, avec des symptômes de constipation associés à au moins 25% des selles. Les patients n'étaient autorisés à utiliser aucun laxatif autre que le laxatif de secours bisacodyl s'ils n'avaient pas eu de selles depuis 72 heures. Une SS a été définie comme une selle évacuée sans prise d'un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.
• +L'efficacité et la durée de l'effet ont été mesurées dans le cadre du critère principal d'évaluation, à savoir la réponse au cours de la période de traitement de 12 semaines par le naloxégol, la réponse étant définie comme ≥3 SS par semaine et une variation ≥1 SS par semaine par rapport à l'inclusion lors d'au moins 9 des 12 semaines de l'étude et lors de 3 des 4 dernières semaines.
• +S'agissant du critère principal d'évaluation, une différence statistiquement significative a été constatée entre la dose de 25 mg et le placebo dans les études Kodiac 4 (p= 0,001) et Kodiac 5 (p= 0,021). La signification statistique pour le groupe de traitement à 12,5 mg versus placebo a été observée dans l'étude Kodiac 4 (p= 0,015) mais pas dans Kodiac 5. Dans l'étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg ont été respectivement de 29,4%, 40,8% et 44,4%; dans l'étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants ont été de 29,3%, 34,9% et 39,7%.
• +Aucun effet lié à l'âge, au sexe ou au poids corporel n'a été observé sur l'efficacité du naloxégol. Les patients ayant participé aux études Kodiac 4 et Kodiac 5 recevaient des opioïdes très divers. L'efficacité du traitement s'est révélée constante aux différentes doses d'opioïdes.
• +L'évaluation de la réponse au médicament de l'étude a eu lieu chez des patients ayant rapporté une réponse insuffisante aux laxatifs (survenue de symptômes de CIO pendant les phases d'utilisation de laxatifs au cours des deux semaines précédant l'inclusion). Dans l'étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg ont été de 28,8%, 42,6% et 48,7%. Dans l'étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants étaient de 31,4%, 42,4% et 46,8%. Il y a eu une amélioration statistiquement significative avec la dose de 25 mg versus placebo dans les études Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p = 0,014); la significativité statistique a été observée s'agissant de l'amélioration dans le groupe de traitement par 12,5 mg dans l'étude Kodiac 4 (p = 0,028) mais pas dans l'étude Kodiac 5.
• +Le délai d'obtention de la première SS après la prise de la première dose a été plus court avec la dose de 25 mg versus placebo dans les deux études Kodiac 4 et 5 (p <0,001 dans les deux études).
• +Le délai d'obtention de la première SS a été significativement plus court dans le groupe sous 12,5 mg versus placebo dans l'étude Kodiac 4 (p <0,001) mais pas dans l'étude Kodiac 5 en appliquant la procédure de tests multiples. Dans l'étude Kodiac 4, le délai médian d'obtention de la première SS après la première dose a été de 35,8 heures, 20,4 heures et 5,9 heures avec le placebo, la dose de 12,5 mg et la dose de 25 mg respectivement. Dans l'étude Kodiac 5, les délais correspondants d'obtention de la première SS ont été respectivement de 37,2 heures, 19,3 heures et 12,0 heures.
• +Il y a eu une augmentation statistiquement significative du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS avec la dose de 25 mg dans les études Kodiac 4 et Kodiac 5 (p <0,001 dans les deux études).
• +La dose de 25 mg a amélioré l'effort de défécation (étude Kodiac 4 p = 0,008, étude Kodiac 5 p <0,001), la consistance des selles (Kodiac 4 p=0,042, Kodiac 5 p<0,001). Il y a eu une augmentation du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS complète dans les études Kodiac 4 et Kodiac 5 (p <0,001 dans les deux études).
• +Aucune différence cliniquement pertinente de l'intensité moyenne de la douleur, de la dose quotidienne d'opioïde ou du score de sevrage aux opioïdes n'a été observée entre le naloxégol 12,5 mg, 25 mg et le placebo sur la période d'étude de 12 semaines.
• -Après administration orale, le naloxégol est absorbé rapidement, la concentration maximale (Cmax) étant atteinte en moins de 2 heures. Chez une majorité de sujets, un pic de concentration plasmatique secondaire de naloxégol a été observé environ 0,4 à 3 heures après le premier pic. Le cycle entérohépatique pourrait être une explication puisqu’une excrétion biliaire importante a été observée chez le rat.
• -Effets de l’alimentation: un repas riche en graisses a augmenté l’importance et la vitesse d’absorption du naloxégol. La Cmax et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) ont augmenté d’environ respectivement 30% et 45%.
