• -Fenofibratum (DCI), Simvastatinum.
• +Fénofibrate (DCI), simvastatine.
• -Lactose monohydraté*, contient des phospholipides de soja (E 322), du saccharose, de l'hydroxyanisole butylé (E 320), de l'acide citrique monohydraté (E 330).
• -Uniquement dans Cholib 145 mg/20 mg)
• -Jaune orangé S (E 110)
• -* 168,5 mg (correspondant à 160,1 mg de lactose) dans Cholib 145 mg/20 mg et
• -204,9 mg (correspondant à 194,7 mg de lactose) dans Cholib 145 mg/40 mg
• +Cholib 145 mg/20 mg
• +Noyau du comprimé: Lactose monohydraté, saccharose, cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone (E 1202), hypromellose (E 464), amidon de maïs prégélatinisé, laurilsulfate de sodium, acide ascorbique (E 300), docusate sodique, acide citrique monohydraté (E 330), stéarate de magnésium (E 572), butylhydroxyanisole (E 320).
• +Enrobage: Poly(alcool vinylique) (E 1203), dioxyde de titane (E 171), talc (E 553b), lécithine de soja (E 322), gomme xanthane (E 415), oxyde de fer jaune (E 172), jaune orangé S (E 110), oxyde de fer rouge (E 172).
• +Un comprimé pelliculé de 145 mg/20 mg contient 168,5 mg de lactose monohydraté, 145 mg de saccharose, 0,963 mg de sodium, 0,70 mg de lécithine de soja dérivée du soja et 0,17 mg de jaune orangé S.
• +Cholib 145 mg/40 mg
• +Noyau du comprimé: Lactose monohydraté, saccharose, cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone (E 1202), amidon de maïs prégélatinisé, hypromellose (E 464), laurilsulfate de sodium, acide ascorbique (E 300), acide citrique monohydraté (E 330), docusate sodique, stéarate de magnésium (E 572), butylhydroxyanisole (E 320).
• +Enrobage: Poly(alcool vinylique) (E 1203), dioxyde de titane (E 171), talc (E 553b), lécithine de soja (E 322), oxyde de fer rouge (E 172), gomme xanthane (E 415).
• +Un comprimé pelliculé de 145 mg/40 mg contient 204,90 mg de lactose monohydraté, 145 mg de saccharose, 0,963 mg de sodium et 0,80 mg de lécithine de soja dérivée du soja.
• -Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Cholib 145 mg/20 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E 110). Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres inhibiteurs de prostaglandines.
• -En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intolérance héréditaire au galactose, de déficit en lactase Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose.
• -En raison de la présence de saccharose, ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intolérance héréditaire au fructose, de malabsorption du glucose/galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.
• +Ce médicament contient du lactose, il ne doit donc pas être pris par les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
• +Ce médicament contient du saccharose, il ne doit donc pas être pris par les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose/galactose, une malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance de la sucrase-isomaltase ne doivent pas le prendre.
• +Ce medicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement sans «sodium».
• +Cholib 145 mg/20 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E 110) qui peut provoquer des réactions allergiques.
• +Cholib doit être utilisé avec prudence chez les patients hypersensibles à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres inhibiteurs de prostaglandines.
• +Ce médicament contient de la lécithine de soja. Il ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) aux arachides ou au soja.
• -Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Au cours des essais cliniques, 10 % des patients traités par l'association de fénofibrate et de simvastatine présentaient une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4 % pour les patients traités par la statine seule. 0,3 % des patients recevant la bithérapie présentaient une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs >200 µmol/l.
• -Si le taux de créatinine dépasse de 50 % la limite supérieure de la normale, le traitement doit être interrompu. Il est recommandé de contrôler le taux de créatinine pendant les 3 premiers mois du traitement et régulièrement par la suite.
• +Au cours des essais cliniques, 10% des patients traités par l'association de fénofibrate et de simvastatine présentaient une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4% pour les patients traités par la statine seule. 0,3% des patients recevant la bithérapie présentaient une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs >200 µmol/l.
