• -Principe actif
• +Principes actifs
• -oxyd de fer (jaune) (E172)
• +oxyde de fer (jaune) (E172)
• -stearat de magnésium
• -Un comprimé contient max. 1.7 mg (20 mg comprimés) resp. max. 3.4 mg (40 mg comprimés) natrium.
• +stéarat de magnésium
• +Un comprimé contient max. 1.7 mg (20 mg comprimés) resp. max. 3.4 mg (40 mg comprimés) de sodium.
• -Maladie hépatique active et élévation persistante inconnue des transaminases (SGOT [ASAT], SGPT [ALAT], >3 fois la valeur normale supérieure) et cholestase (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Foie»).
• +Maladie hépatique active et élévation persistante inconnue des transaminases (SGOT [ASAT], SGPT [ALAT]; >3 fois la valeur normale supérieure) et cholestase (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables: Affections hépatobiliaires»).
• -Pravastatine Axapharm devrait être utilisé avec prudence lorsque l’anamnèse révèle une maladie hépatique ou une forte consommation d’alcool (voir «Effets indésirables: Foie»).
• -Comme avec d'autres agents hypolipémiants, il faudrait contrôler régulièrement les valeurs hépatiques (transaminases) durant le traitement par Pravastatine Axapharm. On surveillera particulièrement attentivement les sujets dont les transaminases s’élèvent au cours du traitement; chez ces patients, il faudrait immédiatement répéter les analyses et les effectuer plus fréquemment. Au cas où l’alanine aminotransférase (ALAT, SGPT) et l’aspartate aminotransférase (ASAT, SGOT) progresseraient à plus de 3 fois la valeur normale ou persisteraient, on devrait arrêter le traitement. Voir aussi «Contre-indications» et «Effet indésirables: Foie».
• +Pravastatine Axapharm devrait être utilisé avec prudence lorsque l’anamnèse révèle une maladie hépatique ou une forte consommation d’alcool (voir «Effets indésirables: Affections hépatobiliaires»).
• +Comme avec d’autres agents hypolipémiants, il faudrait contrôler régulièrement les valeurs hépatiques (transaminases) durant le traitement par Pravastatine Axapharm. On surveillera particulièrement attentivement les sujets dont les transaminases s’élèvent au cours du traitement; chez ces patients, il faudrait immédiatement répéter les analyses et les effectuer plus fréquemment. Au cas où l’alanine aminotransférase (ALAT, SGPT) et l’aspartate aminotransférase (ASAT, SGOT) progresseraient à plus de 3 fois la valeur normale ou persisteraient, on devrait arrêter le traitement. Voir aussi «Contre-indications» et «Effet indésirables: Affections hépatobiliaires».
• -Certains indices suggèrent que la classe des statines provoque une augmentation de la glycémie. Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d’hyperglycémie nécessitant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n’est toutefois pas une raison d’arrêter le traitement aux statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l’emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement selon les recommandations nationales.
• +Certains indices suggèrent que la classe des statines provoque une augmentation de la glycémie. Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d’hyperglycémie nécessitant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n’est toutefois pas une raison d’arrêter le traitement aux statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l’emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5.6 à 6.9 mmol/l, IMC >30 kg/m2, taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement selon les recommandations nationales.
• -Le risque d’une myopathie et d’une rhabdomyolyse pourrait être accru lors du traitement associé aux inhibiteurs du cytochrome P-450 (en particulier l’isoenzyme 3A4) ou lors du traitement associé aux fibrates ou à la ciclosporine (voir aussi «Interactions»).
• -Les patients qui subissent des troubles musculaires (douleurs, crampes ou faiblesse) inexplicables au cours du traitement devraient immédiatement consulter leur médecin afin qu’il puisse prendre les mesures nécessaires; voir aussi le chapitre suivant «Contrôle et interprétation du taux de la créatine kinase».
• +Le risque d’une myopathie et d’une rhabdomyolyse pourrait être accru lors du traitement associé aux inhibiteurs du cytochrome P450 (en particulier l’isoenzyme 3A4) ou lors du traitement associé aux fibrates ou à la ciclosporine (voir aussi «Interactions»).
• +Des contractures et des fissurations musculaires, y compris des déchirures musculaires ont été signalées pendant le traitement par pravastatine.
• +Il convient de conseiller aux patients qui subissent des troubles musculaires (douleurs, crampes ou faiblesse) inexplicables au cours du traitement de consulter immédiatement leur médecin afin qu’il puisse prendre les mesures nécessaires; voir aussi le chapitre suivant «Contrôle et interprétation du taux de la créatine kinase».
• -Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d’un déficit complet en lactase de Lapp ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. il est presque «sans sodium».
• +Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d’un déficit complet en lactase ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu’il est presque «sans sodium».
• -Inhibiteurs des isoenzymes 3A4 du cytochrome P-450 (par ex. itraconazole, diltiazem, ciclosporine)
• -Des études in vitro ont démontré que la pravastatine ne présente qu’une faible affinité pour le cytochrome P-450 3A4. Donc, le métabolisme par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P-450 ne joue aucun rôle important (voir aussi «Pharmacocinétique: Métabolisme»).
• -Chez des volontaires sains, on n’a pas trouvé d'interactions significatives entre pravastatine et l’itraconazole ou le diltiazem.
• +Inhibiteurs des isoenzymes 3A4 du cytochrome P450 (par ex. itraconazole, diltiazem, ciclosporine)
• +Des études in vitro ont démontré que la pravastatine ne présente qu’une faible affinité pour le cytochrome P450 3A4. Donc, le métabolisme par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ne joue aucun rôle important (voir aussi «Pharmacocinétique: Métabolisme»).