• -Le comprimé de naloxégol, lorsqu’il est écrasé et mélangé dans de l'eau, administré par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présente une biodisponibilité comparable à celle du comprimé entier, avec un tmax médian respectivement de 0,75 et 1,50 heures (compris entre 0,23 et 5,02 heures) pour le comprimé écrasé administré par voie orale et pour le comprimé écrasé administré par une sonde naso-gastrique.
• +Après administration orale, le naloxégol est absorbé rapidement, la concentration maximale (Cmax) étant atteinte en moins de 2 heures. Chez une majorité de sujets, un pic de concentration plasmatique secondaire de naloxégol a été observé environ 0,4 à 3 heures après le premier pic. Le cycle entérohépatique pourrait être une explication puisqu'une excrétion biliaire importante a été observée chez le rat.
• +Effets de l'alimentation: un repas riche en graisses a augmenté l'importance et la vitesse d'absorption du naloxégol. La Cmax et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) ont augmenté d'environ respectivement 30% et 45%.
• +Le comprimé de naloxégol, lorsqu'il est écrasé et mélangé dans de l'eau, administré par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présente une biodisponibilité comparable à celle du comprimé entier, avec un tmax médian respectivement de 0,75 et 1,50 heures (compris entre 0,23 et 5,02 heures) pour le comprimé écrasé administré par voie orale et pour le comprimé écrasé administré par une sonde naso-gastrique.
• -Le volume de distribution apparent moyen au cours de la phase terminale (Vz/F) chez les volontaires sains a été compris entre 968 et 2140 l sur l’ensemble des groupes de dose et l’ensemble des études. Les résultats d’une analyse quantitative par autoradiographie du corps entier (QWBA) chez le rat et l’absence d’antagonisme des effets des opioïdes sur le SNC chez l’être humain à des doses de naloxégol inférieures à 250 mg témoignent d’une distribution minimale du naloxégol dans le SNC. La liaison du naloxégol aux protéines plasmatiques chez l’être humain est faible et la fraction non liée est comprise entre 80% et 100%.
• +Le volume de distribution apparent moyen au cours de la phase terminale (Vz/F) chez les volontaires sains a été compris entre 968 et 2140 l sur l'ensemble des groupes de dose et l'ensemble des études. Les résultats d'une analyse quantitative par autoradiographie du corps entier (QWBA) chez le rat et l'absence d'antagonisme des effets des opioïdes sur le SNC chez l'être humain à des doses de naloxégol inférieures à 250 mg témoignent d'une distribution minimale du naloxégol dans le SNC. La liaison du naloxégol aux protéines plasmatiques chez l'être humain est faible et la fraction non liée est comprise entre 80% et 100%.
• -Dans une étude d’équilibre de masse chez l’être humain, 6 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma, l’urine et les fèces. Ces métabolites représentent plus de 32% de la dose administrée et ils ont été formés par Ndéalkylation, O-déméthylation, oxydation et perte partielle de la chaîne de PEG. Aucun des métabolites ne représentait >10% des concentrations plasmatiques de la molécule mère ou de la quantité totale de molécule mère et de ses métabolites.
• +Dans une étude d'équilibre de masse chez l'être humain, 6 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma, l'urine et les fèces. Ces métabolites représentent plus de 32% de la dose administrée et ils ont été formés par N-déalkylation, O-déméthylation, oxydation et perte partielle de la chaîne de PEG. Aucun des métabolites ne représentait >10% des concentrations plasmatiques de la molécule mère ou de la quantité totale de molécule mère et de ses métabolites.
• -Après l’administration orale de naloxégol radiomarqué, 68% et 16% de la dose totale administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et l’urine. La molécule mère excrétée dans l’urine a représenté moins de 6% de la dose totale administrée. Ainsi, l’excrétion rénale est une voie d’élimination mineure pour le naloxégol. Dans les études de pharmacologie clinique, la demi-vie du naloxégol administré à des doses thérapeutiques a été comprise entre 6 et 11 heures.
• +Après l'administration orale de naloxégol radiomarqué, 68% et 16% de la dose totale administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et l'urine. La molécule mère excrétée dans l'urine a représenté moins de 6% de la dose totale administrée. Ainsi, l'excrétion rénale est une voie d'élimination mineure pour le naloxégol. Dans les études de pharmacologie clinique, la demi-vie du naloxégol administré à des doses thérapeutiques a été comprise entre 6 et 11 heures.
• -Sur l’intervalle de doses évaluées, la concentration plasmatique maximale et l’ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose ou quasiment proportionnelle à la dose.
• +Sur l'intervalle de doses évaluées, la concentration plasmatique maximale et l'ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose ou quasiment proportionnelle à la dose.
