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Accueil - Information professionnelle sur Pravastatin Axapharm 20 mg - Changements - 20.07.2016
108 Changements de l'information professionelle Pravastatin Axapharm 20 mg
  • -Avant l'instauration du traitement par Pravastatine Axapharm, il faudrait de plus exclure toute autre maladie de base ou affection qui pourrait provoquer des troubles du métabolisme lipidique (p.ex. obésité, diabète sucré insuffisamment contrôlé, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémie, maladies obstructives du foie, traitements concomitants, alcoolisme); de plus, un profil lipidique sera établi.
  • +Avant l'instauration du traitement par Pravastatine Axapharm, il faudrait de plus exclure toute autre maladie de base ou affection qui pourrait provoquer des troubles du métabolisme lipidique (par ex. obésité, diabète sucré insuffisamment contrôlé, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, dysprotéinémie, maladies obstructives du foie, traitements concomitants, alcoolisme); de plus, un profil lipidique sera établi.
  • -Traitement associé à l'acide nicotinique, au probucol, au gemfibrozil et aux résines échangeuses d'ions
  • -Les études pharmacocinétiques portant sur les interactions pharmacocinétiques associant Pravastatine Axapharm à l'acide nicotinique, au probucol et au gemfibrozil n'ont révélé aucune affection de la biodisponibilité de la pravastatine; voir aussi «Interactions».
  • +Traitement associé à l'acide nicotinique, au probucol et aux résines échangeuses d'ions
  • +Les études pharmacocinétiques portant sur les interactions pharmacocinétiques associant Pravastatine Axapharm à l'acide nicotinique et au probucol n'ont révélé aucune affection de la biodisponibilité de la pravastatine; voir aussi «Interactions».
  • -Maladie hépatique active et élévation persistante inconnue des transaminases (SGOT [ASAT], SGPT [ALAT], >3 fois la valeur normale supérieure), cholestase (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Foie»).
  • +Maladie hépatique active et élévation persistante inconnue des transaminases (SGOT [ASAT], SGPT [ALAT], >3 fois la valeur normale supérieure) et cholestase (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Foie»).
  • -Myopathie/Rhabdomyolyse:
  • +Myopathie/Rhabdomyolyse
  • -Contrôle et interprétation du taux de la créatine kinase:
  • -Il n'est pas recommandé de faire des contrôles de routine du taux de la créatine kinase (CK) ou d'autres enzymes musculaires chez les patients asymptomatiques recevant un inhibiteur de la HMG-CoA réductase. Cependant, avant l'administration d'un inhibiteur de la HMG-CoA réductase, on recommande de mesurer la CK chez les personnes particulièrement prédisposées et les patients qui ont subi des symptômes musculaires sous le traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (voir description ci-dessous). Au cas où la valeur initiale de la CK serait significativement élevée (>5 fois la limite supérieure de la norme), on recommande de mesurer la créatine kinase encore une fois environ 5 à 7 jours plus tard afin de confirmer les résultats. Le taux mesuré sera évalué en relation avec d'autres facteurs potentiels qui pourraient provoquer des troubles musculaires passagers (p.ex. efforts physiques intenses, traumatisme musculaire).
  • -Avant le traitement: La prudence s'impose chez les patients avec une prédisposition (p.ex. insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire sous traitement par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ou par des fibrates, maladie musculaire héréditaire ou prédisposition pour une maladie musculaire en raison d'anamnèse familiale, abus d'alcool). Dans ces cas, on devrait mesurer la CK avant l'instauration du traitement. Un contrôle de la CK avant la thérapie sera aussi envisagé chez les patients âgés de plus de 70 ans, particulièrement lorsqu'ils ont d'autres prédispositions. Au cas où la CK serait significativement élevée (valeur initiale >5 fois la limite supérieure de la norme) on renoncera au traitement et on mesurera la CK encore une fois 5 à 7 jours plus tard. La valeur initiale de la créatine kinase pourrait être utile comme référence au cas où le taux augmenterait plus tard durant la thérapie par l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase.
  • -Durant le traitement: Les patients devraient être avisés d'informer leur médecin immédiatement de tous les troubles musculaires (douleurs, tensions, faiblesses, crampes) d'étiologie inconnue. Dans ces cas, on procédera au contrôle de la CK. Si celle-ci est significativement élevée (>5 fois la limite supérieure de la norme), il faudrait arrêter le traitement par l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'arrêt du traitement sera également envisagé si les symptômes musculaires sont sévères et posent une gêne quotidienne pour le patient, même au cas où la CK serait ≤5 fois de la norme. Si les symptômes régressent et le taux de la CK se normalise, on pourrait envisager la ré-introduction du traitement par l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase, tout en utilisant la dose la plus basse et en surveillant le patient de près. Si l'on suspecte le patient d'avoir une maladie musculaire héréditaire, on ne recommandera pas la ré-introduction du traitement par l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase.
