• -Cyramza est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, pH 6,0.
• +Cyramza est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, pH 6.0.
• +Carcinome hépatocellulaire (CHC)
• +Cyramza en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire dont l’alpha-fœtoprotéine(AFP) est ≥400 ng/ml, après un traitement par le sorafénib.
• +Pour la population examinée dans l'étude, voir sous «Mises en garde et précautions» et sous «Propriétés/Effets».
• -Neutrophiles Jour 1: ≥1,5× 109/l Jours 8 et 15: ≥1,0× 109/l
• -Thrombocytes Jour 1: ≥100× 109/l Jours 8 et 15: ≥75× 109/l
• -Bilirubine ≤1,5× la limite supérieure de la normale (LSN)
• -Aspartate aminotransférase (ASAT)/alanine aminotransférase (ALAT) Absence de métastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤3× LSN Métastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤5× LSN
• +Neutrophiles Jour 1: ≥1.5 x 109/l Jours 8 et 15: ≥1.0 x 109/l
• +Thrombocytes Jour 1: ≥100 x 109/l Jours 8 et 15: ≥75 x 109/l
• +Bilirubine ≤1.5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• +Aspartate aminotransférase (ASAT)/alanine aminotransférase (ALAT) Absence de métastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤3 x LSN Métastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤5 x LSN
• +Carcinome hépatocellulaire (CHC)
• +La dose recommandée de ramucirumab en monothérapie est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +
• -Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par le ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie effectuée au moyen d'une bandelette réactive est ≥2+, une collecte d'urine doit être effectuée sur 24 heures. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ≥2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement peut être repris à une dose réduite (6 mg/kg toutes les 2 semaines). Une deuxième réduction de la dose (à 5 mg/kg toutes les 2 semaines) est recommandée si la protéinurie est de nouveau ≥2 g/24 heures.
• +Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par le ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie déterminée au moyen d'une bandelette réactive est ≥2+, une collecte d'urine doit être effectuée sur 24 heures. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ≥2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement peut être repris à une dose réduite (6 mg/kg toutes les 2 semaines). Une deuxième réduction de la dose (à 5 mg/kg toutes les 2 semaines) est recommandée si la protéinurie est de nouveau ≥2 g/24 heures.
• -Saignement sévère de grade NCI CTCAE 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Hémorragie sévère de grade NCI CTCAE 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dose de paclitaxel peut être réduite en fonction du grade de toxicité apparu chez le patient. En cas de toxicité hématologique de grade 4 selon les NCI CTCAE ou de toxicité non hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, il est recommandé de réduire la dose de paclitaxel de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants. Une deuxième réduction de 10 mg/m² est recommandée si la toxicité persiste ou réapparaît.
• +La dose de paclitaxel doit être réduite en fonction du grade de toxicité apparu chez le patient. En cas de toxicité hématologique de grade 4 selon les NCI CTCAE ou de toxicité non hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, il est recommandé de réduire la dose de paclitaxel de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants. Une deuxième réduction de 10 mg/m² est recommandée si la toxicité persiste ou réapparaît.
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de la dose n'est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Saignement sévère
• -Le ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque de saignement sévère. Le traitement par le ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un saignement de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La formule sanguine et les paramètres de coagulation doivent être régulièrement surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux saignements et chez ceux traités par des anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque de saignement.
• +Hémorragie sévère
• +Le ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque d’hémorragie sévère. Le traitement par le ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hémorragie de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La formule sanguine et les paramètres de coagulation doivent être régulièrement surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux hémorragies et chez ceux traités par des anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque d’hémorragie.
• -L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par le ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique de la cicatrisation adéquate de la plaie.
• +L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par le ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique et la cicatrisation adéquate de la plaie.
• -Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépato-rénal. Chez ces patients, le ramucirumab ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique, y compris une encéphalopathie hépatique.
• +Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépato-rénal. On ne dispose que de données limitées chez ces patients sur l'efficacité et la sécurité; en sont de plus exclus les patients dont le Child-Plugh est de classe C, pour lesquels il n'y a pas de données. Chez ces patients, le ramucirumab ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique, y compris une encéphalopathie hépatique.
• +Détérioration de la fonction hépatique chez des patients atteints de CHC
• +Chez les patients atteints de CHC et de cirrhose hépatique, la fonction hépatique peut se détériorer sous traitement par le ramucirumab, ce qui se traduit par de l'ascite, une encéphalopathie hépatique et un syndrome hépatorénal. Ces événements ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez des patients traités par le ramucirumab que chez des patients sous placebo, y compris avec des cas d'issues fatales. Dans l'étude pivot REACH-2, seuls des patients avec un Child-Pugh A ont été inclus.