• +Si le taux de créatinine dépasse de 50% la limite supérieure de la normale, le traitement doit être interrompu. Il est recommandé de contrôler le taux de créatinine pendant les 3 premiers mois du traitement et régulièrement par la suite.
• -Dans l'étude FIELD, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7% dans le groupe sous placebo contre 1,1 % dans le groupe sous fénofibrate; p = 0,022), ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0 % [48/4900 patients] contre fénofibrate: 1,4 % [67/4895]; p = 0,074). Le risque accru de thrombose veineuse pourrait être lié à l'augmentation du taux d'homocystéine, l'un des facteurs de risque de la thrombose, et à d'autres facteurs non identifiés. La pertinence clinique de ces effets est incertaine. Il convient donc d'être prudent avec les patients présentant des antécédents d'embolie pulmonaire.
• +Dans l'étude FIELD, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7% dans le groupe sous placebo contre 1,1% dans le groupe sous fénofibrate; p=0,022), ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4900 patients] contre fénofibrate: 1,4% [67/4895]; p=0,074). Le risque accru de thrombose veineuse pourrait être lié à l'augmentation du taux d'homocystéine, l'un des facteurs de risque de la thrombose, et à d'autres facteurs non identifiés. La pertinence clinique de ces effets est incertaine. Il convient donc d'être prudent avec les patients présentant des antécédents d'embolie pulmonaire.
• -Lors d'une étude clinique, une myopathie a été observée chez 6 % des patients recevant de la simvastatine 80 mg et de l'amiodarone, contre 0,4 % chez les patients recevant uniquement de la simvastatine 80 mg.
• +Lors d'une étude clinique, une myopathie a été observée chez 6% des patients recevant de la simvastatine 80 mg et de l'amiodarone, contre 0,4% chez les patients recevant uniquement de la simvastatine 80 mg.
• -Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n = 12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n = 85) auprès de sujets sains.
• -Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42 % (IC à 90 %: 24 à 56 %) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36 % (IC à 90 %: 30 à 42 %) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21% (IC à 90 %: 14 à 27 %) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29 % (IC à 90 %: 22 à 35 %) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.
• +Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n=12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n=85) auprès de sujets sains.
• +Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90%: 24 à 56%) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36% (IC à 90%: 30 à 42%) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21% (IC à 90%: 14 à 27%) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29% (IC à 90%: 22 à 35%) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.
• -Inhibiteurs puissants du CYP 3A4: Itraconazole Kétoconazole Fluconazole Posaconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Antiprotéases du VIH (p.ex. nelfinavir) Néfazodone Cobicistat Contre-indiquées avec Cholib
• -Danazol Ciclosporine Contre-indiquées avec Cholib
• -Gemfibrozil, autres statines et fibrates Contre-indiquées avec Cholib
• +Inhibiteurs puissants du CYP 3A4: Itraconazole Kétoconazole Fluconazole Posaconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Antiprotéases du VIH (p.ex. nelfinavir) Néfazodone Cobicistat Contre-indiquées avec Cholib.
• +Danazol Ciclosporine Contre-indiquées avec Cholib.
• +Gemfibrozil, autres statines et fibrates Contre-indiquées avec Cholib.
• -Dans le cadre de quatre études cliniques en double aveugle d'une durée de 24 semaines, 1237 patients ont reçu un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine. Une analyse compilée de ces quatre études a démontré que le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables survenus pendant le traitement était de 5,0 % (51 sujets sur 1012) après 12 semaines sous fénofibrate et simvastatine 145 mg/20 mg par jour, et de 1,8 % (4 sujets sur 225) après 12 semaines sous fénofibrate et simvastatine 145 mg/40 mg par jour.
• +Dans le cadre de quatre études cliniques en double aveugle d'une durée de 24 semaines, 1237 patients ont reçu un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine. Une analyse compilée de ces quatre études a démontré que le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables survenus pendant le traitement était de 5,0% (51 sujets sur 1012) après 12 semaines sous fénofibrate et simvastatine 145 mg/20 mg par jour, et de 1,8% (4 sujets sur 225) après 12 semaines sous fénofibrate et simvastatine 145 mg/40 mg par jour.
