• -Cyramza est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, pH 6,0.
• +Cyramza est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, pH 6,0.
• -Cyramza, en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés, dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.
• -Cyramza en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n'est pas approprié.
• +Cyramza, en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés, dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.
• +Cyramza en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n'est pas approprié.
• -Cyramza, en association avec la chimiothérapie FOLFIRI (irinotécan, acide folinique et 5¬fluorouracile), est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par le bévacizumab, l'oxaliplatine et une fluoropyrimidine.
• +Cyramza, en association avec la chimiothérapie FOLFIRI (irinotécan, acide folinique et 5-fluorouracile), est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par le bévacizumab, l'oxaliplatine et une fluoropyrimidine.
• -Cancer gastrique ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (JGO)
• +Adénocarcinome gastrique ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (JGO)
• -La dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours avant la perfusion de paclitaxel. La dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes environ les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion de paclitaxel, il convient d'effectuer une numération globulaire complète et une analyse biochimique du sang afin d'évaluer la fonction hépatique des patients. Les critères à remplir avant chaque perfusion de paclitaxel sont indiqués dans le Tableau 1.
• +La dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours, avant la perfusion de paclitaxel. La dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes environ les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion de paclitaxel, il convient d'effectuer une numération globulaire complète et une analyse biochimique du sang afin d'évaluer la fonction hépatique des patients. Les critères à remplir avant chaque perfusion de paclitaxel sont indiqués dans le Tableau 1.
• - Critère
• + Critère
• -Il est recommandé d'administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab (par ex. diphénhydramine). Si un patient présente un effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, une prémédication doit être administrée lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, il convient d'administrer de la dexaméthasone (ou équivalent). Ensuite, pour les perfusions ultérieures, on administrera en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents: antihistaminique H1 en intraveineuse (par ex. diphénhydramine), paracétamol et dexaméthasone.
• +Il est recommandé d'administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab (par ex. diphénhydramine). Si un patient présente déjà un effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, une prémédication doit être administrée lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, il convient d'administrer de la dexaméthasone (ou équivalent). Ensuite, pour les perfusions ultérieures, on administrera en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents: antihistaminique H1 en intraveineuse (par ex. diphénhydramine), paracétamol et dexaméthasone.
• -La tension artérielle du patient doit être surveillée avant chaque administration de ramucirumab et être traitée selon le tableau clinique. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'au contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée en toute sécurité par des antihypertenseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La tension artérielle du patient doit être surveillée avant chaque administration de ramucirumab et être traitée selon le tableau clinique. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'au contrôle par une prise en charge médicale appropriée. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée en toute sécurité par des antihypertenseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.
• -Après dilution, Cyramza est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Cyramza ne doit pas être administré en injection intraveineuse en bolus. Pour obtenir la durée de perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas être dépassé. En revanche, la durée de perfusion doit éventuellement être augmentée. Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») et la disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.
• +Après dilution, Cyramza est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Cyramza ne doit pas être administré en injection intraveineuse en bolus. Pour obtenir la durée de perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas être dépassé. Au besoin, la durée de perfusion sera éventuellement augmentée. Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») et la disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.
• -Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients manifestant un ETA sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas de survenue d'un ETA sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Effets liés à la perfusion
• -Des effets liés à la perfusion (infusion-related reactions, IRRs) ont été signalés lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent: rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant un IRR de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions liées à la perfusion (infusion-related reactions, IRRs) ont été signalées lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent: rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant un IRR de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une augmentation de l'incidence d'hypertension sévère a été rapportée chez les patients traités par le ramucirumab par rapport à ceux traités par le placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Le traitement par le ramucirumab ne doit pas être initié chez les patients hypertendus tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par le ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une augmentation de l'incidence d'hypertensions sévères a été rapportée chez les patients traités par le ramucirumab par rapport à ceux traités par le placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Le traitement par le ramucirumab ne doit pas être initié chez les patients hypertendus tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par le ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES):
• +Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
• -Il n'existe pas de donnée sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'homme. La fertilité chez la femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par le ramucirumab, selon les résultats des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'être humain. La fertilité chez la femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par le ramucirumab, selon les résultats des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par le ramucirumab ont été: neutropénie, fatigue/asthénie, , leucopénie, épistaxis, diarrhées et stomatite.
• +Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par le ramucirumab ont été: neutropénie, fatigue/asthénie, leucopénie, épistaxis, diarrhées et stomatite.
