• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Avanafilum.
• -Hilfsstoffe: excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Spedra 50 mg: eine hellgelbe ovale Tablette mit der Einprägung «50» auf einer Seite enthält 50 mg Avanafil.
• -Spedra 100 mg: eine hellgelbe ovale Tablette mit der Einprägung «100» auf einer Seite enthält 100 mg Avanafil.
• -Spedra 200 mg: eine hellgelbe ovale Tabletten mit der Einprägung «200» auf einer Seite enthält 200 mg Avanafil.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern.
• -Für die Wirksamkeit von Spedra ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg und wird bei Bedarf etwa 30 Minuten vor der sexuellen Aktivität eingenommen. Je nach individueller Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf maximal 200 mg erhöht oder auf 50 mg reduziert werden.
• -Die empfohlene maximale Einnahmehäufigkeit ist einmal täglich.
• -Für das Ansprechen auf die Behandlung ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Wenn Spedra zusammen mit Nahrung eingenommen wird, kann die Wirkung im Vergleich zum nüchternen Zustand verzögert eintreten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich. Für Patienten ab einem Alter von 70 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Spedra besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Spedra kontraindiziert (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) ist Spedra kontraindiziert (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A oder B) sollte die Behandlung mit der 50 mg-Dosis eingeleitet werden; je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis erhöht werden.
• -Patienten mit Diabetes mellitus
• -Bei Diabetikern ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Anwendung bei Patienten, die weitere Arzneimittel einnehmen
• -Anwendung zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) ist kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir oder Verapamil) behandelt werden, sollte die Behandlung mit 50 mg begonnen und eine Maximaldosis von 100 mg Avanafil nicht überschritten werden. Zwischen den einzelnen Einnahmen sollte ein zeitlicher Abstand von mindestens 48 Stunden eingehalten werden (siehe «Interaktionen»).
• -Kontraindikationen
• -gleichzeitige Gabe irgendeiner Form von Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie Nitraten in jeder Form, Amylnitrit, Molsidomin oder anderen Koronardilatatoren mit Nitroverbindungen) (siehe «Interaktionen»).
• -Die Patienten sind darüber hinaus eindringlich darauf hinzuweisen, dass sie auf keinen Fall illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit) oder andere Nitrate während der Therapie mit Spedra anwenden dürfen.
• -Spedra darf aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung nicht mit Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie z.B. Riociguat) kombiniert werden.
• -Myokardinfarkt, Schlaganfall oder lebensbedrohliche Arrhythmie innerhalb der letzten 6 Monate;
• -instabile Angina pectoris oder Angina pectoris, die während einer sexuellen Aktivität auftrat;
• -Herzinsuffizienz NYHA Grad II oder höher;
• -unkontrollierte Hypertonie (RR >170/100 mmHg);
• -Hypotonie (RR <90/50 mmHg);
• -schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C);
• -schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min);
• -bekannte hereditäre degenerative Netzhauterkrankungen (z.B. Retinitis pigmentosa).
• -Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) unter dem Verlust des Sehvermögens auf einem Auge leiden, unabhängig davon, ob diese Episode in Zusammenhang mit einer vorherigen Exposition gegenüber eines Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Inhibitors steht oder nicht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir oder Saquinavir ) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe von Spedra.
• -Bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV), denen von sexueller Aktivität abgeraten wird, sollen PDE5-Inhibitoren nicht angewendet werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bevor eine pharmakologische Behandlung in Betracht gezogen wird, sollten das Vorliegen einer erektilen Dysfunktion gesichert und mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung die möglichen zugrunde-liegenden Ursachen ermittelt werden.
• -Herz-Kreislauf-System
• -Vor Beginn einer Behandlung der erektilen Dysfunktion sollte der Arzt bzw. die Ärztin den kardiovaskulären Status des Patienten überprüfen, da sexuelle Aktivität mit einem gewissen kardialen Risiko verbunden ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Avanafil hat vasodilatatorische Eigenschaften, die zu einem vorübergehenden leichten Blutdruckabfall führen und dadurch die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärken (siehe auch «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es ist nicht bekannt, welcher Zeitabstand zur Einnahme von Spedra eingehalten werden muss, bevor ggf. Nitrate sicher angewendet werden können.
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination beider Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Spedra darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts, z.B. einer Aortenstenose oder einer idiopathischen hypertrophen Subaortenstenose, sowie solche mit einer stark beeinträchtigten autonomen Kontrolle des Blutdrucks können auf die Wirkung von Vasodilatoren, einschliesslich PDE5-Inhibitoren, besonders empfindlich reagieren.
• -Der Patient sollte beraten werden, welche Massnahmen im Fall einer orthostatischen Hypotonie zu ergreifen sind.
• -Bei Patienten, welche PDE5-Hemmer anwendeten, wurde über schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkte, Tachykardien, ventrikuläre Arrhythmien, transitorische ischämische Attacken und Schlaganfälle sowie über Fälle von plötzlichem Herztod berichtet. In den meisten Fällen wiesen die betroffenen Patienten vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen oder Risikofaktoren auf. Viele dieser Ereignisse traten während oder kurz nach der sexuellen Aktivität auf. Ãœber einen möglichen Kausalzusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern ist bis heute keine Aussage möglich.