  • +Contrôle et interprétation du taux de la créatine kinase
  • +Il n'est pas recommandé de faire des contrôles de routine du taux de la créatine kinase (CK) ou d'autres enzymes musculaires chez les patients asymptomatiques recevant une thérapie par une statine. Cependant, avant l'administration d'une statine, on recommande de mesurer la CK chez les personnes particulièrement prédisposées et les patients qui ont subi des symptômes musculaires sous le traitement par une statine (voir description ci-dessous). Au cas où la valeur initiale de la CK serait significativement élevée (>5 fois la limite supérieure de la norme), on recommande de mesurer la créatine kinase encore une fois environ 5 à 7 jours plus tard afin de confirmer les résultats. Le taux mesuré sera évalué en relation avec d'autres facteurs potentiels qui pourraient provoquer des troubles musculaires passagers (par ex. efforts physiques intenses, traumatisme musculaire).
  • +Avant le traitement: La prudence s'impose chez les patients avec une prédisposition (par ex. âge avancé (>65), insuffisance rénale, hypothyroïdie non contrôlée (hypothyréose), antécédents de toxicité musculaire sous traitement par des statines ou par des fibrates, maladie musculaire héréditaire ou prédisposition pour une maladie musculaire en raison d'anamnèse familiale, abus d'alcool). Dans ces cas, on devrait mesurer la CK avant l'instauration du traitement. Un contrôle de la CK avant la thérapie sera aussi envisagé chez les patients âgés de plus de 70 ans, particulièrement lorsqu'ils ont d'autres prédispositions. Au cas où la CK serait significativement élevée (valeur initiale >5 fois la limite supérieure de la norme) on renoncera au traitement et on mesurera la CK encore une fois 5 à 7 jours plus tard. La valeur initiale de la créatine kinase pourrait être utile comme référence au cas où le taux augmenterait plus tard durant la thérapie par la statine.
  • +Durant le traitement: Les patients devraient être avisés d'informer leur médecin immédiatement de tous les troubles musculaires (douleurs, tensions, faiblesses, crampes) d'étiologie inconnue. Dans ces cas, on procédera au contrôle de la CK. Si celle-ci est significativement élevée (>5 fois la limite supérieure de la norme), il faudrait arrêter le traitement par la statine. L'arrêt du traitement sera également envisagé si les symptômes musculaires sont sévères et posent une gêne quotidienne pour le patient, même au cas où la CK serait ≤5 fois de la norme. Si les symptômes régressent et le taux de la CK se normalise, on pourrait envisager la ré-introduction du traitement par la statine, tout en utilisant la dose la plus basse et en surveillant le patient de près. Si l'on suspecte le patient d'avoir une maladie musculaire héréditaire, on ne recommandera pas la ré-introduction du traitement par la statine.
  • +Dans de très rares cas, une myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) a été signalée pendant ou après le traitement par certaines statines, en ce compris la pravastatine. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des valeurs accrues de créatine kinase sérique, qui demeurent importantes malgré l'arrêt du traitement aux statines.
  • +Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines), Pravastatine Axapharm y compris, ne doivent pas être utilisés conjointement à des préparations systémiques à base d'acide fusidique.
  • +Des cas de rhabdomyolyse (avec décès dans quelques cas) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association à des statines (voir «Interactions»).
  • +Le traitement par Pravastatine Axapharm doit être arrêté pendant une thérapie systémique à base d'acide fusidique qui s'avère indispensable. Les patients doivent être informés qu'ils doivent solliciter un avis médical immédiatement s'ils remarquent des signes de faiblesse, de douleurs ou de sensibilité musculaires.
  • +Le traitement aux statines peut reprendre 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique.
  • +Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique continu par acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de Pravastatine Axapharm et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.
  • +Pneumopathie interstitielle
  • +Avec certaines statines, dont la pravastatine, des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont été signalés, en particulier en cas de traitement à long terme (voir «Effets indésirables, Étude observationnelle post-marketing»). Les symptômes peuvent comprendre: détresse respiratoire (dyspnée), toux sèche et détérioration de la santé globale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on suspecte que le patient a contracté une pneumopathie interstitielle, le traitement aux statines doit être arrêté.
  • -Inhibiteurs des isoenzymes 3A4 du cytochrome P-450 (p.ex. itraconazole, diltiazem, ciclosporine)
  • +Inhibiteurs des isoenzymes 3A4 du cytochrome P-450 (par ex. itraconazole, diltiazem, ciclosporine)
  • -Par contre, deux études portées sur des transplantés cardiaques et rénaux ont révélé des taux élevés de pravastatine (5 fois supérieurs à la valeur AUC). Aucun cas de myopathie n'a été observé dans les études cliniques incluant 100 sujets transplantés (76 transplantations du coeur et 24 transplantations du rein) sous traitement par l'association pravastatine (1040 mg par jour) et ciclosporine sur une période de 2 années au maximum; certains patients ont même reçu un immunosuppresseur additionnel (voir aussi «Effets indésirables: Muscles du squelette»).
  • +Par contre, deux études portées sur des transplantés cardiaques et rénaux ont révélé des taux élevés de pravastatine (5 fois supérieurs à la valeur AUC). Aucun cas de myopathie n'a été observé dans les études cliniques incluant 100 sujets transplantés (76 transplantations du coeur et 24 transplantations du rein) sous traitement par l'association pravastatine (10-40 mg par jour) et ciclosporine sur une période de 2 années au maximum; certains patients ont même reçu un immunosuppresseur additionnel (voir aussi «Effets indésirables: Muscles du squelette»).