• +
• -Des cas isolés de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés chez des patients traités avec le ramucirumab. Le PRES peut se manifester par une altération de l'état psychique, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles de la vision. Le diagnostic du PRES est confirmé par tomographie de résonance magnétique (TRM). Chez les patients qui développent un PRES, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu. La sécurité d'une nouvelle administration de Cyramza à des patients qui ont présenté auparavant un PRES n'est pas connue (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas isolés de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés chez des patients traités avec le ramucirumab. Le PRES peut se manifester par une altération de l'état psychique, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles de la vision. Le diagnostic du PRES est confirmé par tomographie de résonance magnétique (TRM). Chez les patients qui développent un PRES, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu. La sécurité d'une nouvelle administration de Cyramza à des patients qui ont présenté auparavant un PRES n'est pas connue (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec le ramucirumab (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du fœtus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et sur le fœtus. Cyramza ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela s'avère clairement nécessaire. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par le ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Cyramza.
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec le ramucirumab (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du fœtus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et sur le fœtus. Cyramza ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela s'avère clairement nécessaire. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par le ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Cyramza.
• -Aucune étude n'a été menée sur les effets du ramucirumab sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients manifestant des symptômes affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.
• +Aucune étude n'a été menée sur les effets du ramucirumab sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients manifestant des symptômes en lien avec le traitement et affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.
• -Les effets indésirables du médicament rapportés chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé ou d'un CCRM sont listés ci-dessous selon la classification par système d'organes MedDRA, la fréquence et le grade de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit:
• +Les effets indésirables du médicament rapportés chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé ou d'un CCRM ou d'un CHC sont listés ci-dessous selon la classification par classes de système d'organes MedDRA, la fréquence et le grade de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit:
• -Rares (≥1/10000 à <1/1000)
• -Très rares (<1/10000)
• +Rares (≥1/10'000 à <1/1000)
• +Très rares (<1/10'000)
• -Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade 3-4 (%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Occasionnel Réactions liées à la perfusion 0,4 0
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Épistaxis 4,7 0
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Éruption cutanéei 4,2 0
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Neutropénied 4,7 2,1
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent Douleurs abdominalesh 28,8 5,9
• -Très fréquent Diarrhée 14,4 0,8
• -Fréquent Occlusion intestinale 2,1 1,7
• -Affections du système nerveux Fréquent Céphalées 9,3 0
• -Affections vasculaires Très fréquent Hypertensiong 16,1 7,6
• -Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)f 1,7 1,3
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypokaliémiee 5,9 2,1
• -Fréquent Hyponatrémie 5,5 3,4
• +Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade 3-4 (%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Occasionnel Réactions liées à la perfusion 0.4 0
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Épistaxis 4.7 0
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Éruption cutanéei 4.2 0
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Neutropénied 4.7 2.1
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Douleurs abdominalesh 28.8 5.9
• +Très fréquent Diarrhée 14.4 0.8
• +Fréquent Occlusion intestinale 2.1 1.7
• +Affections du système nerveux Fréquent Céphalées 9.3 0
• +Affections vasculaires Très fréquent Hypertensiong 16.1 7.6
• +Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)f 1.7 1.3
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypokaliémiee 5.9 2.1
• +Fréquent Hyponatrémie 5.5 3.4
• -a Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0).
• +a Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0)
• -d Terme privilégié de MedDRA: neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles.
• -e Terme privilégié de MedDRA: baisse du potassium sanguin et hypokaliémie.
• +d Terme privilégié de MedDRA: neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles
• +e Terme privilégié de MedDRA: baisse du potassium sanguin et hypokaliémie
• -g Terme privilégié de MedDRA: augmentation de la tension artérielle et hypertension.
• -h Terme privilégié de MedDRA: douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique.
• -i Terme privilégié de MedDRA: éruption cutanée, éruption cutanée papuleuse.
• +g Terme privilégié de MedDRA: augmentation de la tension artérielle et hypertension
• +h Terme privilégié de MedDRA: douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique
• +i Terme privilégié de MedDRA: éruption cutanée, éruption cutanée papuleuse
• -Prière de se référer à l'information professionnelle du paclitaxel pour ce qui concerne les effets indésirables connus d'un traitement par le paclitaxel.