• +Chez des volontaires sains, on n’a pas trouvé d’interactions significatives entre pravastatine et l’itraconazole ou le diltiazem.
• -Par contre, deux études portées sur des transplantés cardiaques et rénaux ont révélé des taux élevés de pravastatine (5 fois supérieurs à la valeur AUC). Aucun cas de myopathie n’a été observé dans les études cliniques incluant 100 sujets transplantés (76 transplantations du coeur et 24 transplantations du rein) sous traitement par l’association pravastatine (10-40 mg par jour) et ciclosporine sur une période de 2 années au maximum; certains patients ont même reçu un immunosuppresseur additionnel (voir aussi «Effets indésirables: Muscles du squelette»).
• +Par contre, deux études portées sur des transplantés cardiaques et rénaux ont révélé des taux élevés de pravastatine (5 fois supérieurs à la valeur AUC). Aucun cas de myopathie n’a été observé dans les études cliniques incluant 100 sujets transplantés (76 transplantations du coeur et 24 transplantations du rein) sous traitement par l’association pravastatine (10-40 mg par jour) et ciclosporine sur une période de 2 années au maximum; certains patients ont même reçu un immunosuppresseur additionnel (voir aussi «Effets indésirables: Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif»).
• -La clairance des antipyrines, qui se fait par le système du cytochrome P-450, n’a pas été modifiée par l’administration simultanée de pravastatine. D'autre part, pravastatine ne semble pas entraîner une induction des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme de ces substances. Par conséquent, des interactions avec d'autres substances métabolisées par le système du cytochrome P-450 sont improbables.
• -Résines échangeuses d'ions liant les acides biliaires (colestyramine, colestipol)
• -Lorsque pravastatine a été administré au moins 1 heure avant ou 4 heures après la colestyramine, ou 1 heure avant le colestipol et un repas standard, on n'a observé aucune réduction cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l'effet clinique du médicament (voir «Posologie / Mode d'emploi: Instructions posologiques spéciales»). La biodisponibilité de la pravastatine se trouve diminuée lors de l'administration simultanée (diminution de l'AUC: 40-50%).
• +La clairance des antipyrines, qui se fait par le système du cytochrome P450, n’a pas été modifiée par l’administration simultanée de pravastatine. D’autre part, pravastatine ne semble pas entraîner une induction des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme de ces substances. Par conséquent, des interactions avec d’autres substances métabolisées par le système du cytochrome P450 sont improbables.
• +Résines échangeuses d’ions liant les acides biliaires (colestyramine, colestipol)
• +Lorsque pravastatine a été administré au moins 1 heure avant ou 4 heures après la colestyramine, ou 1 heure avant le colestipol et un repas standard, on n’a observé aucune réduction cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l’effet clinique du médicament (voir «Posologie / Mode d’emploi: Instructions posologiques spéciales»). La biodisponibilité de la pravastatine se trouve diminuée lors de l’administration simultanée (diminution de l’AUC: 40-50%).
• -Lors d'une étude portée sur des volontaires âgés sous traitement par la warfarine, l'administration concomitante de pravastatine (40 mg par jour) n'a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine.
• +Lors d’une étude portée sur des volontaires âgés sous traitement par la warfarine, l’administration concomitante de pravastatine (40 mg par jour) n’a entraîné aucun effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine.
• -Les observations faites sur un nombre restreint de patients sous le traitement associant pravastatine et l'acide nicotinique n'ont révélé aucun cas de myopathie.
• -Acide acétylsalicylique et antacides (1 heure avant l'administration de pravastatine), cimétidine, gemfibrozil, acide nicotinique ou probucol
• +Les observations faites sur un nombre restreint de patients sous le traitement associant pravastatine et l’acide nicotinique n’ont révélé aucun cas de myopathie.
• +Acide acétylsalicylique et antacides (1 heure avant l’administration de pravastatine), cimétidine, acide nicotinique ou probucol
• -Les macrolides peuvent augmenter l'exposition aux statines s'ils sont utilisés en association. Dans une étude d'interaction avec l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'AUC (70%) et de la Cmax (121%) a été observée pour la pravastatine; dans une étude avec la clarithromycine, ces paramètres de la pravastatine ont été significativement augmentés sur le plan statistique (AUC = 110% et Cmax = 127%). Aucune élévation de la demi-vie (T1/2) n'a été observée.
• -Même si ces variations de la biodisponibilité de la pravastatine étaient modérées, la pravastatine ne doit être utilisée qu'avec prudence lorsqu'elle est associée à des antibiotiques macrolides en raison du risque potentiel accru de myopathies.
• +Les macrolides peuvent augmenter l’exposition aux statines s’ils sont utilisés en association. Dans une étude d’interaction avec l’érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l’AUC (70%) et de la Cmax (121%) a été observée pour la pravastatine; dans une étude avec la clarithromycine, ces paramètres de la pravastatine ont été significativement augmentés sur le plan statistique (AUC = 110% et Cmax = 127%). Aucune élévation de la demi-vie (T1/2) n’a été observée.
• +Même si ces variations de la biodisponibilité de la pravastatine étaient modérées, la pravastatine ne doit être utilisée qu’avec prudence lorsqu’elle est associée à des antibiotiques macrolides en raison du risque potentiel accru de myopathies.
• -L'utilisation de fibrates seuls a occasionnellement été associée à une myopathie. Un risque accru d'événements indésirables musculosquelettiques, y compris la rhabdomyolyse, a été signalé lorsque les fibrates étaient administrés avec d'autres statines. Ces événements indésirables ne pouvant pas être exclus avec la pravastatine, il faut généralement éviter l'association de pravastatine et de fibrates (par ex. gemfibrozil, fénofibrate). Lorsque cette association est considérée comme nécessaire, une surveillance clinique étroite s'impose, couplée à une surveillance de la créatine phosphokinase (CPK) sérique.