  • -Erythromycine/clarithromycine
  • -Dans une étude d'interaction avec l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC (70%) et de la Cmax (121%) a été observée pour la pravastatine; dans une étude avec la clarithromycine, ces paramètres de la pravastatine ont été significativement augmentés sur le plan statistique (AUC = 110% et Cmax = 127%). Aucune élévation de la demi-vie (T) n'a été observée.
  • -Ces altérations modérées de la biodisponibilité de la pravastatine pourraient être le résultat d'une accélération de la vidange gastrique provoquée par des «mycines», mais cela ne semble pas être cliniquement significatif.
  • +Macrolides
  • +Les macrolides peuvent augmenter l'exposition aux statines s'ils sont utilisés en association. Dans une étude d'interaction avec l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC (70%) et de la Cmax (121%) a été observée pour la pravastatine; dans une étude avec la clarithromycine, ces paramètres de la pravastatine ont été significativement augmentés sur le plan statistique (AUC= 110% et Cmax = 127%). Aucune élévation de la demi-vie (T½) n'a été observée.
  • +Même si ces variations de la biodisponibilité de la pravastatine étaient modérées, la pravastatine ne doit être utilisée qu'avec prudence lorsqu'elle est associée à des antibiotiques macrolides en raison du risque potentiel accru de myopathies.
  • -Une étude réalisée avec un nombre limité de patients sous traitement associant pravastatine (40 mg par jour) et le gemfibrozil (1200 mg par jour) n'a révélé aucun cas de myopathie, bien qu'on ait observé parfois des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques (p.ex. douleurs musculaires).
  • -En général, la co-administration de Pravastatine Axapharm avec des fibrates devrait être évitée.
  • +L'utilisation de fibrates seuls a occasionnellement été associée à une myopathie. Un risque accru d'événements indésirables musculosquelettiques, y compris la rhabdomyolyse, a été signalé lorsque les fibrates étaient administrés avec d'autres statines. Ces événements indésirables ne pouvant pas être exclus avec la pravastatine, il faut généralement éviter l'association de pravastatine et de fibrates (par ex. gemfibrozil, fénofibrate). Lorsque cette association est considérée comme nécessaire, une surveillance clinique étroite s'impose, couplée à une surveillance de la créatine phosphokinase (CPK) sérique.
  • +Une étude réalisée avec un nombre limité de patients sous traitement associant pravastatine (40 mg par jour) et le gemfibrozil (1200 mg par jour) n'a révélé aucun cas de myopathie, bien qu'on ait observé parfois des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques (par ex. douleurs musculaires).
  • +La co-administration de Pravastatine Axapharm avec des fibrates devrait être évitée.
  • -Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et les antifongiques de la classe des dérivés azolés inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Chez les patients recevant de la ciclosporine et nécessitant un traitement systémique par un agent azolé, il faudrait interrompre l'administration de Pravastatine Axapharm temporairement. Les patients qui ne reçoivent pas de ciclosporine devraient être surveillés attentivement lorsqu'ils sont mis sous traitement systémique par un antifongique azolé.
  • +Les statines et les antifongiques de la classe des dérivés azolés inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Chez les patients recevant de la ciclosporine et nécessitant un traitement antifongique systémique par un agent azolé, il faudrait interrompre l'administration de Pravastatine Axapharm temporairement. Les patients qui ne reçoivent pas de ciclosporine devraient être surveillés attentivement lorsqu'ils sont mis sous traitement systémique par un antifongique azolé.
  • +Préparations systémiques à base d'acide fusidique
  • +L'association de statines, Pravastatine Axapharm y compris, et d'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses potentiellement mortelles. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains ont entraîné le décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association à des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme régissant cette interaction n'est pas connu.
  • +Le traitement par Pravastatine Axapharm doit être arrêté pendant une thérapie systémique à base d'acide fusidique qui s'avère indispensable.
  • +Le traitement par Pravastatine Axapharm peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
  • +
  • -On ne connaît aucune interaction cliniquement significative entre pravastatine et les agents thérapeutiques suivants: diurétiques, antihypertenseurs, glucosides digitaliques, inhibiteurs de l'ECA, anticalciques, bêta-bloquants et nitroglycérine.
  • +On ne connaît aucune interaction cliniquement significative entre pravastatine et les agents thérapeutiques suivants: diurétiques, antihypertenseurs, glucosides digitaliques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de calcium, bêta-bloquants et nitroglycérine.
  • -L'athérosclérose est un processus chronique, et une interruption du traitement hypolipémiant chez la femme enceinte n'a qu'une légère influence, à long terme, sur l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et ses dérivés sont essentiels pour le développement du foetus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Comme les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pourraient également inhiber la synthèse d'autres dérivés bioactifs du cholestérol, on ne peut pas exclure une affection du foetus lors du traitement par ces agents durant la grossesse.
  • -On connaît quelques cas de malformations congénitales chez des nourrissons dont les mères, lorsqu'elles étaient enceintes, avaient pris un inhibiteur de la HMG-CoA réductase.