• +Prière de se référer à l'information professionnelle du paclitaxel pour ce qui concerne les effets indésirables connus d'un traitement par le paclitaxel
• -Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade ≥3 (%) Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue/asthénie 56,9 11,9 43,8 5,5
• -Très fréquent Œdèmes périphériques 25,1 1,5 13,7 0,6
• -Fréquent Réactions liées à la perfusion 5,8 0,6 3,6 0
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Épistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
• -Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent Protéinurie 16,8 1,2 6,1 0,0
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie 54,4 40,7 31,0 18,8
• -Très fréquent Leucopénie 33,9 17,4 21,0 6,7
• -Très fréquent Thrombocytopénie 13,1 1,5 6,1 1,8
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée 32,4 3,7 23,1 1,5
• -Très fréquent Stomatite 19,6 0,6 7,3 0,6
• -Très fréquent Événements hémorragiques gastro-intestinauxd 10,1 3,7 6,1 1,5
• -Fréquent Perforation gastro-intestinale 1,2 1,2 0,3 0
• -Affections du système nerveux Très fréquent Neuropathieb 45,9 8,3 36,2 4,6
• -Affections vasculaires Très fréquent Hypertensionc 25,1 14,7 5,8 2,7
• -Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)e 1,8 0,9 1,5 0,9
• -Infections et infestations Fréquent Septicémiea 3,1 3,1 1,8 1,8
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypo-albuminémie 11,0 1,2 4,9 0,9
• +Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade ≥3 (%) Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue/asthénie 56.9 11.9 43.8 5.5
• +Très fréquent Œdèmes périphériques 25.1 1.5 13.7 0.6
• +Fréquent Réactions liées à la perfusion 5.8 0.6 3.6 0
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Épistaxis 30.6 0.0 7.0 0.0
• +Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent Protéinurie 16.8 1.2 6.1 0.0
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie 54.4 40.7 31.0 18.8
• +Très fréquent Leucopénie 33.9 17.4 21.0 6.7
• +Très fréquent Thrombocytopénie 13.1 1.5 6.1 1.8
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée 32.4 3.7 23.1 1.5
• +Très fréquent Stomatite 19.6 0.6 7.3 0.6
• +Très fréquent Événements hémorragiques gastro-intestinauxd 10.1 3.7 6.1 1.5
• +Fréquent Perforation gastro-intestinale 1.2 1.2 0.3 0
• +Affections du système nerveux Très fréquent Neuropathieb 45.9 8.3 36.2 4.6
• +Affections vasculaires Très fréquent Hypertensionc 25.1 14.7 5.8 2.7
• +Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)e 1.8 0.9 1.5 0.9
• +Infections et infestations Fréquent Septicémiea 3.1 3.1 1.8 1.8
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypo-albuminémie 11.0 1.2 4.9 0.9
• -b Terme privilégié de MedDRA: polyneuropathie aiguë, anesthésie, neuropathie axonale, sensation de brûlure, dysesthésie, hypoesthésie, névralgie, neurite, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, troubles sensoriels, perte de perception sensorielle, sensation de brûlure de la peau et neuropathie toxique.
• +b Terme privilégié de MedDRA: polyneuropathie aiguë, anesthésie, neuropathie axonale, sensation de brûlure, dysesthésie, hypoesthésie, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, troubles sensoriels, perte de perception sensorielle, sensation de brûlure de la peau et neuropathie toxique.
• -e Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.
• +e Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue 57,7 11,5 52,1 7,8
• -Très fréquent Œdèmes périphériques 20,4 0,2 9,1 0,0
• -Fréquent Réactions au site de perfusion 5,9 0,8 3,0 0,4
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Épistaxis 33,5 0,0 15,0 0,0
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Syndrome d'érythrodysesthésie de la paume des mains et de la plante des pieds 12,9 1,1 5,5 0,4
• -Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent Protéinuriea 16,8 2,8 4,5 0,2
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie 58,8 38,4 45,6 23,3
• -Très fréquent Thrombocytopénie 28,4 3,0 13,6 0,8
• -Très fréquent Leucopénie 13,0 2,6 12,1 2,7
• -Fréquent Neutropénie fébrile 3,6 3,4 2,7 2,5
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée 59,7 10,8 51,3 9,7
• -Très fréquent Stomatite 30,8 3,8 20,8 2,3
• -Très fréquent Mucosite 17,4 2,6 9,8 1,7
• -Très fréquent Saignement gastro-intestinal 12,3 1,9 6,8 1,1
• -Fréquent Perforation gastro-intestinale 1,7 1,7 0,6 0,6
• -Affections du système nerveux Occasionnel Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible 0,2 0 0,2 0
• -Affections vasculaires Très fréquent Hypertension 25,7 10,8 8,5 2,8
• -Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)b 1,5 0,8 2,5 1,1