• -La fréquence des effets indésirables est indiquée selon l'ordre suivant: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000,) et très rares (<1/10 000).
• -Effets indésirables observés lors de l'administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine (Cholib):
• +La fréquence des effets indésirables est indiquée par classe d'organes et fréquence selon le système MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000,) et très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
• +Effets indésirables observés lors de l'administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine (Cholib)
• -Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures, gastro-entérite. fréquents
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Taux plaquettaire accru. fréquents
• -Affections hépatobiliaires Taux accru d'alanine-aminotransférase. fréquents
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatite et eczéma. occasionnels
• -Investigations Augmentation de la créatininémie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). très fréquents
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures, gastro-entérite fréquents
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Taux plaquettaire accru fréquents
• +Affections hépatobiliaires Taux accru d'alanine-aminotransférase fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatite et eczéma occasionnels
• +Investigations Augmentation de la créatininémie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions») très fréquents
• -Augmentation de la créatininémie: 10 % des patients sous fénofibrate et simvastatine ont présenté une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4 % pour les patients traités par statines seules. 0,3 % des patients sous traitement associé ont présenté une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs ≥200 µmol/l.
• +Augmentation de la créatininémie: 10% des patients sous fénofibrate et simvastatine ont présenté une augmentation de la créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport au taux initial, contre 4,4% pour les patients traités par statines seules. 0,3% des patients sous traitement associé ont présenté une augmentation de la créatinine cliniquement significative, atteignant des valeurs ≥200 µmol/l.
• - Myasthénie oculaire fréquence inconnue
• + Myasthénie oculaire fréquence inconnue
• -Rhabdomyolyse avec ou sans défaillance rénale (voir « Mises en garde et précautions »). rares
• +Rhabdomyolyse avec ou sans défaillance rénale (voir « Mises en garde et précautions ») rares
• -* Dans l'étude FIELD, un essai randomisé, contrôlé contre placebo, auprès de 9'795 patients souffrant de diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez les patients sous fénofibrate par rapport aux patients sous placebo (0,8 % contre 0,5 %; p = 0,031).
• +* Dans l'étude FIELD, un essai randomisé, contrôlé contre placebo, auprès de 9795 patients souffrant de diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez les patients sous fénofibrate par rapport aux patients sous placebo (0,8% contre 0,5%; p=0,031).
• -Dans la même étude, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7 % [32/4'900 patients] dans le groupe sous placebo contre 1,1 % [53/4'895 patients] dans le groupe sous fénofibrate; p = 0,022), ainsi qu'une augmentation non statistiquement significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0 % [48/4'900 patients] versus fénofibrate: 1,4 % [67/4'895 patients]; p = 0,074).
• +Dans la même étude, une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires a été observée (0,7% [32/4900 patients] dans le groupe sous placebo contre 1,1% [53/4895 patients] dans le groupe sous fénofibrate; p=0,022), ainsi qu'une augmentation non statistiquement significative des thromboses veineuses profondes (placebo: 1,0% [48/4900 patients] versus fénofibrate: 1,4% [67/4895 patients]; p=0,074).
• -** Dans une étude clinique, les myopathies ont été plus fréquentes chez les patients sous simvastatine 80 mg par jour que chez les patients recevant la dose de 20 mg par jour (1,0 % versus 0,02 %).
• +** Dans une étude clinique, les myopathies ont été plus fréquentes chez les patients sous simvastatine 80 mg par jour que chez les patients recevant la dose de 20 mg par jour (1,0% versus 0,02%).
• -**** Diabète sucré: les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accru de triglycérides, hypertension) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique conformément aux directives nationales.
• +**** Diabète sucré: Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accru de triglycérides, hypertension) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique conformément aux directives nationales.