• -Patients âgésIl existe un faible effet de l’âge sur la pharmacocinétique du naloxégol (augmentation d’environ 0,7% de l’ASC pour chaque année d’âge supplémentaire). Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés. Les patients âgés de plus de 65 ans étaient suffisamment représentés dans les études de phase III.
• +Patients âgésIl existe un faible effet de l'âge sur la pharmacocinétique du naloxégol (augmentation d'environ 0,7% de l'ASC pour chaque année d'âge supplémentaire). Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés. Les patients âgés de plus de 65 ans étaient suffisamment représentés dans les études de phase III.
• -Il n’y a pas d’effet du sexe sur la pharmacocinétique du naloxégol.
• +Il n'y a pas d'effet du sexe sur la pharmacocinétique du naloxégol.
• -L’effet de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique du naloxégol est faible (diminution d’environ 20% de l’ASC du naloxégol lors de la comparaison des autres groupes versus les Caucasiens) et par conséquent aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• +L'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du naloxégol est faible (diminution d'environ 20% de l'ASC du naloxégol lors de la comparaison des autres groupes versus les Caucasiens) et par conséquent aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -La clairance rénale étant une voie mineure d’élimination du naloxégol, l’impact de l’insuffisance rénale, quelle que soit son intensité (c.-à-d. modérée, sévère et insuffisance rénale terminale), sur la pharmacocinétique du naloxégol a été minime chez la plupart des sujets. Toutefois, chez 2 des 8 patients (dans les deux groupes d’insuffisance rénale, modérée et sévère, mais pas dans le groupe d’insuffisance rénale terminale), des augmentations de l’exposition au naloxégol jusqu’à un facteur 10 ont été observées. Chez ces patients, l’insuffisance rénale peut affecter d’autres voies d’élimination (métabolisme intestinal/hépatique des médicaments), entraînant une augmentation de l’exposition. La dose initiale pour les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg.
• -En cas de survenue d’effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’exposition au naloxégol chez les patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse a été similaire à celle des volontaires sains ayant une fonction rénale normale.
• +La clairance rénale étant une voie mineure d'élimination du naloxégol, l'impact de l'insuffisance rénale, quelle que soit son intensité (c.-à-d. modérée, sévère et insuffisance rénale terminale), sur la pharmacocinétique du naloxégol a été minime chez la plupart des sujets. Toutefois, chez 2 des 8 patients (dans les deux groupes d'insuffisance rénale, modérée et sévère, mais pas dans le groupe d'insuffisance rénale terminale), des augmentations de l'exposition au naloxégol jusqu'à un facteur 10 ont été observées. Chez ces patients, l'insuffisance rénale peut affecter d'autres voies d'élimination (métabolisme intestinal/hépatique des médicaments), entraînant une augmentation de l'exposition. La dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg.
• +En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition au naloxégol chez les patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse a été similaire à celle des volontaires sains ayant une fonction rénale normale.
• -Une diminution inférieure à 20% de l’ASC et une diminution de 10% de la Cmax ont été observées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B de Child-Pugh). L’effet de l’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du naloxégol n’a pas été évalué. L’utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée.
• +Une diminution inférieure à 20% de l'ASC et une diminution de 10% de la Cmax ont été observées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B de Child-Pugh). L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été évalué. L'utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.
• -La pharmacocinétique du naloxégol n’a pas été étudiée chez l’enfant et l’adolescent.
• +La pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.
• -A des doses orales allant jusqu’à 1000 mg/kg par jour (plus de 1000 fois l’exposition thérapeutique [ASC] chez l’être humain en administrant la dose recommandée chez l’être humain de 25 mg/jour), le naloxégol n’a pas révélé d’effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• -Dans des études portant sur la toxicité au stade du développement chez le rat et le lapin, le naloxégol administré à des doses élevées, toxiques pour la mère chez le rat, a conduit à des malformations isolées. A cette dose, l’exposition était au moins 79 fois supérieure à l’exposition thérapeutique. Chez le rat, le naloxégol n’a pas entraîné de toxicité pré- ou postnatale notable.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +A des doses orales allant jusqu'à 1000 mg/kg par jour (plus de 1000 fois l'exposition thérapeutique [ASC] chez l'être humain en administrant la dose recommandée chez l'être humain de 25 mg/jour), le naloxégol n'a pas révélé d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Dans des études portant sur la toxicité au stade du développement chez le rat et le lapin, le naloxégol administré à des doses élevées, toxiques pour la mère chez le rat, a conduit à des malformations isolées. A cette dose, l'exposition était au moins 79 fois supérieure à l'exposition thérapeutique. Chez le rat, le naloxégol n'a pas entraîné de toxicité pré- ou postnatale notable.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Kyowa Kirin Sàrl, Genève.
• +Cederberg GmbH, 4102 Binningen