• -Infections et infestations Occasionnel Septicémie 0,9 0,9 1,3 1,3
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypoalbuminémie 5,9 1,1 1,9 0,0
• -Fréquent Hyponatrémie 1,7 1,1 1,5 0,6
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue 57.7 11.5 52.1 7.8
• +Très fréquent Œdèmes périphériques 20.4 0.2 9.1 0.0
• +Fréquent Réactions au site de perfusion 5.9 0.8 3.0 0.4
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Épistaxis 33.5 0.0 15.0 0.0
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très Fréquent Syndrome d'érythrodysesthésie de la paume des mains et de la plante des pieds 12.9 1.1 5.5 0.4
• +Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent Protéinuriea 16.8 2.8 4.5 0.2
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie 58.8 38.4 45.6 23.3
• +Très fréquent Thrombocytopénie 28.4 3.0 13.6 0.8
• +Très fréquent Leucopénie 13.0 2.6 12.1 2.7
• +Fréquent Neutropénie fébrile 3.6 3.4 2.7 2.5
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée 59.7 10.8 51.3 9.7
• +Très fréquent Stomatite 30.8 3.8 20.8 2.3
• +Très fréquent Mucosite 17.4 2.6 9.8 1.7
• +Très fréquent Hémorragie gastro-intestinale 12.3 1.9 6.8 1.1
• +Fréquent Perforation gastro-intestinale 1.7 1.7 0.6 0.6
• +Affections du système nerveux Occasionnel Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible 0.2 0 0.2 0
• +Affections vasculaires Très fréquent Hypertension 25.7 10.8 8.5 2.8
• + Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)b 1.5 0.8 2.5 1.1
• +Infections et infestations Occasionnel Septicémie 0.9 0.9 1.3 1.3
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypoalbuminémie 5.9 1.1 1.9 0.0
• +Fréquent Hyponatrémie 1.7 1.1 1.5 0.6
• -Dans l'étude RAISE menée chez des patients atteints de CCRM et traités avec le ramucirumab plus FOLFIRI, la protéinurie (1,5%) était l'effet indésirable le plus fréquent (≥1%) ayant entraîné un arrêt du traitement avec le ramucirumab.
• -Description d’effets indésirables choisis
• +Dans l'étude RAISE menée chez des patients atteints de CCRM et traités avec le ramucirumab plus FOLFIRI, la protéinurie (1.5%) était l'effet indésirable le plus fréquent (≥1%) ayant entraîné un arrêt du traitement avec le ramucirumab.
• +Description d'effets indésirables choisis
• -Dans le cadre de l’étude de phase III RAISE, 1 cas de PRES a été observé chez les patients sous ramucirumab.
• +Dans le cadre de l'étude de phase III RAISE, 1 cas de PRES a été observé chez les patients sous ramucirumab.
• +Carcinome hépatocellulaire
• +Ramucirumab en monothérapie
• +Le tableau ci-dessous montre la fréquence et la gravité des effets secondaires observés chez des patients traités avec le ramucirumab, sur la base de données combinées évaluées à partir des études REACH-2 (n = 197) et REACH (patients avec une alpha-fœtoprotéine ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 et REACH étaient toutes deux des études de phase 3 sur la monothérapie, randomisées, contrôlées avec placebo dans le CHC. Dans l'étude pivot REACH-2, seuls des patients avec un Child-Pugh A ont été inclus.
• +Tableau 5: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab, sur la base des données combinées de REACH-2 et REACH (patients avec une alpha-fœtoprotéine ≥ 400 ng/ml)
• +Classe de système d'organes Fréquence Effet indésirable Cyramza (N = 316) Placebo (N =223)
• +Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%) Toxicité de tous grade (%) Toxicité de grade ≥3 (%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Neutropénie 7.0 2.5 0.9 0.4
• +Très fréquent Thrombocytopénie 14.9 5.1 4.5 0.9
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypoalbuminémie 12.7 0.6 4.9 0.4
• +Affections du système nerveux Fréquent Encéphalopathie hépatique 4.7 3.5 0.9 0.4
• +Très fréquent Céphalées 16.8 0.3 6.3 0.4
• +Affections vasculaires Très fréquent Hypertension 21.5 12.7 9.0 3.6
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Epistaxis 12.3 0.3 5.4 0
• +Affections des reins et des voies urinaires Très fréquent Protéinuriea 18.7 1.3 5.4 0
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Réactions dues à la perfusion 9.2 0.3 3.1 0
• +Très fréquent Oedèmes périphériques 29.1 0.9 17.0 0
• +
• +a Y compris un cas de syndrome néphrotique.
• +L'encéphalopathie hépatique est un effet indésirable qui a été rapporté chez ≥1% et <5% des patients traités avec le ramucirumab (4.7% ramucirumab versus 0.9% sous placebo), qui ont reçu une monothérapie de ramucirumab pour un CHC.
• +Dans les rapports post-commercialisation, des cas isolés de PRES ont été rapportés chez des patients qui ont reçu le ramcirumab (0.02%).