• -Priapismus
• -Unter Anwendung von PDE5-Inhibitoren wurde über das Auftreten eines Priapismus berichtet. Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Patienten, deren Erektion 4 Stunden oder länger andauert, sollten angewiesen werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen. Falls der Priapismus nicht umgehend behandelt wird, kann dies zur Schädigung des Penisgewebes und zu dauerhaftem Potenzverlust führen. Avanafil sollte bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (beispielsweise Angulation, Schwellkörperfibrose oder Morbus Peyronie) sowie bei Patienten mit Erkrankungen, die sie für Priapismus prädestinieren (wie z.B. Sichelzellanämie, Multiples Myelom oder Leukämie), mit Vorsicht angewendet werden.
• -Nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
• -Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass er bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Hemmer, einschliesslich Spedra, sofort absetzen und sich in ärztliche Behandlung begeben muss. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneurapathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zum permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern beobachtet. Ob diese Ereignisse direkt mit der Einnahme von PDE5-Hemmern oder mit Risikofaktoren in Zusammenhang stehen, die bei den betreffenden Patienten bereits vorhanden waren, lässt sich nicht ermitteln. Die meisten, aber nicht alle betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung eines NAION, z.B. eine geringe Cup/Disc Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. Der Arzt sollte den Patienten in diesem Zusammenhang auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen.
• -Hörvermögen
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Fälle einer plötzlichen Reduktion bzw. eines Verlustes des Hörvermögens berichtet, die teilweise mit Tinnitus und/oder Schwindelgefühl einhergingen. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse einen kausalen Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren aufweisen. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, im Falle einer plötzlichen Abnahme des Hörvermögens die Einnahme von PDE5-Inhibitoren wie Avanafil abzubrechen und umgehend einen Arzt aufzusuchen.
• -Hämostase
• -In vitro-Untersuchungen an menschlichen Thrombozyten deuten darauf hin, dass PDE5-Inhibitoren selbst keine Wirkung auf die Thrombozytenaggregation haben, in supratherapeutischen Dosen jedoch die aggregationshemmende Wirkung des Stickstoffmonoxid-Donators Natriumnitroprussid verstärken. Klinische Studien mit Avanafil zu einem möglichen Einfluss auf die Blutungszeit liegen nicht vor.
• -Daten zur Anwendung von Avanafil bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera liegen nicht vor. Deshalb sollte Avanafil bei solchen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung angewendet werden.
• -Komedikation mit Alphablockern
• -Die gleichzeitige Anwendung von Alphablockern und Avanafil kann aufgrund der additiven vasodilatatorischen Effekte bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Folgendes sollte berücksichtigt werden:
• -·Eine Behandlung mit Spedra sollte nur begonnen werden, wenn der Patient stabil auf die Alphablocker-Therapie eingestellt ist. Bei diesen Patienten sollte die Avanafil-Einnahme mit der niedrigsten Dosis von 50 mg begonnen werden.
• -·Bei Patienten, die bereits Spedra anwenden, sollte die Therapie mit einem Alphablocker mit dessen niedrigster Dosis begonnen werden. Eine schrittweise Steigerung der Alphablocker-Dosis kann bei gleichzeitiger Einnahme von Avanafil mit einer weiteren Senkung des Blutdrucks einhergehen.
• -·Die Sicherheit der gleichzeitigen Einnahme von Avanafil und Alphablockern kann durch weitere Variablen (wie intravaskuläre Volumendepletion) sowie durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel beeinflusst werden.
• -Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit potenten CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir ist kontraindiziert.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mässig starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Erythromycin oder Fluconazol) sollte eine Maximaldosis von 100 mg Avanafil nicht überschritten werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombination von Spedra mit anderen PDE5-Inhibitoren oder anderen Arzneimitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht. Der Patient sollte darüber informiert werden, Spedra nicht in Kombination mit solchen Arzneimitteln anzuwenden.
• -Alkohol
• -Der Konsum von Alkohol während der Anwendung von Avanafil kann das Risiko einer symptomatischen Hypotonie erhöhen (siehe «Interaktionen»). Der Patient sollten darüber aufgeklärt werden, dass der Konsum von Alkohol während der Anwendung von Avanafil das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Hypotonie und Synkopen erhöhen kann.
• -Avanafil wurde bei Patienten, deren erektile Dysfunktion auf eine Rückenmarksverletzung oder andere neurologische Erkrankungen zurückzuführen ist, nicht untersucht.