  • +L'athérosclérose est un processus chronique, et une interruption du traitement hypolipémiant chez la femme enceinte n'a qu'une légère influence, à long terme, sur l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et ses dérivés sont essentiels pour le développement du fœtus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Comme les statines pourraient également inhiber la synthèse d'autres dérivés bioactifs du cholestérol, on ne peut pas exclure une affection du fœtus lors du traitement par ces agents durant la grossesse.
  • +On connaît quelques cas de malformations congénitales chez des nourrissons dont les mères, lorsqu'elles étaient enceintes, avaient pris une statine.
  • -Lorsqu'une patiente tombe enceinte au cours de la thérapie par Pravastatine Axapharm, il faut arrêter le traitement et informer la patiente sur le risque pour le foetus.
  • +Lorsqu'une patiente tombe enceinte au cours de la thérapie par Pravastatine Axapharm, il faut arrêter le traitement et informer la patiente sur le risque pour le fœtus.
  • -Des myalgies, myopathies, rhabdomyolyses, polyneuropathies et arthralgies ont été rapportées lors du traitement par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (voir aussi ci-dessous «Muscles du squelette» et chapitre «Mises en garde et précautions»).
  • +Des myalgies, myopathies, rhabdomyolyses, polyneuropathies et arthralgies ont été rapportées lors du traitement par des statines (voir aussi ci-dessous «Muscles du squelette» et chapitre «Mises en garde et précautions»).
  • -Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été mis en rapport avec une élévation des taux sériques des enzymes hépatiques. On a occasionnellement observé chez les patients traités par pravastatine une élévation des transaminases sériques à moins de 3 fois la valeur normale supérieure. La signification clinique de cette élévation, qui survient généralement durant les premiers mois du traitement, n'est pas connue à ce jour. Dans le cadre d'études cliniques, on a observé chez 0.5% (6 sur 1139) des patients une élévation marquée (plus de 3 fois la valeur normale supérieure) et persistante des taux enzymatiques; aucun symptôme clinique d'une maladie hépatique ne s'est manifesté et les valeurs élevées se sont normalisées après l'arrêt du traitement (à l'exception de deux patients). Voir aussi «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions: Foie».
  • +Les statines ont été mises en rapport avec une élévation des taux sériques des enzymes hépatiques. On a occasionnellement observé chez les patients traités par pravastatine une élévation des transaminases sériques à moins de 3 fois la valeur normale supérieure. La signification clinique de cette élévation, qui survient généralement durant les premiers mois du traitement, n'est pas connue à ce jour. Dans le cadre d'études cliniques, on a observé chez 0.5% (6 sur 1139) des patients une élévation marquée (plus de 3 fois la valeur normale supérieure) et persistante des taux enzymatiques; aucun symptôme clinique d'une maladie hépatique ne s'est manifesté et les valeurs élevées se sont normalisées après l'arrêt du traitement (à l'exception de deux patients). Voir aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions: Foie».
  • -Des myalgies non compliqués ont été observées lors du traitement par pravastatine (même incidence que lors du traitement par placebo). Dans le cadre d'études cliniques, on a observé chez moins de 0.1% des patients des myopathies (définition: douleur ou faiblesse musculaire accompagnée d'une élévation de la créatine kinase à 10 fois la valeur normale supérieure) qui ont été en corrélation possible avec pravastatine.
  • +Des myalgies non compliquées ont été observées lors du traitement par pravastatine (même incidence que lors du traitement par placebo). Dans le cadre d'études cliniques, on a observé chez moins de 0.1% des patients des myopathies (définition: douleur ou faiblesse musculaire accompagnée d'une élévation de la créatine kinase à 10 fois la valeur normale supérieure) qui ont été en corrélation possible avec pravastatine.
  • -Le risque de myopathie est accru lorsque certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont co-administrés avec des fibrates, des immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), l'érythromycine ou la niacine (acide nicotinique).
  • +Le risque de myopathie est accru lorsque certaines statines sont co-administrées avec des fibrates, des immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), l'érythromycine ou la niacine (acide nicotinique).
  • -Dans une étude contrôlée par placebo et menée sur env. 300 patients, l'opacification du cristallin a été évaluée après 6 et 12 mois:
  • +Dans une étude contrôlée par placebo et menée sur env. 300 patients, l'opacification du cristallin a été évaluée après 6 et 12 mois.
  • -Dans les 7 études de morbidité et de mortalité en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, incluant plus de 21'400 patients traités par la pravastatine (n = 10'764) ou placebo (n = 10'719), la tolérance et l'innocuité de pravastatine ont été comparables par rapport au placebo. Plus de 19'000 patients ont été traités pendant 4.8 à 5.9 ans (durée médiane); les autres patients ont été traités durant une période de 2 ans ou plus.
  • +Dans les 7 études de morbidité et de mortalité en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, incluant plus de 21'400 patients traités par la pravastatine (n= 10'764) ou placebo (n= 10'719), la tolérance et l'innocuité de pravastatine ont été comparables par rapport au placebo. Plus de 19'000 patients ont été traités pendant 4.8 à 5.9 ans (durée médiane); les autres patients ont été traités durant une période de 2 ans ou plus.