• -Code ATC:
• +Code ATC
• -Le fénofibrate a également des effets uricosuriques entraînant une baisse d'environ 25 % des taux d'acide urique.
• +Le fénofibrate a également des effets uricosuriques entraînant une baisse d'environ 25% des taux d'acide urique.
• -Quatre essais cliniques pivots ont été menés dans le cadre du programme de développement clinique. Au total, 7'583 participants atteints de dyslipidémie mixte ont été inclus dans une phase initiale de 6 semaines sous statines. Sur ce total, 2'474 participants ont été randomisés pour recevoir un traitement de 24 semaines: 1'237 d'entre eux ont été assignés à un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine et 1'230 ont reçu une statine en monothérapie. Tous les traitements étaient administrés le soir.
• -Types et doses de statines utilisés:
• +Quatre essais cliniques pivots ont été menés dans le cadre du programme de développement clinique. Au total, 7583 participants atteints de dyslipidémie mixte ont été inclus dans une phase initiale de 6 semaines sous statines. Sur ce total, 2474 participants ont été randomisés pour recevoir un traitement de 24 semaines: 1237 d'entre eux ont été assignés à un traitement associant le fénofibrate et la simvastatine et 1230 ont reçu une statine en monothérapie. Tous les traitements étaient administrés le soir.
• +Types et doses de statines utilisés
• -Paramètre Féno 145 + Simva 20 (n = 493) Moyenne (ET) Simva 40 (n = 505) Moyenne (ET) Comparaison des traitements* Valeur p
• +Paramètre Féno 145 + Simva 20 (n=493) Moyenne (ET) Simva 40 (n=505) Moyenne (ET) Comparaison des traitements* Valeur p
• -LDL-C (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) NA
• +LDL-C (mmol/l) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) N/A
• -Pour la réduction du taux de LDL-C, l'association F145/S40 n'a démontré sa supériorité par rapport à la S40 qu'au bout de 24 semaines, passant d'une réduction supplémentaire non significative de 1,2 % à 12 semaines à une réduction statistiquement significative de 7,2 % à 24 semaines.
• +Pour la réduction du taux de LDL-C, l'association F145/S40 n'a démontré sa supériorité par rapport à la S40 qu'au bout de 24 semaines, passant d'une réduction supplémentaire non significative de 1,2% à 12 semaines à une réduction statistiquement significative de 7,2% à 24 semaines.
• -Paramètre lipidique Féno 145 + Simva 40 (n = 221) Simva 40 (n = 219) Comparaison des traitements* Valeur p
• +Paramètre lipidique Féno 145 + Simva 40 (n=221) Simva 40 (n=219) Comparaison des traitements* Valeur p
• -* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95 % correspondants. ET: écart- type.
• +* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.
• -Analyse de covariance (ANCOVA) examinant les variations (en %) des taux de CT, de cholestérol non HDL, d'Apo AI, d'Apo B, d'Apo B/Apo AI et de fibrinogène à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales. L'analyse a porté sur la population totale de l'étude (full analysis set):
• +Analyse de covariance (ANCOVA) examinant les variations (en %) des taux de CT, de cholestérol non HDL, d'Apo AI, d'Apo B, d'Apo B/Apo AI et de fibrinogène à 24 semaines par rapport aux valeurs initiales. L'analyse a porté sur la population totale de l'étude (full analysis set)
• -* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95 % correspondants. ET: écart- type.
• +* La comparaison des traitements indique les différences entre les valeurs moyennes obtenues par la méthode des moindres carrés pour l'association Féno 145 + Simva 40 et pour la Simva 40, ainsi que les différences entre les IC à 95% correspondants. ET: écart- type.