• -Très fréquents: (≥1/10)
• -Fréquents: (≥1/100 à <1/10)
• -Occasionnels: (≥1/1000 à <1/100)
• -Rares: (≥1/10000 à <1/1000)
• -Très rares: (<1/10000)
• +Très fréquents (≥1/10)
• +Fréquents (≥1/100 à <1/10)
• +Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)
• +Rares (≥1/10000 à <1/1000)
• +Très rares (<1/10000)
• -Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade 3-4 (%)
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Occasionnel Réactions liées à la perfusion 0,4 0
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquent Épistaxis 4,7 0
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquent Éruption cutanéei 4,2 0
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Fréquent Neutropénied 4,7 2,1
• -Troubles gastro-intestinaux Très fréquent Douleurs abdominalesh 28,8 5,9
• -Très fréquent Diarrhée 14,4 0,8
• -Fréquent Occlusion intestinale 2,1 1,7
• -Troubles du système nerveux Fréquent Céphalées 9,3 0
• -Troubles vasculaires Très fréquent Hypertensiong 16,1 7,6
• -Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)f 1,7 1,3
• + Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade 3-4 (%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Occasionnel Réactions liées à la perfusion 0,4 0
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Épistaxis 4,7 0
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Éruption cutanéei 4,2 0
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Neutropénied 4,7 2,1
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Douleurs abdominalesh 28,8 5,9
• + Très fréquent Diarrhée 14,4 0,8
• + Fréquent Occlusion intestinale 2,1 1,7
• +Affections du système nerveux Fréquent Céphalées 9,3 0
• +Affections vasculaires Très fréquent Hypertensiong 16,1 7,6
• + Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)f 1,7 1,3
• -Fréquent Hyponatrémie 5,5 3,4
• + Fréquent Hyponatrémie 5,5 3,4
• -a Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0)
• +a Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0).
• -d Terme privilégié de MedDRA: neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles
• -e Terme privilégié de MedDRA: baisse du potassium sanguin et hypokaliémie
• +d Terme privilégié de MedDRA: neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles.
• +e Terme privilégié de MedDRA: baisse du potassium sanguin et hypokaliémie.
• -g Terme privilégié de MedDRA: augmentation de la tension artérielle et hypertension
• -h Terme privilégié de MedDRA: douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique
• -i Terme privilégié de MedDRA: éruption cutanée, éruption cutanée papuleuse
• +g Terme privilégié de MedDRA: augmentation de la tension artérielle et hypertension.
• +h Terme privilégié de MedDRA: douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique.
• +i Terme privilégié de MedDRA: éruption cutanée, éruption cutanée papuleuse.
• -Prière de se référer à l'information professionnelle du paclitaxel pour ce qui concerne les effets indésirables connus d'un traitement par le paclitaxel
• +Prière de se référer à l'information professionnelle du paclitaxel pour ce qui concerne les effets indésirables connus d'un traitement par le paclitaxel.
• -Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade ≥3 (%) Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%)
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Très fréquent Fatigue/asthénie 56,9 11,9 43,8 5,5
• -Très fréquent Œdèmes périphériques 25,1 1,5 13,7 0,6
• -Fréquent Réactions liées à la perfusion 5,8 0,6 3,6 0
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Très fréquent Épistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
• -Troubles rénaux et urinaires Très fréquent Protéinurie 16,8 1,2 6,1 0,0
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Très fréquent Neutropénie 54,4 40,7 31,0 18,8
• -Très fréquent Leucopénie 33,9 17,4 21,0 6,7
• -Très fréquent Thrombocytopénie 13,1 1,5 6,1 1,8
• -Troubles gastro-intestinaux Très fréquent Diarrhée 32,4 3,7 23,1 1,5
• -Très fréquent Stomatite 19,6 0,6 7,3 0,6
• -Très fréquent Événements hémorragiques gastro-intestinauxd 10,1 3,7 6,1 1,5
• -Fréquent Perforation gastro-intestinale 1,2 1,2 0,3 0
• -Troubles du système nerveux Très fréquent Neuropathieb 45,9 8,3 36,2 4,6
• -Troubles vasculaires Très fréquent Hypertensionc 25,1 14,7 5,8 2,7
• -Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)e 1,8 0,9 1,5 0,9
• + Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade ≥3 (%) Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue/asthénie 56,9 11,9 43,8 5,5
• + Très fréquent Œdèmes périphériques 25,1 1,5 13,7 0,6
• + Fréquent Réactions liées à la perfusion 5,8 0,6 3,6 0