  • -Partie du corps Pravastatine (n = 10'764) % Placebo (n = 10'719) %
  • -Troubles gastrointestinaux
  • +Discipline médicale Pravastatine (n= 10'764) % Placebo (n= 10'719) %
  • +Affections gastro-intestinales
  • -Troubles musculosquelettiques
  • +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
  • -Organs respiratoires
  • +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  • -Système nerveux
  • +Affections du système nerveux
  • -Troubles cutanés
  • +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  • -Troubles cardiaques
  • +Affections cardiaques
  • -Troubles rénaux et urinaires
  • +Affections du rein et des voies urinaires
  • -Troubles oculaires
  • +Affections oculaires
  • -Tableau des effets indésirables observés chez <1.0% (incidence totale) des patients; ces effets ont également été observés lors du traitement par d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et dans l'expérience postmarketing
  • -Partie du corps Pravastatine (n = 10'764) % Placebo (n = 10'719) %
  • -Troubles gastrointestinaux
  • +Tableau des effets indésirables observés chez <1.0% (incidence totale) des patients; ces effets ont également été observés lors du traitement par d'autres statines et dans l'expérience post-marketing
  • +Discipline médicale Pravastatine (n=10'764) % Placebo (n=10'719) %
  • +Affections gastro-intestinales
  • -Troubles musculosquelettiques
  • +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
  • -Système nerveux
  • +Affections du système nerveux
  • -Troubles cutanés
  • +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  • -Troubles oculaires
  • +Affections oculaires
  • -Système immunitaire
  • +Affections du système immunitaire
  • -Troubles endocriniens
  • +Affections endocriniennes
  • -Autres effets indésirables observés dans l'expérience postmarketing
  • -Très rarement on a rapporté les effets suivants sans avoir établi un lien de cause: oedème de Quincke, ictère (y compris ictère cholestatique), hépatite et nécroses hépatiques fulminantes, symptômes similaires au lupus érythémateux, pancréatite et thrombocytopénie.
  • -Des cas isolés relatifs aux problèmes du tendon ont été rapportés, parfois compliqués par rupture.
  • -Traitement associé à la colestyramine, au colestipol, à l'acide nicotinique et au probucol
  • -Pravastatine a été co-administré avec la colestyramine, le colestipol, l'acide nicotinique et le probucol. On n'a observé ni d'effets indésirables spécifiques provoqués par une telle association, ni d'effets autres que ceux relatifs aux substances en monothérapie.
  • +Etude observationnelle post-marketing
  • +En plus des événements susmentionnés, les effets indésirables suivants ont également été signalés:
  • +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  • +Angio-œdème, réaction de photosensibilité, dermatomyosite.
  • +Affections hépatobiliaires
  • +Jaunisse, ictère cholestatique, hépatite, nécrose hépatique fulminante, anomalies au test de la fonction hépatique.
  • +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
  • +Syndrome de type lupus érythémateux, tendinopathie (en particulier tendinite et rupture de tendons), polymyosite et myopathie nécrosante immuno-médiée.
  • +Affections gastro-intestinales
  • +Pancréatite.
  • +Affections hématologiques et du système lymphatique
  • +Thrombopénie.
  • +Affections psychiatriques
  • +Cauchemars.
  • +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  • +Pneumopathie interstitielle.
  • -Code ATC: C10AA03, Inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine)
  • -La pravastatine est un principe actif appartenant à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Pravastatine Axapharm inhibe de manière compétitive la HMG-CoA réductase, l'enzyme qui catalyse l'étape déterminant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. L'effet hypolipémiant repose sur deux mécanismes: d'une part, l'inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une diminution modérée du pool intracellulaire de cholestérol (d'où l'augmentation compensatoire des récepteurs des LDL à la surface des cellules) et une stimulation de la clairance et du catabolisme des LDL circulants; d'autre part, la pravastatine entrave la néosynthèse des LDL par une inhibition de la synthèse hépatique des VLDL, précurseurs des LDL. Les essais in vitro et l'expérimentation animale ont montré que la pravastatine hydrophile agit très sélectivement sur les tissus hépatique et iléal, c'est-à-dire les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus prononcée. Contrairement à d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la pravastatine ne manifeste qu'une activité faible, voire nulle, dans les autres tissus (p.ex. le cristallin, les testicules, les muscles).
  • +Code ATC: C10AA03, Inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine).
  • +La pravastatine est un principe actif appartenant à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statine). Pravastatine Axapharm inhibe de manière compétitive la HMG-CoA réductase, l'enzyme qui catalyse l'étape déterminant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. L'effet hypolipémiant repose sur deux mécanismes: d'une part, l'inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une diminution modérée du pool intracellulaire de cholestérol (d'où l'augmentation compensatoire des récepteurs des LDL à la surface des cellules) et une stimulation de la clairance et du catabolisme des LDL circulants; d'autre part, la pravastatine entrave la néosynthèse des LDL par une inhibition de la synthèse hépatique des VLDL, précurseurs des LDL. Les essais in vitro et l'expérimentation animale ont montré que la pravastatine hydrophile agit très sélectivement sur les tissus hépatique et iléal, c'est-àdire les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus prononcée.
  • +Contrairement à d'autres statines, la pravastatine ne manifeste qu'une activité faible, voire nulle, dans les autres tissus (par ex. le cristallin, les testicules, les muscles).