• -Une étude réalisée avec un nombre limité de patients sous traitement associant pravastatine (40 mg par jour) et le gemfibrozil (1200 mg par jour) n'a révélé aucun cas de myopathie, bien qu'on ait observé parfois des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques (par ex. douleurs musculaires).
• -La co-administration de Pravastatine Axapharm avec des fibrates devrait être évitée.
• -La monothérapie par des fibrates est occasionnellement associée à des myopathies.
• -
• +L’utilisation de fibrates seuls a occasionnellement été associée à une myopathie. Un risque accru d’événements indésirables musculosquelettiques, y compris la rhabdomyolyse, a été signalé lorsque les fibrates étaient administrés avec d’autres statines. Ces événements indésirables ne pouvant pas être exclus avec la pravastatine, il faut généralement éviter l’association de pravastatine et de fibrates (par ex. gemfibrozil, fénofibrate). Lorsque cette association est considérée comme nécessaire, une surveillance clinique étroite s’impose, couplée à une surveillance de la créatine phosphokinase (CPK) sérique.
• +Une étude réalisée avec un nombre limité de patients sous traitement associant pravastatine (40 mg par jour) et le gemfibrozil (1200 mg par jour) n’a révélé aucun cas de myopathie, bien qu’on ait observé parfois des élévations de la CK et des symptômes musculosquelettiques (par ex. douleurs musculaires).
• -Les statines et les antifongiques de la classe des dérivés azolés inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Chez les patients recevant de la ciclosporine et nécessitant un traitement antifongique systémique par un agent azolé, il faudrait interrompre l'administration de Pravastatine Axapharm temporairement. Les patients qui ne reçoivent pas de ciclosporine devraient être surveillés attentivement lorsqu'ils sont mis sous traitement systémique par un antifongique azolé.
• -Préparations systémiques à base d'acide fusidique
• -L'association de statines, Pravastatine Axapharm y compris, et d'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses potentiellement mortelles. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains ont entraîné le décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique en association à des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme régissant cette interaction n'est pas connu.
• -Le traitement par Pravastatine Axapharm doit être arrêté pendant une thérapie systémique à base d'acide fusidique qui s'avère indispensable.
• -Le traitement par Pravastatine Axapharm peut reprendre sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• +Les statines et les antifongiques de la classe des dérivés azolés inhibent la biosynthèse du cholestérol à différents niveaux. Chez les patients recevant de la ciclosporine et nécessitant un traitement antifongique systémique par un agent azolé, il faudrait interrompre l’administration de Pravastatine Axapharm temporairement. Les patients qui ne reçoivent pas de ciclosporine devraient être surveillés attentivement lorsqu’ils sont mis sous traitement systémique par un antifongique azolé.
• +Préparations systémiques à base d’acide fusidique
• +L’association de statines, Pravastatine Axapharm y compris, et d’acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses potentiellement mortelles. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains ont entraîné le décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d’acide fusidique en association à des statines (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme régissant cette interaction n’est pas connu.
• +Le traitement par Pravastatine Axapharm doit être arrêté pendant une thérapie systémique à base d’acide fusidique qui s’avère indispensable.
• +Le traitement par Pravastatine Axapharm peut reprendre sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.
• -On ne connaît aucune interaction cliniquement significative entre pravastatine et les agents thérapeutiques suivants: diurétiques, antihypertenseurs, glucosides digitaliques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de calcium, bêta-bloquants et nitroglycérine.
• -Grossesse, allaitement
• +On ne connaît aucune interaction cliniquement significative entre pravastatine et les agents thérapeutiques suivants: diurétiques, antihypertenseurs, glucosides digitaliques, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de calcium, bêta-bloquants et nitroglycérine.
• +Grossesse, Allaitement
• -L'athérosclérose est un processus chronique, et une interruption du traitement hypolipémiant chez la femme enceinte n'a qu'une légère influence, à long terme, sur l'hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et ses dérivés sont essentiels pour le développement du fœtus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Comme les statines pourraient également inhiber la synthèse d'autres dérivés bioactifs du cholestérol, on ne peut pas exclure une affection du fœtus lors du traitement par ces agents durant la grossesse.
• -On connaît quelques cas de malformations congénitales chez des nourrissons dont les mères, lorsqu'elles étaient enceintes, avaient pris une statine.
• -Durant la thérapie par Pravastatine Axapharm, des mesures anticonceptionnelles fiables s'imposent chez les femmes en âge de procréer. Les patientes doivent être avisées des risques signalés et de l’importance d’une contraception appropriée.
• -Lorsqu'une patiente tombe enceinte au cours de la thérapie par Pravastatine Axapharm, il faut arrêter le traitement et informer la patiente sur le risque pour le fœtus.
• +L’athérosclérose est un processus chronique, et une interruption du traitement hypolipémiant chez la femme enceinte n’a qu’une légère influence, à long terme, sur l’hypercholestérolémie primaire. Le cholestérol et ses dérivés sont essentiels pour le développement du fœtus (y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires). Comme les statines pourraient également inhiber la synthèse d’autres dérivés bioactifs du cholestérol, on ne peut pas exclure une affection du fœtus lors du traitement par ces agents durant la grossesse.
• +On connaît quelques cas de malformations congénitales chez des nourrissons dont les mères, lorsqu’elles étaient enceintes, avaient pris une statine.
• +Durant la thérapie par Pravastatine Axapharm, des mesures anticonceptionnelles fiables s’imposent chez les femmes en âge de procréer. Les patientes doivent être avisées des risques signalés et de l’importance d’une contraception appropriée.