• +
• -Micro-angiopathie thrombotique: rare.
• +Micro-angiopathie thrombotique: rare
• -Hémangiome: fréquent.
• +Hémangiome: fréquent
• -Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain qui se lie spécifiquement au récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 induite par le ligand et ses composants de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant ainsi la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induite par le ligand.
• +Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain qui se lie spécifiquement au récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 induite par le ligand et ses composants de la cascade de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant ainsi la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le ligand.
• -Une majorité (75%) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25% restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Deux tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66,8%). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes: l'âge médian était de 61 ans; 71% des patients étaient de sexe masculin; 61% étaient d'origine caucasienne; 35% étaient d'origine asiatique; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39% des patients et de 1 pour 61% des patients; 81% des patients avaient une maladie mesurable et 79% un cancer gastrique; 21% avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76%) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines; pour les patients sous placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines.
• -Le pourcentage de patients arrêtant le traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes: 12% des patients traités par Cyramza plus paclitaxel, par rapport à 11% des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47,9% des patients recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46,0% des patients recevant le placebo plus paclitaxel.
• -La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,81; IC 95%: 0,68 à 0,96; p=0,017). Un allongement de la médiane de la survie de 2,3 mois a été observé dans le groupe Cyramza plus paclitaxel: 9,63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 7,36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0,635; IC 95%: 0,536 à 0,752; p<0,0001). Un allongement de la médiane de la PFS de 1,5 mois a été observé dans le groupe sous Cyramza plus paclitaxel: 4,4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2,9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (ORR) (réponse complète [CR] + réponse partielle [PR]) dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27,9% et il était de 16,1% dans le groupe sous placebo plus paclitaxel (Odds Rate 2,140; IC 95%: 1,499-3,160). Des améliorations de l'OS et de la PFS ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis.
• +Une majorité (75%) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25% restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Deux tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66.8%). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes: l'âge médian était de 61 ans; 71% des patients étaient de sexe masculin; 61% étaient d'origine caucasienne; 35% étaient d'origine asiatique; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39% des patients et de 1 pour 61% des patients; 81% des patients avaient une maladie mesurable et 79% un cancer gastrique; 21% avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76%) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines; pour les patients sous placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines.
• +Le pourcentage de patients arrêtant le traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes: 12% des patients traités par Cyramza plus paclitaxel, par rapport à 11% des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47.9% des patients recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46.0% des patients recevant le placebo plus paclitaxel.
• +La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0.81; IC 95%: 0.68 à 0.96; p=0.017). Un allongement de la médiane de la survie de 2.3 mois a été observé dans le groupe Cyramza plus paclitaxel: 9.63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 7.36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0.635; IC 95%: 0.536 à 0.752; p<0.0001). Un allongement de la médiane de la PFS de 1.5 mois a été observé dans le groupe sous Cyramza plus paclitaxel: 4.4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2.9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (ORR) (réponse complète [CR] + réponse partielle [PR]) dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27.9% et il était de 16.1% dans le groupe sous placebo plus paclitaxel (Odds Rate 2.140; IC 95%: 1.499 - 3.160). Des améliorations de l'OS et de la PFS ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis.
• -REGARD, une étude multinationale randomisée, en double-aveugle, comparant Cyramza associé aux BSC à un placebo associé aux BSC, a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS, Overall Survival), et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS) et les taux de survie sans progression sur 12 semaines. Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour un stade métastatique ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant et avoir un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale ≤1,5 mg/dl et des taux d'ASAT et d'ALAT ≤3 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.
• +REGARD, une étude multinationale randomisée, en double-aveugle, comparant Cyramza associé aux BSC à un placebo associé aux BSC (Best Supportive Care), a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS, Overall Survival), et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS) et les taux de survie sans progression sur 12 semaines. Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour un stade métastatique ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant et avoir un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale ≤1.5 mg/dl et des taux d'ASAT et d'ALAT ≤3 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.
• -Les patients inclus dans l'étude avaient reçu auparavant un traitement d'association à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (81%), un traitement à base de fluoropyrimidine sans sels de platine (15%) ou un traitement à base de sels de platine sans fluoropyrimidine (4%). Les deux groupes de traitement avaient des caractéristiques démographiques et une pathologie de base comparables: l'âge médian était de 60 ans, 70% des patients étaient des hommes, 77% d'origine caucasienne et 16% d'origine asiatique; l'ECOG Performance Status était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients; 91% des patients avaient une pathologie mesurable, 75% des patients avaient un cancer de l'estomac, 25% un adénocarcinome de la JGO. Chez la majorité des patients (85%), une progression de la maladie était survenue pendant ou après le traitement de première ligne, chez le reste des patients pendant ou après un traitement adjuvant. Aucun patient atteint de cirrhose hépatique (classe Child-Pugh B ou C) n'a été inclus dans l'étude REGARD. Les patients ont reçu 4 cycles (médiane, fourchette 1-34) d'un traitement de Cyramza et 3 cycles (fourchette 1-30) de placebo.