  • -Relation dose-effet de Pravastatine*, administration une fois par jour avant le coucher:
  • +Relation dose-effet de pravastatine*, administration une fois par jour avant le coucher:
  • -10 mg 16% 22% +7% 15%
  • -20 mg 24% 32% +2% 11%
  • -40 mg 25% 34% +12% 24%
  • +10 mg -16% -22% +7% -15%
  • +20 mg -24% -32% +2% -11%
  • +40 mg -25% -34% +12% -24%
  • -Un effet thérapeutique peut être constaté en l'espace d'une semaine, l'effet maximal étant souvent atteint au bout de 4 semaines de traitement et maintenu pendant des traitements prolongés. En outre, Pravastatine réduit le taux plasmatique d'apolipoprotéine B.
  • +Un effet thérapeutique peut être constaté en l'espace d'une semaine, l'effet maximal étant souvent atteint au bout de 4 semaines de traitement et maintenu pendant des traitements prolongés. En outre, pravastatine réduit le taux plasmatique d'apolipoprotéine B.
  • -Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie modérée et d'une maladie cardiovasculaire induite par l'athérosclérose et chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de cholestérol moyen (normal), Pravastatine a inhibé la progression de l'athérosclérose tout en réduisant la fréquence des accidents cardiovasculaires. En outre, Pravastatine réduit le risque de mortalité totale et de mort due à la cardiopathie coronarienne, la fréquence d'événements coronariens répétés (y compris infarctus du myocarde), la fréquence d'accidents vasculaires cérébraux ou d'attaques ischémiques transitoires (AIT), la fréquence des revascularisations du myocarde (by-pass, angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les hospitalisations nécessaires à cause de l'angor instable chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable.
  • -Lors de l'étude WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study), on a étudié 6595 patients masculins (45 à 64 ans) atteints d'hypercholestérolémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7.0 ± 0.6 mmol/l) et sans antécédents d'infarctus du myocarde. Outre un traitement standard et des conseils diététiques, les patients ont reçu pendant une durée médiane de 4.8 ans, soit Pravastatine (n = 3302) à raison de 40 mg une fois par jour, soit un placebo (n = 3293).
  • +Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie modérée et d'une maladie cardiovasculaire induite par l'athérosclérose et chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de cholestérol moyen (normal), pravastatine a inhibé la progression de l'athérosclérose tout en réduisant la fréquence des accidents cardiovasculaires. En outre, pravastatine réduit le risque de mortalité totale et de mort due à la cardiopathie coronarienne, la fréquence d'événements coronariens répétés (y compris infarctus du myocarde), la fréquence d'accidents vasculaires cérébraux ou d'attaques ischémiques transitoires (AIT), la fréquence des revascularisations du myocarde (by-pass, angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les hospitalisations nécessaires à cause de l'angor instable chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable.
  • +Lors de l'étude WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study), on a étudié 6595 patients masculins (45 à 64 ans) atteints d'hypercholestérolémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7.0 ± 0.6 mmol/l) et sans antécédents d'infarctus du myocarde. Outre un traitement standard et des conseils diététiques, les patients ont reçu pendant une durée médiane de 4.8 ans, soit pravastatine (n= 3302) à raison de 40 mg une fois par jour, soit un placebo (n= 3293).
  • -Paramètre d'évaluation primaire: Mort due à une coronaropathie ou infarctus du myocarde non mortel 31% <0.001
  • -Mortalité cardiovasculaire (y compris accident vasculaire cérébral) 32% 0.03
  • -Mortalité totale* 24% 0.04
  • -By-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée 37% 0.009
  • -Coronarographie 31% 0.007
  • -Mortalité non cardiovasculaire 11% P = 0.54 (non significatif)
  • +Paramètre d'évaluation primaire: Mort due à une coronaropathie ou infarctus du myocarde non mortel -31% <0.001
  • +Mortalité cardiovasculaire (y compris accident vasculaire cérébral) -32% 0.03
  • +Mortalité totale* -24% 0.04
  • +By-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée -37% 0.009
  • +Coronarographie -31% 0.007
  • +Mortalité non cardiovasculaire -11% P= 0.54 (non significatif)
  • -* compte tenu des facteurs de risque
  • +* Compte tenu des facteurs de risque.
  • -Infarctus du myocarde* Placebo: 10.5% Pravastatine: 2.7% P = 0.006 Placebo: 13.3% Pravastatine: 2.7% P = 0.018
  • -Infarctus du myocarde non mortel et mortalité totale Placebo: 11.6% Pravastatine: 4.4% P = 0.02 Placebo: 17.1% Pravastatine: 6.7% P = 0.049
  • +Infarctus du myocarde* Placebo: 10.5% Pravastatine: 2.7% P= 0.006 Placebo: 13.3% Pravastatine: 2.7% P= 0.018
  • +Infarctus du myocarde non mortel et mortalité totale Placebo: 11.6% Pravastatine: 4.4% P= 0.02 Placebo: 17.1% Pravastatine: 6.7% P= 0.049
  • -* Fréquence sur 3 ans, d'après la méthode de Kaplan-Meier
  • -Lors de l'étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a traité pendant une durée moyenne de 4.9 ans, avec 1 × 40 mg de Pravastatine par jour, 4159 hommes et femmes qui, après un infarctus du myocarde, ont présenté un taux de cholestérol total inférieur à 6.2 mmol/l (c'est-à-dire un taux de cholestérol normal après un infarctus du myocarde). Le taux initial moyen du cholestérol total était de 5.4 mmol/l. Il en résultait donc, pour les femmes que pour les hommes, une réduction significative du risque de ce paramètre d'évaluation.