• +Lorsqu’une patiente tombe enceinte au cours de la thérapie par Pravastatine Axapharm, il faut arrêter le traitement et informer la patiente sur le risque pour le fœtus.
• -Bien que seules de petites quantités de pravastatine passent dans le lait maternel, il faudrait renoncer à l'allaitement de l'enfant au cours du traitement par Pravastatine Axapharm, en raison d'effets indésirables potentiels pour le nourrisson.
• +Bien que seules de petites quantités de pravastatine passent dans le lait maternel, il faudrait renoncer à l’allaitement de l’enfant au cours du traitement par Pravastatine Axapharm, en raison d’effets indésirables potentiels pour le nourrisson.
• -Dans le cadre d'études cliniques contrôlées ouvertes, le traitement par pravastatine a été arrêté chez environ 2% des patients, en raison d'effets indésirables associés au médicament.
• -Des myalgies, myopathies, rhabdomyolyses, polyneuropathies et arthralgies ont été rapportées lors du traitement par des statines (voir aussi ci-dessous «Muscles du squelette» et chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cadre d’études cliniques contrôlées ouvertes, le traitement par pravastatine a été arrêté chez environ 2% des patients, en raison d’effets indésirables associés au médicament.
• +Des myalgies, myopathies, rhabdomyolyses, polyneuropathies et arthralgies ont été rapportées lors du traitement par des statines (voir aussi ci-dessous «Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif» et chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Des cas isolés d'hépatite ont été rapportés.
• -Les statines ont été mises en rapport avec une élévation des taux sériques des enzymes hépatiques. On a occasionnellement observé chez les patients traités par pravastatine une élévation des transaminases sériques à moins de 3 fois la valeur normale supérieure. La signification clinique de cette élévation, qui survient généralement durant les premiers mois du traitement, n'est pas connue à ce jour. Dans le cadre d'études cliniques, on a observé chez 0.5% (6 sur 1139) des patients une élévation marquée (plus de 3 fois la valeur normale supérieure) et persistante des taux enzymatiques; aucun symptôme clinique d'une maladie hépatique ne s'est manifesté et les valeurs élevées se sont normalisées après l'arrêt du traitement (à l'exception de deux patients). Voir aussi «Contreindications» et «Mises en garde et précautions: Foie».
• -Pancréas
• -On a observé des cas isolés de pancréatite lors du traitement par pravastatine. Aucun lien de cause à effet avec le principe actif n'a été mis en évidence.
• +Des cas isolés d’hépatite ont été rapportés.
• +Les statines ont été mises en rapport avec une élévation des taux sériques des enzymes hépatiques. On a occasionnellement observé chez les patients traités par pravastatine une élévation des transaminases sériques à moins de 3 fois la valeur normale supérieure. La signification clinique de cette élévation, qui survient généralement durant les premiers mois du traitement, n’est pas connue à ce jour. Dans le cadre d’études cliniques, on a observé chez 0.5% (6 sur 1139) des patients une élévation marquée (plus de 3 fois la valeur normale supérieure) et persistante des taux enzymatiques; aucun symptôme clinique d’une maladie hépatique ne s’est manifesté et les valeurs élevées se sont normalisées après l’arrêt du traitement (à l’exception de deux patients). Voir aussi «Contreindications» et «Mises en garde et précautions: Foie».
• +Affections gastro-intestinales
• +On a observé des cas isolés de pancréatite lors du traitement par pravastatine. Aucun lien de cause à effet avec le principe actif n’a été mis en évidence.
• -Des myalgies non compliquées ont été observées lors du traitement par pravastatine (même incidence que lors du traitement par placebo). Dans le cadre d'études cliniques, on a observé chez moins de 0.1% des patients des myopathies (définition: douleur ou faiblesse musculaire accompagnée d'une élévation de la créatine kinase à 10 fois la valeur normale supérieure) qui ont été en corrélation possible avec pravastatine.
• -Une rhabdomyolyse accompagnée d'une dysfonction rénale, suite à une myoglobinurie, a été observée très rarement sous le traitement par pravastatine.
• +Des myalgies non compliquées ont été observées lors du traitement par pravastatine (même incidence que lors du traitement par placebo). Dans le cadre d’études cliniques, on a observé chez moins de 0.1% des patients des myopathies (définition: douleur ou faiblesse musculaire accompagnée d’une élévation de la créatine kinase à 10 fois la valeur normale supérieure) qui ont été en corrélation possible avec pravastatine.
• +Une rhabdomyolyse accompagnée d’une dysfonction rénale, suite à une myoglobinurie, a été observée très rarement sous le traitement par pravastatine.
• -Le risque de myopathie est accru lorsque certaines statines sont co-administrées avec des fibrates, des immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), l'érythromycine ou la niacine (acide nicotinique).
• +Le risque de myopathie est accru lorsque certaines statines sont co-administrées avec des fibrates, des immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), l’érythromycine ou la niacine (acide nicotinique).
• -Chez 820 patients sous traitement par pravastatine (durée du traitement jusqu'à un an ou plus) on n'a observé aucun signe d'opacification du cristallin.
• -Dans une étude contrôlée par placebo et menée sur env. 300 patients, l'opacification du cristallin a été évaluée après 6 et 12 mois.
• +Chez 820 patients sous traitement par pravastatine (durée du traitement jusqu’à un an ou plus) on n’a observé aucun signe d’opacification du cristallin.
• +Dans une étude contrôlée par placebo et menée sur env. 300 patients, l’opacification du cristallin a été évaluée après 6 et 12 mois.
• -La différence entre les patients du groupe pravastatine et du groupe placebo ne s'est pas révélée statistiquement significative.
• +La différence entre les patients du groupe pravastatine et du groupe placebo ne s’est pas révélée statistiquement significative.