• -11% des patients traités par Cyramza et 6% des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (Hazard Rate [HR] 0,776; IC 95%: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473), correspondant à une diminution de 22% du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5,2 mois pour Cyramza, par rapport à 3,8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR = 0,483, IC 95% = 0,376-0,620, p <0,0001), correspondant à une diminution de 52% du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la PFS médiane de 1,3 mois pour le placebo à 2,1 mois pour Cyramza. Le taux de survie sans progression au bout de 12 semaines s'est élevé à 40,1% pour Cyramza et à 15,8% pour le placebo.
• +Les patients inclus dans l'étude avaient reçu auparavant un traitement d'association à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (81%), un traitement à base de fluoropyrimidine sans sels de platine (15%) ou un traitement à base de sels de platine sans fluoropyrimidine (4%). Les deux groupes de traitement avaient des caractéristiques démographiques et une pathologie de base comparables: l'âge médian était de 60 ans, 70% des patients étaient des hommes, 77% d'origine caucasienne et 16% d'origine asiatique; l'ECOG Performance Status était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients; 91% des patients avaient une pathologie mesurable, 75% des patients avaient un cancer de l'estomac, 25% un adénocarcinome de la JGO. Chez la majorité des patients (85%), une progression de la maladie était survenue pendant ou après le traitement de première ligne, chez le reste des patients pendant ou après un traitement adjuvant. Aucun patient atteint de cirrhose hépatique (classe Child-Pugh B ou C) n'a été inclus dans l'étude REGARD. Les patients ont reçu 4 cycles (médiane, fourchette 1 - 34) d'un traitement de Cyramza et 3 cycles (fourchette 1 - 30) de placebo.
• +11% des patients traités par Cyramza et 6% des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (Hazard Rate [HR] 0.776; IC 95%: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), correspondant à une diminution de 22% du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5.2 mois pour Cyramza, par rapport à 3.8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR = 0.483, IC 95% = 0.376 – 0.620, p <0.0001), correspondant à une diminution de 52% du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la PFS médiane de 1.3 mois pour le placebo à 2.1 mois pour Cyramza. Le taux de survie sans progression au bout de 12 semaines s'est élevé à 40.1% pour Cyramza et à 15.8% pour le placebo.
• -RAISE est une étude globale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Au total, 1'072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. La posologie de FOLFIRI était la suivante: irinotécan 180 mg/m2 administré en 90 minutes et acide folinique 400 mg/m2 administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5-fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m2 en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2'400 mg/m2 administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Le critère d'évaluation principal était la Survie Globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS)).
• +RAISE est une étude globale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Au total, 1'072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. La posologie de FOLFIRI était la suivante: irinotécan 180 mg/m2 administré en 90 minutes et acide folinique 400 mg/m2 administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5-fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m2 en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2'400 mg/m2 administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS)).
• -Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0,84; IC 95%: 0,73 à 0,98; p=0,022). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1,6 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 13,3 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 11,7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0,79; IC 95%: 0,70 à 0,90; p=0,0005). Il y avait
• -une augmentation de la médiane de la survie sans progression (PFS) de 1,2 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 5,7 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 4,5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI.
• -Des analyses prédéfinies du OS par stratification en fonction de l'état KRAS des mutations ont été réalisées. Le HR du OS était de 0,82 (IC 95%: 0,67 à 1,0) chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et de 0,89 (IC 95%: 0,73 à 1,09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté.
• +Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0.84; IC 95%: 0.73 à 0.98; p=0.022). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1.6 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 11.7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0.79; IC 95%: 0.70 à 0.90; p=0.0005). Il y avait
• +une augmentation de la médiane de la survie sans progression (PFS) de 1.2 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 4.5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI.
• +Des analyses prédéfinies de l'OS par stratification en fonction de l'état KRAS des mutations ont été réalisées. Le HR de l'OS était de 0.82 (IC 95%: 0.67 à 1.0) chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et de 0.89 (IC 95%: 0.73 à 1.09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté.