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Épistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
• +Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent Protéinurie 16,8 1,2 6,1 0,0
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie 54,4 40,7 31,0 18,8
• + Très fréquent Leucopénie 33,9 17,4 21,0 6,7
• + Très fréquent Thrombocytopénie 13,1 1,5 6,1 1,8
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée 32,4 3,7 23,1 1,5
• + Très fréquent Stomatite 19,6 0,6 7,3 0,6
• + Très fréquent Événements hémorragiques gastro-intestinauxd 10,1 3,7 6,1 1,5
• + Fréquent Perforation gastro-intestinale 1,2 1,2 0,3 0
• +Affections du système nerveux Très fréquent Neuropathieb 45,9 8,3 36,2 4,6
• +Affections vasculaires Très fréquent Hypertensionc 25,1 14,7 5,8 2,7
• + Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)e 1,8 0,9 1,5 0,9
• -Classe de système d'organes Fréquence Effet indésirable Cyramza plus FOLFIRI (N = 529) Placebo plus FOLFIRI (N = 528)
• -Toxicité de tous gradesc (%) Toxicité de grade ≥3 (%) Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%)
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration Très fréquent Fatigue 57,7 11,5 2,1 7,8
• -Très fréquent Œdèmes périphériques 20,4 0,2 9,1 0,0
• -Fréquent Réactions au site de perfusion 5,9 0,8 3,0 0,4
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Très fréquent Épistaxis 33,5 0,0 15,0 0,0
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquent Syndrome d'érythrodysesthésie de la paume des mains et de la plante des pieds 12,9 1,1 5,5 0,4
• -Troubles rénaux et urinaires Très fréquent Protéinuriea 16,8 2,8 4,5 0,2
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Très fréquent Neutropénie 58,8 38,4 45,6 23,3
• -Très fréquent Thrombocytopénie 28,4 3,0 13,6 0,8
• -Très fréquent Leucopénie 13,0 2,6 12,1 2,7
• -Fréquent Neutropénie fébrile 3,6 3,4 2,7 2,5
• -Troubles gastro-intestinaux Très fréquent Diarrhée 59,7 10,8 1,3 9,7
• -Très fréquent Stomatite 30,8 3,8 20,8 2,3
• -Très fréquent Mucosite 17,4 2,6 9,8 1,7
• -Très fréquent Saignement gastro-intestinal 12,3 1,9 6,8 1,1
• -Fréquent Perforation gastro-intestinale 1,7 1,7 0,6 0,6
• -Troubles du système nerveux Occasionnel Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible 0,2 0 0,2 0
• -Troubles vasculaires Très fréquent Hypertension 25,7 10,8 8,5 2,8
• -Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)b 1,5 0,8 2,5 1,1
• +Classe de système d'organes Fréquence Effet indésirable Cyramza plus FOLFIRI (N = 529) Placebo plus FOLFIRI (N = 528)
• + Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%) Toxicité de tous grades (%) Toxicité de grade ≥3 (%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue 57,7 11,5 2,1 7,8
• + Très fréquent Œdèmes périphériques 20,4 0,2 9,1 0,0
• + Fréquent Réactions au site de perfusion 5,9 0,8 3,0 0,4
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Épistaxis 33,5 0,0 15,0 0,0
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Syndrome d'érythrodysesthésie de la paume des mains et de la plante des pieds 12,9 1,1 5,5 0,4
• +Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent Protéinuriea 16,8 2,8 4,5 0,2
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie 58,8 38,4 45,6 23,3
• + Très fréquent Thrombocytopénie 28,4 3,0 13,6 0,8
• + Très fréquent Leucopénie 13,0 2,6 12,1 2,7
• + Fréquent Neutropénie fébrile 3,6 3,4 2,7 2,5
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée 59,7 10,8 1,3 9,7
• + Très fréquent Stomatite 30,8 3,8 20,8 2,3
• + Très fréquent Mucosite 17,4 2,6 9,8 1,7
• + Très fréquent Saignement gastro-intestinal 12,3 1,9 6,8 1,1
• + Fréquent Perforation gastro-intestinale 1,7 1,7 0,6 0,6
• +Affections du système nerveux Occasionnel Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible 0,2 0 0,2 0
• +Affections vasculaires Très fréquent Hypertension 25,7 10,8 8,5 2,8
• + Fréquent Événements thromboemboliques artériels (ATE)b 1,5 0,8 2,5 1,1
• -Fréquent Hyponatrémie 1,7 1,1 1,5 0,6
• + Fréquent Hyponatrémie 1,7 1,1 1,5 0,6
• -Description d'effets indésirables choisis
• -Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
• -Dans le cadre de l'étude de phase III RAISE, 1 cas de PRES a été observé chez les patients sous ramucirumab.
• -Dans la surveillance post-commercialisation, des cas isolés de PRES ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu le ramucirumab (0,02%).
• +Les effets indésirables suivants se basent sur les rapports post-commercialisation:
• +Affections du système nerveux: Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES): rare.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: Micro-angiopathie thrombotique: rare.
• +Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées: Hémangiome: fréquent.