• -Le traitement par pravastatine s'est accompagné d'éruptions cutanées (peu intenses dans la plupart des cas) et de prurit. La posologie et la durée du traitement n'ont pas pu être mises en relation avec ces effets indésirables.
• -Réactions d'hypersensibilité
• -Sous le traitement par pravastatine, on peut observer des cas isolés de réactions d'hypersensibilité accompagnées de l'un ou plusieurs des symptômes suivants: œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes (chute de la pression sanguine), dermatomyosite.
• -Examens
• -Elévation des taux des transaminases et du taux de la créatine kinase: voir «Foie» et «Muscles du squelette».
• +Le traitement par pravastatine s’est accompagné d’éruptions cutanées (peu intenses dans la plupart des cas) et de prurit. La posologie et la durée du traitement n’ont pas pu être mises en relation avec ces effets indésirables.
• +Affections du système immunitaire
• +Sous le traitement par pravastatine, on peut observer des cas isolés de réactions d’hypersensibilité accompagnées de l’un ou plusieurs des symptômes suivants: œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes (chute de la pression sanguine), dermatomyosite.
• +Investigations
• +Elévation des taux des transaminases et du taux de la créatine kinase: voir «Affections hépatobiliaires» et «Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif».
• -Dans les 7 études de morbidité et de mortalité en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, incluant plus de 21'400 patients traités par la pravastatine (n= 10'764) ou placebo (n= 10'719), la tolérance et l'innocuité de pravastatine ont été comparables par rapport au placebo. Plus de 19'000 patients ont été traités pendant 4.8 à 5.9 ans (durée médiane); les autres patients ont été traités durant une période de 2 ans ou plus.
• +Dans les 7 études de morbidité et de mortalité en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo, incluant plus de 21'400 patients traités par la pravastatine (n= 10'764) ou placebo (n= 10'719), la tolérance et l’innocuité de pravastatine ont été comparables par rapport au placebo. Plus de 19'000 patients ont été traités pendant 4.8 à 5.9 ans (durée médiane); les autres patients ont été traités durant une période de 2 ans ou plus.
• -Tableau des effets indésirables observés chez <1.0% (incidence totale) des patients; ces effets ont également été observés lors du traitement par d'autres statines et dans l'expérience postmarketing
• +Tableau des effets indésirables observés chez <1.0% (incidence totale) des patients; ces effets ont également été observés lors du traitement par d’autres statines et dans l’expérience postmarketing
• -Diminution de l'appétit 0.3 0.3
• +Diminution de l’appétit 0.3 0.3
• -Syndrome de type lupus érythémateux, tendinopathie (en particulier tendinite et rupture de tendons), polymyosite et myopathie nécrosante immuno-médiée.
• +Syndrome de type lupus érythémateux, tendinopathie (en particulier tendinite et rupture de tendons), contractures et fissurations musculaires ainsi que déchirures musculaires, polymyosite et myopathie nécrosante immuno-médiée.
• -Il n'y a que de données limitées en ce qui concerne les effets d'un surdosage.
• -En cas de surdosage, on recommande d'initier une thérapie symptomatique tout en surveillant les paramètres de laboratoire et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien supplémentaires.
• +Il n’y a que de données limitées en ce qui concerne les effets d’un surdosage.
• +En cas de surdosage, on recommande d’initier une thérapie symptomatique tout en surveillant les paramètres de laboratoire et, si nécessaire, de prendre des mesures de soutien supplémentaires.
• -C10AA03, inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine).
• +C10AA03, inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statine)
• -La pravastatine est un principe actif appartenant à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statine). Pravastatine Axapharm inhibe de manière compétitive la HMG-CoA réductase, l'enzyme qui catalyse l'étape déterminant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. L'effet hypolipémiant repose sur deux mécanismes: d'une part, l'inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une diminution modérée du pool intracellulaire de cholestérol (d'où l'augmentation compensatoire des récepteurs des LDL à la surface des cellules) et une stimulation de la clairance et du catabolisme des LDL circulants; d'autre part, la pravastatine entrave la néosynthèse des LDL par une inhibition de la synthèse hépatique des VLDL, précurseurs des LDL.
• +La pravastatine est un principe actif appartenant à la famille des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statine). Pravastatine Axapharm inhibe de manière compétitive la HMG-CoA réductase, l’enzyme qui catalyse l’étape déterminant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. L'effet hypolipémiant repose sur deux mécanismes: d’une part, l’inhibition de la HMG-CoA réductase entraîne une diminution modérée du pool intracellulaire de cholestérol (d’où l’augmentation compensatoire des récepteurs des LDL à la surface des cellules) et une stimulation de la clairance et du catabolisme des LDL circulants; d’autre part, la pravastatine entrave la néosynthèse des LDL par une inhibition de la synthèse hépatique des VLDL, précurseurs des LDL.
• -Les essais in vitro et l'expérimentation animale ont montré que la pravastatine hydrophile agit très sélectivement sur les tissus hépatique et iléal, c'est-à-dire les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus prononcée.
• -Contrairement à d'autres statines, la pravastatine ne manifeste qu'une activité faible, voire nulle, dans les autres tissus (par ex. le cristallin, les testicules, les muscles).
• -Chez les animaux on n'a pas trouvé de pravastatine dans le liquide cérébrospinal.
• -Pravastatine n'a aucun effet négatif sur les taux plasmatiques de lipoprotéine (a) et de fibrinogène, deux marqueurs de risque biochimiques indépendants bien connus de la maladie coronarienne.
• +Les essais in vitro et l’expérimentation animale ont montré que la pravastatine hydrophile agit très sélectivement sur les tissus hépatique et iléal, c’est-à-dire les tissus où la synthèse du cholestérol est la plus prononcée.