  • +* Fréquence sur 3 ans, d'après la méthode de Kaplan-Meier.
  • +Lors de l'étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a traité pendant une durée moyenne de 4.9 ans, avec 1× 40 mg de pravastatine par jour, 4159 hommes et femmes qui, après un infarctus du myocarde, ont présenté un taux de cholestérol total inférieur à 6.2 mmol/l (c'est-à-dire un taux de cholestérol normal après un infarctus du myocarde). Le taux initial moyen du cholestérol total était de 5.4 mmol/l. Il en résultait donc, pour les femmes que pour les hommes, une réduction significative du risque de ce paramètre d'évaluation.
  • -Paramètre d'évaluation primaire: Mort due à une coronaropathie ou infarctus du myocarde non mortel 24% 0.003
  • -By-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée 27% <0.001
  • -Accident vasculaire cérébral 31% 0.03
  • +Paramètre d'évaluation primaire: Mort due à une coronaropathie ou infarctus du myocarde non mortel -24% 0.003
  • +By-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée -27% <0.001
  • +Accident vasculaire cérébral -31% 0.03
  • -Une analyse multivariée des résultats de l'étude CARE a révélé que le taux des LDL (réduction au niveau d'environ 3.2 mmol/l) est un indicateur significatif mais non linéaire pour la fréquence d'événements coronariens. A condition qu'un taux des LDL d'environ 3.2 mmol/l est atteint (observé chez plus de 90% des patients traités par Pravastatine dans l'étude CARE), des doses inférieures à 40 mg de Pravastatine par jour pourraient éventuellement réduire le risque d'effets coronariens.
  • -Dans l'étude clinique LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), on a étudié l'effet de Pravastatine sur 9014 hommes et femmes avec des taux de cholestérol normaux ou élevés (valeur initiale du cholestérol total = 4.0 à 7.0 mmol/l ou 155 à 271 mg/dl; cholestérol total moyen = 5.6 mmol/l ou 218 mg/dl) et qui, dans les 3 à 36 mois précédents, ont subi un infarctus du myocarde ou une hospitalisation à cause d'angor instable. On a inclu des patients avec des larges spectres de valeurs initiales des triglycérides (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), et l'inclusion n'a pas été limitée par les valeurs initiales de HDL cholestérol. En début de l'étude, 82% des patients ont pris de l'aspirine, 47% un bêta-bloquant, 35% un antagoniste de calcium et 16% un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les patients ont participé pendant une durée moyenne de 5.6 ans (médiane: 5.9 ans) à cette étude multicentrique, pratiquée en double aveugle et contrôlée par placebo.
  • +Une analyse multivariée des résultats de l'étude CARE a révélé que le taux des LDL (réduction au niveau d'environ 3.2 mmol/l) est un indicateur significatif mais non linéaire pour la fréquence d'événements coronariens. A condition qu'un taux des LDL d'environ 3.2 mmol/l est atteint (observé chez plus de 90% des patients traités par pravastatine dans l'étude CARE), des doses inférieures à 40 mg de pravastatine par jour pourraient éventuellement réduire le risque d'effets coronariens.
  • +Dans l'étude clinique LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), on a étudié l'effet de pravastatine sur 9014 hommes et femmes avec des taux de cholestérol normaux ou élevés (valeur initiale du cholestérol total = 4.0 à 7.0 mmol/l ou 155 à 271 mg/dl; cholestérol total moyen = 5.6 mmol/l ou 218 mg/dl) et qui, dans les 3 à 36 mois précédents, ont subi un infarctus du myocarde ou une hospitalisation à cause d'angor instable. On a inclu des patients avec des larges spectres de valeurs initiales des triglycérides (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), et l'inclusion n'a pas été limitée par les valeurs initiales de HDL cholestérol. En début de l'étude, 82% des patients ont pris de l'aspirine, 47% un bêta-bloquant, 35% un antagoniste de calcium et 16% un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les patients ont participé pendant une durée moyenne de 5.6 ans (médiane: 5.9 ans) à cette étude multicentrique, pratiquée en double aveugle et contrôlée par placebo.