• -Onze pour cent des patients traités par Cyramza et 6% des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (Hazard Rate [HR] 0,776; IC 95%: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473), correspondant à une diminution de 22% du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5,2 mois pour Cyramza, par rapport à 3,8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR = 0,483, IC 95% = 0,376-0,620, p <0,0001), correspondant à une diminution de 52% du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la PFS médiane de 1,3 mois pour le placebo à 2,1 mois pour Cyramza. Le taux de survie sans progression au bout de 12 semaines s'est élevé à 40,1% pour Cyramza et à 15,8% pour le placebo.
• +11% des patients traités par Cyramza et 6% des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (Hazard Rate [HR] 0,776; IC 95%: 0,603 bis 0,998; p = 0,0473), correspondant à une diminution de 22% du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5,2 mois pour Cyramza, par rapport à 3,8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR = 0,483, IC 95% = 0,376-0,620, p <0,0001), correspondant à une diminution de 52% du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la PFS médiane de 1,3 mois pour le placebo à 2,1 mois pour Cyramza. Le taux de survie sans progression au bout de 12 semaines s'est élevé à 40,1% pour Cyramza et à 15,8% pour le placebo.
• -RAISE est une étude globale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Au total, 1'072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. La posologie de FOLFIRI était la suivante: irinotécan 180 mg/m2 administré en 90 minutes et acide folinique 400 mg/m2 administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5-fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m2 en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2'400 mg/m2 administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Le critère d'évaluation principal était la Survie Globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires incluaient la Survie Sans Progression (PFS)).
• +RAISE est une étude globale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Au total, 1'072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. La posologie de FOLFIRI était la suivante: irinotécan 180 mg/m2 administré en 90 minutes et acide folinique 400 mg/m2 administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5-fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m2 en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2'400 mg/m2 administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Le critère d'évaluation principal était la Survie Globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS)).
• -Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0,84; IC 95%: 0,73 à 0,98; p=0,022). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1,6 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 13,3 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 11,7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0,79; IC 95%: 0,70 à 0,90; p=0,0005). Il y avait une augmentation de la médiane de la Survie Sans Progression (PFS) de 1,2 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 5,7 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 4,5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI.
• -Des analyses prédéfinies du OS par stratification en fonction de l'état KRAS des mutations ont été réalisées.
• -Le HR du OS était de 0,82 (IC 95%: 0,67 à 1,0) chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et de 0,89 (IC 95%: 0,73 à 1,09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté
• +Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0,84; IC 95%: 0,73 à 0,98; p=0,022). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1,6 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 13,3 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 11,7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0,79; IC 95%: 0,70 à 0,90; p=0,0005). Il y avait
• +une augmentation de la médiane de la survie sans progression (PFS) de 1,2 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 5,7 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 4,5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI.
• +Des analyses prédéfinies du OS par stratification en fonction de l'état KRAS des mutations ont été réalisées. Le HR du OS était de 0,82 (IC 95%: 0,67 à 1,0) chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et de 0,89 (IC 95%: 0,73 à 1,09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté.
• -Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne (CV %) du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 0,0145 l/heure (30%)et la demi-vie moyenne était de 14 jours (20%).
• +Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne (CV %) du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 0,015 l/heure (30%) et la demi-vie moyenne était de 14 jours (20%).
• -Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à 1,0-1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et quel que soit le taux d'ASAT ou bilirubine totale ≤1,0 fois ULN et ASAT>ULN n = 525) ou d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5-3,0 fois la LSN et quel que soit le taux d'ASAT) a été coparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ ULN, n = 23). Le ramucirumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3,0 fois la ULN et quel que soit le taux d'ASAT).
• +Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à 1,0-1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et quel que soit le taux d'ASAT ou bilirubine totale ≤1,0 fois ULN et ASAT>ULN n = 525) ou d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5-3,0 fois la LSN et quel que soit le taux d'ASAT) a été comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ ULN, n = 23). Le ramucirumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3,0 fois la ULN et quel que soit le taux d'ASAT).
• -Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du ramucirumab.
• -Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade minimal a été observée dans divers organes.
• +Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du ramucirumab. Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade minimal a été observée dans divers organes.
• -·Chaque flacon est destiné à un usage unique. Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution Cyramza 10 mg/ml à diluer pour préparation d'une solution pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.
• +·Chaque flacon est destiné à un usage unique. Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution Cyramza 10 mg/ml à diluer pour préparation d'une solution pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules visibles ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.
• -En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse:
• +En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse
• -En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse:
• +En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse
• -Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution de perfusion si elle contient des particules.
• +Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution de perfusion si elle contient des particules visibles.
• -Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève.
• +Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève.
• -Avril 2017.
• +Juin 2019.