• +Contrairement à d’autres statines, la pravastatine ne manifeste qu’une activité faible, voire nulle, dans les autres tissus (par ex. le cristallin, les testicules, les muscles).
• +Chez les animaux on n’a pas trouvé de pravastatine dans le liquide cérébrospinal.
• +Pravastatine n’a aucun effet négatif sur les taux plasmatiques de lipoprotéine (a) et de fibrinogène, deux marqueurs de risque biochimiques indépendants bien connus de la maladie coronarienne.
• -Etude clinique sur l'hypercholestérolémie primaire chez les adultes
• +Etude clinique sur l’hypercholestérolémie primaire chez les adultes
• -Un effet thérapeutique peut être constaté en l'espace d'une semaine, l'effet maximal étant souvent atteint au bout de 4 semaines de traitement et maintenu pendant des traitements prolongés. En outre, pravastatine réduit le taux plasmatique d’apolipoprotéine B.
• +Un effet thérapeutique peut être constaté en l’espace d’une semaine, l’effet maximal étant souvent atteint au bout de 4 semaines de traitement et maintenu pendant des traitements prolongés. En outre, pravastatine réduit le taux plasmatique d’apolipoprotéine B.
• -Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie modérée et d'une maladie cardiovasculaire induite par l'athérosclérose et chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de cholestérol moyen (normal), pravastatine a inhibé la progression de l'athérosclérose tout en réduisant la fréquence des accidents cardiovasculaires. En outre, pravastatine réduit le risque de mortalité totale et de mort due à la cardiopathie coronarienne, la fréquence d'événements coronariens répétés (y compris infarctus du myocarde), la fréquence d'accidents vasculaires cérébraux ou d'attaques ischémiques transitoires (AIT), la fréquence des revascularisations du myocarde (by-pass, angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les hospitalisations nécessaires à cause de l'angor instable chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable.
• -Lors de l'étude WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study), on a étudié 6595 patients masculins (45 à 64 ans) atteints d'hypercholestérolémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7.0 ± 0.6 mmol/l) et sans antécédents d'infarctus du myocarde.
• +Chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie modérée et d’une maladie cardiovasculaire induite par l’athérosclérose et chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde et présentant un taux de cholestérol moyen (normal), pravastatine a inhibé la progression de l’athérosclérose tout en réduisant la fréquence des accidents cardiovasculaires. En outre, pravastatine réduit le risque de mortalité totale et de mort due à la cardiopathie coronarienne, la fréquence d’événements coronariens répétés (y compris infarctus du myocarde), la fréquence d’accidents vasculaires cérébraux ou d’attaques ischémiques transitoires (AIT), la fréquence des revascularisations du myocarde (by-pass, angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les hospitalisations nécessaires à cause de l’angor instable chez les patients avec des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angor instable.
• +Lors de l’étude WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study), on a étudié 6595 patients masculins (45 à 64 ans) atteints d’hypercholestérolémie moyenne à sévère (cholestérol total de 7.0 ± 0.6 mmol/l) et sans antécédents d’infarctus du myocarde.
• -Résultats obtenus de l'étude WOSCOP
• +Résultats obtenus de l’étude WOSCOP
• -Paramètre d'évaluation primaire:
• +Paramètre d’évaluation primaire:
• -L'effet s'est manifesté déjà durant les premiers 6 mois du traitement. Pravastatine a réduit le risque d'effets coronariens sévères dans une mesure similaire, sur tout le spectre des valeurs initiales du LDL cholestérol et indépendamment des groupes d'âge étudiés.
• +L’effet s’est manifesté déjà durant les premiers 6 mois du traitement. Pravastatine a réduit le risque d’effets coronariens sévères dans une mesure similaire, sur tout le spectre des valeurs initiales du LDL cholestérol et indépendamment des groupes d’âge étudiés.
• -* Fréquence sur 3 ans, d'après la méthode de Kaplan-Meier.
• -Lors de l'étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a traité pendant une durée moyenne de 4.9 ans, avec 1× 40 mg de pravastatine par jour, 4159 hommes et femmes qui, après un infarctus du myocarde, ont présenté un taux de cholestérol total inférieur à 6.2 mmol/l (c'est-à-dire un taux de cholestérol normal après un infarctus du myocarde). Le taux initial moyen du cholestérol total était de 5.4 mmol/l. Il en résultait donc, pour les femmes que pour les hommes, une réduction significative du risque de ce paramètre d'évaluation.
• -Résultats obtenus de l'étude CARE
• +* Fréquence sur 3 ans, d’après la méthode de Kaplan-Meier.
• +Lors de l’étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events), on a traité pendant une durée moyenne de 4.9 ans, avec 1× 40 mg de pravastatine par jour, 4159 hommes et femmes qui, après un infarctus du myocarde, ont présenté un taux de cholestérol total inférieur à 6.2 mmol/l (c’est-à-dire un taux de cholestérol normal après un infarctus du myocarde). Le taux initial moyen du cholestérol total était de 5.4 mmol/l. Il en résultait donc, pour les femmes que pour les hommes, une réduction significative du risque de ce paramètre d’évaluation.
• +Résultats obtenus de l’étude CARE
• -Paramètre d'évaluation primaire:
• +Paramètre d’évaluation primaire:
• -Une analyse multivariée des résultats de l'étude CARE a révélé que le taux des LDL (réduction au niveau d'environ 3.2 mmol/l) est un indicateur significatif mais non linéaire pour la fréquence d'événements coronariens. A condition qu'un taux des LDL d'environ 3.2 mmol/l est atteint (observé chez plus de 90% des patients traités par pravastatine dans l'étude CARE), des doses inférieures à 40 mg de pravastatine par jour pourraient éventuellement réduire le risque d'effets coronariens.