  • -Paramètre d'évaluation primaire: Mort due à la coronaropathie 24% <0.001
  • -Evénements coronariens (mort due à la coronaropathie ou infarctus du myocarde non-mortel) 24% <0.001
  • -Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel 29% <0.001
  • -Mortalité cardiovasculaire 25% <0.001
  • -Mortalité totale 23% <0.0001
  • -Revascularisations du myocarde (by-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) 20% <0.001
  • -Accident vasculaire cérébral 19% <0.05
  • -Hospitalisation 15% <0.001
  • -Mortalité totale chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde 21% <0.01
  • -Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde 25% <0.001
  • -Mortalité totale chez les patients avec hospitalisation précédente due à l'angor instable 26% <0.01
  • -Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec hospitalisation précédente due à l'angor instable 37% <0.001
  • +Paramètre d'évaluation primaire: Mort due à la coronaropathie -24% <0.001
  • +Evénements coronariens (mort due à la coronaropathie ou infarctus du myocarde non-mortel) -24% <0.001
  • +Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel -29% <0.001
  • +Mortalité cardiovasculaire -25% <0.001
  • +Mortalité totale -23% <0.0001
  • +Revascularisations du myocarde (by-pass ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) -20% <0.001
  • +Accident vasculaire cérébral -19% <0.05
  • +Hospitalisation -15% <0.001
  • +Mortalité totale chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde -21% <0.01
  • +Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde -25% <0.001
  • +Mortalité totale chez les patients avec hospitalisation précédente due à l'angor instable -26% <0.01
  • +Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec hospitalisation précédente due à l'angor instable -37% <0.001
  • -La réduction des événements coronariens par Pravastatine dans certains sous-groupes (âge, sexe, état diabétique) était consistante, mais pas significative (due au petit nombre de patients).
  • +La réduction des événements coronariens par pravastatine dans certains sous-groupes (âge, sexe, état diabétique) était consistante, mais pas significative (due au petit nombre de patients).
  • -Dans une étude en double-aveugle contrôlée par placebo on a traité durant 2 ans 214 patients pédiatriques âgés d'au moins 8 ans et souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale. L'étude a démontré chez les enfants (âgés d'au moins 8 ans) et chez les adolescents une réduction moyenne significative du taux LDLcholestérol de 22.9% et du taux de cholestérol total de 17.2% ainsi qu'une réduction du taux de l'apolipoprotéine B. On n'a pas observé d'influence des paramètres endocriniens [ACTH, hydrocortisone, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (population féminine) ou testostérone (population masculine)]. On n'a observé aucune différence dans le développement, dans les testicules (grosseur) ou au niveau de la classification selon Tanner (Tanner's score).
  • +Dans une étude en double-aveugle contrôlée par placebo on a traité durant 2 ans 214 patients pédiatriques âgés d'au moins 8 ans et souffrant d'hypercholestérolémie hétérozygote familiale. L'étude a démontré chez les enfants (âgés d'au moins 8 ans) et chez les adolescents une réduction moyenne significative du taux LDL-cholestérol de 22.9% et du taux de cholestérol total de 17.2% ainsi qu'une réduction du taux de l'apolipoprotéine B. On n'a pas observé d'influence des paramètres endocriniens [ACTH, hydrocortisone, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (population féminine) ou testostérone (population masculine)]. On n'a observé aucune différence dans le développement, dans les testicules (grosseur) ou au niveau de la classification selon Tanner (Tanner's score).
  • -Le volume de distribution de la pravastatine au steady-state est de 0.5 l/kg (Vdss). En raison de l'absorption hépatique extensive de la pravastatine et de sa métabolisation, les valeurs des concentrations plasmatiques ne reflètent que de façon limitée l'effet hypolipémiant du médicament.
  • +Le volume de distribution de la pravastatine au steady-state est de 0.5 l/kg (VDss). En raison de l'absorption hépatique extensive de la pravastatine et de sa métabolisation, les valeurs des concentrations plasmatiques ne reflètent que de façon limitée l'effet hypolipémiant du médicament.
  • -Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est absorbée de façon plus significative par les hépatozytes que par d'autres cellules.
  • +Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est absorbée de façon plus significative par les hépatocytes que par d'autres cellules.
  • -La demi-vie d'élimination plasmatique (T) de la pravastatine, après administration par voie orale, est de 1.5 à 2 h. Environ 20% de substance marquée avec un traceur radioactif sont éliminés dans les urines et 70% dans les selles. Après l'application (par voie intraveineuse) de principe actif marqué avec un traceur radioactif aux sujets bien portants, la clairance corporelle totale s'est répartie comme suit: excrétion rénale 47% et voies d'élimination non rénales 53% (p.ex. excrétion biliaire et biotransformation).
  • +La demi-vie d'élimination plasmatique (T½β) de la pravastatine, après administration par voie orale, est de 1.5 à 2 h. Environ 20% de substance marquée avec un traceur radioactif sont éliminés dans les urines et 70% dans les selles. Après l'application (par voie intraveineuse) de principe actif marqué avec un traceur radioactif aux sujets bien portants, la clairance corporelle totale s'est répartie comme suit: excrétion rénale 47% et voies d'élimination non rénales 53% (par ex. excrétion biliaire et biotransformation).
  • -En ce qui concerne les patients souffrant d'insuffisance rénale, il n'existe que des données limitées. Dans une étude de pharmacocinétique, les patients avec une insuffisance modérée (n = 8) et sévère (n = 6) ont montré des taux de l'AUC et de la Cmax de plus de 2 fois élevés.
  • +En ce qui concerne les patients souffrant d'insuffisance rénale, il n'existe que des données limitées. Dans une étude de pharmacocinétique, les patients avec une insuffisance modérée (n= 8) et sévère (n= 6) ont montré des taux de l'AUC et de la Cmax de plus de 2 fois élevés.
  • -Août 2013.
  • +Décembre 2015.
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