• +Carcinome hépatocellulaire
• +REACH-2
• +REACH-2 était une étude globale, randomisée, en double aveugle, sur le ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus placebo plus BSC, dans laquelle 292 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) et présentant une valeur initiale élevée d'alpha-fœtoprotéine (AFP) ≥400 ng/ml ont été randomisés dans un rapport de 2:1. Les patients inclus dans l'étude présentaient une progression pendant ou après un traitement avec le sorafénib ou étaient intolérants au sorafénib. Les patients appropriés présentaient un Child-Pugh A et un ECOG PS de 0 ou 1. De plus les patients présentaient soit un Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B et n'étaient plus éligibles pour une thérapie locorégionale, soit un BCLC stade C. Les patients avec des métastases cérébrales, une maladie leptoméningée, une compression non contrôlée de la moelle épinière, une grave hémorragie de varices au cours des 3 mois qui ont précédé le traitement ou les patients avec des varices gastriques ou œsophagiennes et un risque élevé d'hémorragie étaient exclus de l'étude. Le critère primaire était la survie globale. La limite pour l'augmentation exigée de l'AFP à l'inclusion dans l'étude REACH-2 avait été fixée sur la base des résultats de survie d'une évaluation exploratoire pré-spécifiée de sous-groupes de l'étude REACH, une étude clinique pivot de phase 3 terminée auparavant, menée chez 565 patients atteints de CHC qui étaient randomisés (1:1) pour recevoir le ramucirumab plus BSC ou un placebo plus BSC et qui présentaient une progression pendant ou après un traitement antérieur avec le sorafénib. Dans l'étude REACH , les patients traités avec Cyramza qui avaient au début de l'étude une AFP ≥400 ng/ml, ont montré une amélioration de l'OS par rapport au placebo, avec un Hazard Ratio [HR] de 0.674 (IC à 95%: de 0.508 à 0.895, OS médiane sous Cyramza 7.8 mois, placebo 4.2 mois), contrairement aux patients qui avaient une valeur initiale d'AFP <400 ng/ml, chez lesquels un HR de 1.093 a été observé (IC à 95%: de 0.836 à 1.428, OS médiane sous Cyramza 10.1 mois, placebo 11.8 mois).
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie de base au début de l'étude REACH-2 étaient similaires entre les groupes, à l'exception de l'AFP, qui était plus basse dans le groupe sous placebo. Les patients traités avec Cyramza ont présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS par rapport au placebo (HR 0.710; IC à 95%: de 0.531 à 0.949; p = 0.0199, OS médiane sous Cyramza 8.51 mois, placebo 7.29 mois). Les résultats importants d'efficacité de REACH-2 étaient corroborés par une analyse statistiquement significative de la survie sans progression (HR 0.452; IC à 95%: de 0.339 à 0.603; p <0.0001, PFS médiane sous Cyramza 2.83 mois, placebo 1.61 mois) et du taux de contrôle de la maladie (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) chez les patients sous Cyramza, par rapport au placebo. Le taux de réponse objective dans le bras sous Cyramza a été de 4.6% et dans le bras sous placebo, il était de 1.1% (p = 0.1697).
• +
• -Des recherches d'anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADAs) ont été effectuées à différents moments sur les patients des deux études de phase 3, RAINBOW et REGARD. Des échantillons de 956 patients ont été testés: 527 patients du groupe du ramucirumab et 429 patients du bras contrôle. Onze patients traités par le ramucirumab (2,2%) et deux patients du groupe contrôle (0,5%) ont développé des ADAs. Aucun des patients avec des ADAs n'a développé un effet lié à la perfusion. Aucun patient n'avait des anticorps neutralisants anti-ramucirumab. Les données sont insuffisantes pour permettre d'évaluer les effets des anticorps sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.
• +Dans 25 études cliniques, 94/3059 (3.1%) patients traités avec Cyramza se sont avérés positifs pour des anticorps anti-ramucirumab (ADA) dans un ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), anticorps qui étaient apparus sous traitement (treatment emergent, TE). Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 14 des 94 patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-ramucirumab apparus sous traitement. Des réactions dues à la perfusion ont été observées avec la même fréquence chez des patients qui présentaient des ADA survenus en cours de traitement (TE ADA+ 18.4% [7/38]) et chez des patients qui ne présentaient pas d'ADA survenus en cours de traitement (TE ADA-; 13.6% [94/691]. Les données sont insuffisantes pour permettre d'évaluer les effets des anticorps sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.
• -En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique de la Cmin sérique du ramucirumab était de 49,5 μg/ml (entre 6,3 et 228 μg/ml) et de 74,4 μg/ml (entre 13,8 et 234 μg/ml) avant l'administration respectivement de la quatrième et de la septième dose du ramucirumab administré en monothérapie, dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé.
• -En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg de ramucirumab toutes les 2 semaines en association avec FOLFIRI, les moyennes géométriques de la Cmin de ramucirumab étaient de 46,3 μg/ml (entre 7,7 et 119 μg/ml) et de 65,1 μg/ml (entre 14,5 et 205 μg/ml) avant l'administration de la troisième et de la cinquième dose respectivement, dans le sérum de patients atteints d'un CCRM.