• -Dans l'étude clinique LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), on a étudié l'effet de pravastatine sur 9014 hommes et femmes avec des taux de cholestérol normaux ou élevés (valeur initiale du cholestérol total = 4.0 à 7.0 mmol/l ou 155 à 271 mg/dl; cholestérol total moyen = 5.6 mmol/l ou 218 mg/dl) et qui, dans les 3 à 36 mois précédents, ont subi un infarctus du myocarde ou une hospitalisation à cause d'angor instable. On a inclu des patients avec des larges spectres de valeurs initiales des triglycérides (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), et l'inclusion n'a pas été limitée par les valeurs initiales de HDL cholestérol. En début de l'étude, 82% des patients ont pris de l'aspirine, 47% un bêta-bloquant, 35% un antagoniste de calcium et 16% un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Les patients ont participé pendant une durée moyenne de 5.6 ans (médiane: 5.9 ans) à cette étude multicentrique, pratiquée en double aveugle et contrôlée par placebo.
• -Résultats de l'étude LIPID
• +Une analyse multivariée des résultats de l’étude CARE a révélé que le taux des LDL (réduction au niveau d’environ 3.2 mmol/l) est un indicateur significatif mais non linéaire pour la fréquence d’événements coronariens. A condition qu’un taux des LDL d’environ 3.2 mmol/l est atteint (observé chez plus de 90% des patients traités par pravastatine dans l’étude CARE), des doses inférieures à 40 mg de pravastatine par jour pourraient éventuellement réduire le risque d’effets coronariens.
• +Dans l’étude clinique LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), on a étudié l’effet de pravastatine sur 9014 hommes et femmes avec des taux de cholestérol normaux ou élevés (valeur initiale du cholestérol total = 4.0 à 7.0 mmol/l ou 155 à 271 mg/dl; cholestérol total moyen = 5.6 mmol/l ou 218 mg/dl) et qui, dans les 3 à 36 mois précédents, ont subi un infarctus du myocarde ou une hospitalisation à cause d’angor instable. On a inclu des patients avec des larges spectres de valeurs initiales des triglycérides (<5.0 mmol/l [445 mg/dl]), et l’inclusion n’a pas été limitée par les valeurs initiales de HDL cholestérol. En début de l’étude, 82% des patients ont pris de l’aspirine, 47% un bêta-bloquant, 35% un antagoniste de calcium et 16% un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les patients ont participé pendant une durée moyenne de 5.6 ans (médiane: 5.9 ans) à cette étude multicentrique, pratiquée en double aveugle et contrôlée par placebo.
• +Résultats de l’étude LIPID
• -Paramètre d'évaluation primaire:
• +Paramètre d’évaluation primaire:
• -Mortalité totale chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde -21% <0.01
• -Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec antécédents d'infarctus du myocarde -25% <0.001
• -Mortalité totale chez les patients avec hospitalisation précédente due à l'angor instable -26% <0.01
• -Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec hospitalisation précédente due à l'angor instable -37% <0.001
• +Mortalité totale chez les patients avec antécédents d’infarctus du myocarde -21% <0.01
• +Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec antécédents d’infarctus du myocarde -25% <0.001
• +Mortalité totale chez les patients avec hospitalisation précédente due à l’angor instable -26% <0.01
• +Infarctus du myocarde mortel ou non-mortel chez les patients avec hospitalisation précédente due à l’angor instable -37% <0.001
• -La pravastatine représente la forme active de la substance thérapeutique. Après l'administration par voie orale, le sel de pravastatine est rapidement absorbé, les taux sanguins maximaux étant atteints 1 à 1.5 h après l'application. Sur la base du taux de récupération urinaire de substance marquée avec un traceur radioactif, on a calculé qu'en moyenne 34% de la pravastatine administrée par voie orale sont absorbés; la biodisponibilité absolue est d'environ 17%.
• -L'effet hypolipémiant de la pravastatine ne dépend pas de la présence ou de l'absence d'aliments dans le tube digestif. C'est pourquoi la diminution de la biodisponibilité de la pravastatine (observée dans les études de pharmacocinétique) est sans signification clinique.
• +La pravastatine représente la forme active de la substance thérapeutique. Après l’administration par voie orale, le sel de pravastatine est rapidement absorbé, les taux sanguins maximaux étant atteints 1 à 1.5 h après l’application. Sur la base du taux de récupération urinaire de substance marquée avec un traceur radioactif, on a calculé qu’en moyenne 34% de la pravastatine administrée par voie orale sont absorbés; la biodisponibilité absolue est d’environ 17%.
• +L’effet hypolipémiant de la pravastatine ne dépend pas de la présence ou de l’absence d’aliments dans le tube digestif. C’est pourquoi la diminution de la biodisponibilité de la pravastatine (observée dans les études de pharmacocinétique) est sans signification clinique.
• -Une seule prise quotidienne de pravastatine avant le coucher, malgré une biodisponibilité systémique diminuée, est légèrement plus efficace qu'une prise quotidienne matinale.
• +Une seule prise quotidienne de pravastatine avant le coucher, malgré une biodisponibilité systémique diminuée, est légèrement plus efficace qu’une prise quotidienne matinale.
• -Le volume de distribution de la pravastatine au steady-state est de 0.5 l/kg (VDss). En raison de l'absorption hépatique extensive de la pravastatine et de sa métabolisation, les valeurs des concentrations plasmatiques ne reflètent que de façon limitée l'effet hypolipémiant du médicament.
• -Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50%; une petite quantité de la dose administrée par voie orale passe dans le lait maternel.