• -L'étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) était un essai randomisé contrôlé contre placebo auprès de 5'518 patients atteints de diabète de type 2 et traités par administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine. Le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine n'a pas atteint de différence significative par rapport à l'administration de simvastatine en monothérapie pour le critère principal composite d'évaluation incluant les infarctus du myocarde non mortels, les AVC non mortels et la mortalité cardiovasculaire (rapport de risque [HR]: 0,92; IC à 95 %: 0,79 à 1,08; p = 0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini des patients atteints de dyslipidémie, défini comme les personnes appartenant initialement au tercile le plus bas de HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et au tercile le plus élevé de TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l), le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine a permis une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine seule pour le critère principal composite d'évaluation (rapport de risque [HR]: 0,69; IC à 95 %: 0,49 à 0,97, p = 0,03; réduction du risque absolu: 4,95 %). Une autre analyse par sous-groupes prédéfinie a permis d'identifier un rapport statistiquement significatif (p = 0,01) entre le sexe des patients et les effets du traitement, suggérant pour l'association de fénofibrate et de simvastatine un avantage éventuel chez les hommes (p = 0,037), mais chez les femmes un risque potentiellement supérieur d'événements du critère primaire par rapport à la simvastatine seule (p = 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe susmentionné de patients atteints de dyslipidémie, mais il n'y avait là pas non plus de preuve évidente de bénéfice chez les femmes traitées par administration concomitante de fénofibrate et simvastatine, et un effet potentiellement délétère dans ce sous-groupe n'a pas pu être exclu.
• +L'étude ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) était un essai randomisé contrôlé contre placebo auprès de 5518 patients atteints de diabète de type 2 et traités par administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine. Le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine n'a pas atteint de différence significative par rapport à l'administration de simvastatine en monothérapie pour le critère principal composite d'évaluation incluant les infarctus du myocarde non mortels, les AVC non mortels et la mortalité cardiovasculaire (rapport de risque [HR]: 0,92; IC à 95%: 0,79 à 1,08; p=0,32; réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe prédéfini des patients atteints de dyslipidémie, défini comme les personnes appartenant initialement au tercile le plus bas de HDL-C (≤34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et au tercile le plus élevé de TG (≥204 mg/dl ou 2,3 mmol/l), le traitement associant le fénofibrate et la simvastatine a permis une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine seule pour le critère principal composite d'évaluation (rapport de risque [HR]: 0,69; IC à 95%: 0,49 à 0,97, p=0,03; réduction du risque absolu: 4,95%). Une autre analyse par sous-groupes prédéfinie a permis d'identifier un rapport statistiquement significatif (p=0,01) entre le sexe des patients et les effets du traitement, suggérant pour l'association de fénofibrate et de simvastatine un avantage éventuel chez les hommes (p=0,037), mais chez les femmes un risque potentiellement supérieur d'événements du critère primaire par rapport à la simvastatine seule (p=0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe susmentionné de patients atteints de dyslipidémie, mais il n'y avait là pas non plus de preuve évidente de bénéfice chez les femmes traitées par administration concomitante de fénofibrate et simvastatine, et un effet potentiellement délétère dans ce sous-groupe n'a pas pu être exclu.
• -Dans la comparaison entre l'association fixe (comprimé Cholib 145 mg/20 mg ou 145 mg/40 mg) et l'administration concomitante et séparée des monosubstances (comprimés de 145 mg de fénofibrate et comprimés de 20 ou de 40 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique), les ratios de la moyenne géométrique et les IC à 90 % de l'ASC, de l'ASC(0-t) et de la Cmax atteintes après l'administration de la dose pour les métabolites actifs, l'acide fénofibrique et la simvastatine acide étaient tous compris dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 à 125 %.
• +Dans la comparaison entre l'association fixe (comprimé Cholib 145 mg/20 mg ou 145 mg/40 mg) et l'administration concomitante et séparée des monosubstances (comprimés de 145 mg de fénofibrate et comprimés de 20 ou de 40 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique), les ratios de la moyenne géométrique et les IC à 90% de l'ASC, de l'ASC(0-t) et de la Cmax atteintes après l'administration de la dose pour les métabolites actifs, l'acide fénofibrique et la simvastatine acide étaient tous compris dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 à 125%.