• +En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique de la Cmin sérique du ramucirumab était de 49.5 μg/ml (entre 6.3 et 228 μg/ml) et de 74.4 μg/ml (entre 13.8 et 234 μg/ml) avant l'administration respectivement de la quatrième et de la septième dose du ramucirumab administré en monothérapie, dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Chez les patients atteints de CHC, la moyenne géométrique de la Cmin sérique du ramucirumab était de 44.1 μg/ml (entre 4.2 et 137 μg/ml) et de 60.2 μg/ml (entre 18.3 et 123 μg/ml)
• +En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg de ramucirumab toutes les 2 semaines en association avec FOLFIRI, les moyennes géométriques de la Cmin de ramucirumab étaient de 46.3 μg/ml (entre 7.7 et 119 μg/ml) et de 65.1 μg/ml (entre 14.5 et 205 μg/ml) avant l'administration de la troisième et de la cinquième dose respectivement, dans le sérum de patients atteints d'un CCRM.
• -Selon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen de distribution (coefficient de variation en % [CV]) après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 5,4 l (15%).
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen de distribution du ramucirumab au steady state (coefficient de variation en % [CV]) après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 4.6 l (20%).
• -Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne (CV %) du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 0,015 l/heure (30%) et la demi-vie moyenne était de 14 jours (20%).
• +Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne (CV %) du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 0.0136 l/heure (30%) et la demi-vie moyenne était de 10 jours (28%).
• -Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab a été similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et <90 ml/min, n = 687), modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min, n = 244) ou sévère (ClCr comprise entre 15 et 29 ml/min, n = 6) comparée à celle des patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 697).
• +Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab a été similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et <90 ml/min, n = 1033), modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min, n = 431) ou sévère (ClCr comprise entre 15 et 29 ml/min, n = 14) comparée à celle des patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 1031).
• -Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à 1,0-1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et quel que soit le taux d'ASAT ou bilirubine totale ≤1,0 fois ULN et ASAT>ULN n = 525) ou d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5-3,0 fois la LSN et quel que soit le taux d'ASAT) a été comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ ULN, n = 23). Le ramucirumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3,0 fois la ULN et quel que soit le taux d'ASAT).
• +Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à 1.0-1.5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et quel que soit le taux d'ASAT ou bilirubine totale ≤1.0 fois ULN et ASAT>ULN, n = 734) ou d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1.5-3.0 fois la LSN et quel que soit le taux d'ASAT, n = 28) a été comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ ULN, n = 1683). Le ramucirumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3.0 fois la ULN et quel que soit le taux d'ASAT).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Il a été établi que la stabilité chimique et physique durant l'emploi de Cyramza dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) pour injection était de 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à 25 °C.
• +Il a été établi que la stabilité chimique et physique durant l'emploi de Cyramza dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) pour injection était de 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à 25 °C.
• -Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité».
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique « Stabilité ».
• -·Calculer la dose et le volume de ramucirumab nécessaire pour préparer la solution pour perfusion. Les flacons contiennent 100 mg ou 500 mg sous forme de solution de 10 mg/ml de ramucirumab. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) comme diluant.
• -En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse
• -Sur la base du volume calculé de ramucirumab, retirer le volume correspondant de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) du récipient pour perfusion de 250 ml pré-rempli. Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans le récipient pour perfusion. Le volume total final dans le récipient doit être de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.
• -En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse
• -Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans un récipient pour intraveineuse vide. Ajouter une quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) dans le récipient pour obtenir un volume total de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.
• +·Calculer la dose et le volume de ramucirumab nécessaire pour préparer la solution pour perfusion. Les flacons contiennent 100 mg ou 500 mg sous forme de solution de 10 mg/ml de ramucirumab. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) comme diluant.
• +En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse:
• +Sur la base du volume calculé de ramucirumab, retirer le volume correspondant de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) du récipient pour perfusion de 250 ml pré-rempli. Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans le récipient pour perfusion. Le volume total final dans le récipient doit être de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.
• +En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse:
• +Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans un récipient pour intraveineuse vide. Ajouter une quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) dans le récipient pour obtenir un volume total de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.
• -Administrer au moyen d'une pompe à perfusion: une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0,22 micron à faible capacité de liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion et la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) à la fin de la perfusion.
• +Administrer au moyen d'une pompe à perfusion: une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0.22 micron à faible capacité de liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion et la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) à la fin de la perfusion.
• -65206 (Swissmedic).
• +65206 (Swissmedic)
• -Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève.
• +Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève
• -Juin 2019.
• +Novembre 2019