• -Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est absorbée de façon plus significative par les hépatocytes que par d'autres cellules.
• +Le volume de distribution de la pravastatine au steady-state est de 0.5 l/kg (VDss). En raison de l’absorption hépatique extensive de la pravastatine et de sa métabolisation, les valeurs des concentrations plasmatiques ne reflètent que de façon limitée l’effet hypolipémiant du médicament.
• +Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50%; une petite quantité de la dose administrée par voie orale passe dans le lait maternel.
• +Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est absorbée de façon plus significative par les hépatocytes que par d’autres cellules.
• -Le métabolite principal de la pravastatine est le 3-alpha-hydroxy-isomère. Celui-ci développe 1/10 à 1/40 de l'activité inhibitrice de la pravastatine sur la HMG-CoA réductase.
• -La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le système du cytochrome P450 et n'est pas un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine.
• +Le métabolite principal de la pravastatine est le 3-alpha-hydroxy-isomère. Celui-ci développe 1/10 à 1/40 de l’activité inhibitrice de la pravastatine sur la HMG-CoA réductase.
• +La pravastatine n’est pas significativement métabolisée par le système du cytochrome P450 et n’est pas un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique (T½β) de la pravastatine, après administration par voie orale, est de 1.5 à 2 h. Environ 20% de substance marquée avec un traceur radioactif sont éliminés dans les urines et 70% dans les selles. Après l'application (par voie intraveineuse) de principe actif marqué avec un traceur radioactif aux sujets bien portants, la clairance corporelle totale s'est répartie comme suit: excrétion rénale 47% et voies d'élimination non rénales 53% (par ex. excrétion biliaire et biotransformation).
• -Aucune accumulation des taux sanguins n'a été observée lorsque la substance a été administrée une ou deux fois par jour.
• -Cinétique chez des groupes de patients particuliers
• -Lors d'insuffisance rénale ou hépatique, une accumulation du principe actif ne peut être exclue, bien que les deux voies d'élimination de la pravastatine semblent permettre une excrétion suffisante par un mécanisme compensatoire.
• -Affections hépatiques
• -Les patients souffrant de cirrhose du foie d'origine alcoolique ont présenté une diminution de la clairance hépatique et une augmentation de l'AUC et des taux des métabolites de la pravastatine; par effet compensatoire, l'excrétion rénale a été augmentée.
• -Affections rénales
• +La demi-vie d’élimination plasmatique (T½β) de la pravastatine, après administration par voie orale, est de 1.5 à 2 h. Environ 20% de substance marquée avec un traceur radioactif sont éliminés dans les urines et 70% dans les selles. Après l’application (par voie intraveineuse) de principe actif marqué avec un traceur radioactif aux sujets bien portants, la clairance corporelle totale s’est répartie comme suit: excrétion rénale 47% et voies d’élimination non rénales 53% (par ex. excrétion biliaire et biotransformation).
• +Aucune accumulation des taux sanguins n’a été observée lorsque la substance a été administrée une ou deux fois par jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Lors d’insuffisance rénale ou hépatique, une accumulation du principe actif ne peut être exclue, bien que les deux voies d’élimination de la pravastatine semblent permettre une excrétion suffisante par un mécanisme compensatoire.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients souffrant de cirrhose du foie d’origine alcoolique ont présenté une diminution de la clairance hépatique et une augmentation de l’AUC et des taux des métabolites de la pravastatine; par effet compensatoire, l’excrétion rénale a été augmentée.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Une augmentation de l'AUC a également été constatée chez les patients âgés (>65 ans).
• +Une augmentation de l’AUC a également été constatée chez les patients âgés (>65 ans).
• -Des études génotoxicologiques avec la pravastatine n'ont montré aucun potentiel mutagène.
• +Des études génotoxicologiques avec la pravastatine n’ont montré aucun potentiel mutagène.
• -Chez les souris, la pravastatine n'a montré aucun potentiel cancérigène aux doses de 10 à 100 mg/kg/jour, alors que des doses de 250 et de 500 mg/kg/jour (environ 310 fois la dose humaine maximale en mg/kg) ont augmenté de façon statistiquement significative l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles et les mâles. De plus, l'incidence des adénomes pulmonaires a été significativement augmentée chez les femelles lorsqu'elles ont reçu ces dernières doses.
• -Chez les rats mâles, la pravastatine a augmenté de façon statistiquement significative l'incidence des carcinomes hépatocellulaires aux doses de 100 mg/kg/jour (environ 125 fois la dose humaine maximale en mg/kg). De telles altérations n'ont pas été observées chez les mâles recevant la pravastatine aux doses de ≤40 mg/kg/jour (50 fois la dose humaine maximale en mg/kg) ou chez les femelles recevant la pravastatine à n'importe quelle dose.
• +Chez les souris, la pravastatine n’a montré aucun potentiel cancérigène aux doses de 10 à 100 mg/kg/jour, alors que des doses de 250 et de 500 mg/kg/jour (environ 310 fois la dose humaine maximale en mg/kg) ont augmenté de façon statistiquement significative l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles et les mâles. De plus, l’incidence des adénomes pulmonaires a été significativement augmentée chez les femelles lorsqu’elles ont reçu ces dernières doses.
• +Chez les rats mâles, la pravastatine a augmenté de façon statistiquement significative l’incidence des carcinomes hépatocellulaires aux doses de 100 mg/kg/jour (environ 125 fois la dose humaine maximale en mg/kg). De telles altérations n’ont pas été observées chez les mâles recevant la pravastatine aux doses de ≤40 mg/kg/jour (50 fois la dose humaine maximale en mg/kg) ou chez les femelles recevant la pravastatine à n’importe quelle dose.
• -Décembre 2015.
• +Mars 2020.