• -Les ratios de la moyenne géométrique et les IC à 90 % pour la comparaison de l'exposition plasmatique (ASC et ASC[0-t]) à la simvastatine après administration de l'association à dose fixe Cholib 145 mg/20 mg avec l'administration concomitante et séparée d'un comprimé de 145 mg de fénofibrate et d'un comprimé de 20 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique étaient compris dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 à 125 %.
• +Les ratios de la moyenne géométrique et les IC à 90% pour la comparaison de l'exposition plasmatique (ASC et ASC[0-t]) à la simvastatine après administration de l'association à dose fixe Cholib 145 mg/20 mg avec l'administration concomitante et séparée d'un comprimé de 145 mg de fénofibrate et d'un comprimé de 20 mg de simvastatine utilisés dans le cadre du programme clinique étaient compris dans l'intervalle de bioéquivalence de 80 à 125%.
• -La simvastatine est bien absorbée et subit un très important effet de premier passage hépatique. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après l'administration d'une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée. La concentration plasmatique maximale de l'inhibiteur actif est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.
• +La simvastatine est bien absorbée et subit un très important effet de premier passage hépatique. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après l'administration d'une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5% de la dose ingérée. La concentration plasmatique maximale de l'inhibiteur actif est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.
• -Demi-vie plasmatique: la demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.
• +Demi-vie plasmatique: La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.
• -Après administration d'une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité ont été éliminés dans les urines et 60 % dans les selles en l'espace de 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles correspond au médicament absorbé excrété par voie biliaire ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été de 1,9 heure en moyenne. La partie de la dose IV éliminée sous forme d'inhibiteur dans les urines n'a été que de 0,3 % en moyenne.
• +Après administration d'une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13% de la radioactivité ont été éliminés dans les urines et 60% dans les selles en l'espace de 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles correspond au médicament absorbé excrété par voie biliaire ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été de 1,9 heure en moyenne. La partie de la dose IV éliminée sous forme d'inhibiteur dans les urines n'a été que de 0,3% en moyenne.
• -Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n = 12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n = 85) chez des volontaires sains.
• -Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42 % (IC à 90 %: 24 à 56 %) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36 % (IC à 90 %: 30 à 42 %) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21 % (IC à 90 %: 14 à 27 %) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29 % (IC à 90 %: 22 à 35 %) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.
• +Les effets d'une administration répétée de fénofibrate sur les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique ou de doses multiples de simvastatine ont fait l'objet de deux études à petite échelle (n=12) suivies d'une étude à plus grande échelle (n=85) chez des volontaires sains.
• +Dans le cadre d'une étude, l'ASC de la simvastatine acide (SVA), un métabolite actif principal de la simvastatine, a été réduite de 42% (IC à 90%: 24 à 56%) lors de l'administration d'une dose unique de simvastatine 40 mg en plus d'administrations répétées de fénofibrate 160 mg. Dans l'autre étude, l'administration concomitante répétée de simvastatine 80 mg et de fénofibrate 160 mg a réduit de 36% (IC à 90%: 30 à 42%) l'ASC de la SVA. Au cours de l'étude à plus grande échelle, une réduction de 21% (IC à 90%: 14 à 27%) de l'ASC de la SVA a été observée après l'administration concomitante répétée de simvastatine 40 mg et de fénofibrate 145 mg le soir. Ce résultat n'était pas significativement différent de la réduction de 29% (IC à 90%: 22 à 35%) de l'ASC de la SVA observée lors d'une administration concomitante à 12 heures d'intervalle: simvastatine 40 mg le soir et fénofibrate 145 mg le matin.
• -Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C apparaît chez 18 % de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C apparaît chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -65222 (Swissmedic)
• +65222 (Swissmedic).
• -Cholib 145 mg/20 mg Comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
• -Cholib 145 mg/40 mg Comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
• +Cholib 145 mg/20 mg comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés pelliculés. (B)
• +Cholib 145 mg/40 mg comprimés pelliculés: 30 et 90 comprimés pelliculés. (B)
• -Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Juillet 2023
• +Août 2024.
• +[Version 109 F]