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Avanafil bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Avanafil
• -Avanafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Ausserdem ist CYP2C9 am Metabolismus beteiligt. Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, können die Avanafil-Exposition steigern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Ketoconazol (400 mg täglich), ein potenter CYP3A4-Inhibitor, erhöhte nach einer Einzeldosis von 50 mg Avanafil Cmax und Exposition (AUC) um den Faktor 3 bzw. 14 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 9 Stunden. Ritonavir (600 mg zweimal täglich), ebenfalls ein potenter CYP3A4-Inhibitor, der auch CYP2C9 hemmt, erhöhte nach einer Einzeldosis von 50 mg Avanafil Cmax und AUC etwa um den Faktor 2 bzw. 13 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 9 Stunden. Von anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nelfinavir, Saquinavir, Voriconazol) werden vergleichbare Wirkungen angenommen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Avanafil und starken CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert.
• -Erythromycin (500 mg zweimal täglich), ein moderater CYP3A4-Inhibitor, erhöhte nach einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil Cmax und AUC um etwa den Faktor 2 bzw. 3.5 und verlängerte die Halbwertszeit von Avanafil auf etwa 8 Stunden. Von anderen moderat wirkenden CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir und Verapamil) werden vergleichbare Wirkungen angenommen. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren ist daher eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «spezielle Dosierungsempfehlungen»).
• -Auch wenn mit anderen CYP3A4-Inhibitoren keine Interaktionsstudien durchgeführt wurden, ist hier mit einer ähnlichen Erhöhung der Avanafil-Exposition zu rechnen. Dies gilt auch für den gleichzeitigen Konsum von Grapefruitsaft. Den Patienten sollte daher geraten werden, auf den Konsum von Grapefruitsaft in grösseren Mengen zu verzichten und insbesondere innerhalb von 24 Stunden vor der Einnahme von Avanafil keinen Grapefruitsaft zu trinken.
• -Cytochrom-P450-Induktoren
• -Der Einfluss von CYP450-Induktoren, insbesondere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital oder Rifampicin), auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Avanafil wurde nicht evaluiert. Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil und einem CYP450-Induktor wird nicht empfohlen, da dies die Wirksamkeit von Avanafil herabsetzen kann. Dies gilt auch für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -CYP3A4-Substrate
• -Amlodipin (5 mg täglich) erhöhte bei einer Avanafil-Einzeldosis von 200 mg die Cmax und AUC um etwa 28% bzw. 60%. Diese Expositionsänderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Eine Avanafil-Einzeldosis hatte keine Auswirkungen auf die Amlodipin-Plasmaspiegel.
• -Einfluss von Avanafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Cytochrom-P450-Inhibition
• -In vitro-Daten deuten auf mögliche Interaktionen von Avanafil mit CYP2C19, 2C8/9, 2D6 und 3A4 hin. In klinischen Studien mit Omeprazol, Rosiglitazon und Desipramin zeigten sich jedoch keine klinisch relevanten Interaktionen mit CYP2C19, 2C8/9 oder 2D6.
• -Mögliche Interaktionen mit Statinen wurden nicht untersucht. Die Behandlung mit Spedra sollte daher bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen mit 50 mg begonnen und eine Höchstdosis von 100 mg nicht überschritten werden.
• -In einer klinischen Studie fand sich kein Einfluss von Avanafil auf die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin (CYP2C9-Substrat). Zu Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Daten vor.
• -Cytochrom-P450-Induktion
• -Die potenzielle Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 durch Avanafil wurde in vitro untersucht, wobei sich jedoch bei klinisch relevanten Konzentrationen keine Interaktionen zeigten.
• -Auch für Interaktionen an den CYP450-Enzymen CYP1A1/2, 2A6, 2B6 und 2E1 zeigte Avanafil bei in vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen nur ein vernachlässigbares Potenzial. Desweiteren zeigten auch die Metaboliten von Avanafil nur eine minimale Hemmung von CYP1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht zu erwarten, dass Avanafil einen klinisch relevanten Einfluss auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch diese Enzyme hat.
• -Transporter
• -In vitro-Studien ergaben, dass Avanafil bei Konzentrationen, die unter den für den menschlichen Darm berechneten Konzentrationen liegen, nur ein geringes Potenzial zeigt, als P-gp-Substrat oder, wenn Digoxin das Substrat ist, als P-gp-Inhibitor zu wirken. Ob Avanafil den P-gp-vermittelten Transport anderer Arzneimittel stören kann, ist nicht bekannt.
• -Der Einfluss von Avanafil auf andere Transporter ist unbekannt.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nitrate
• -Avanafil verstärkt die hypotonischen Wirkungen von Nitraten im Vergleich zu Placebo. Dies wird auf die gemeinsame Wirkung von Nitraten und Avanafil auf den NO/cGMP-Reaktionsweg zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von Avanafil bei Patienten, die in irgendeiner Form organische Nitrate oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie z.B. Amylnitrit) zu sich nehmen, kontraindiziert.
• -Es ist nicht bekannt, wann bei entsprechendem Bedarf Nitrate nach vorausgehender Einnahme von Avanafil sicher verabreicht werden können. Wird bei einem Patienten, der innerhalb der letzten 12 Stunden Avanafil eingenommen hat, aufgrund einer lebensbedrohlichen Situation eine Nitrat-Gabe als medizinisch notwendig erachtet, kann ein erhöhtes Risiko eines relevanten und potentiell gefährlichen Blutdruckabfalls bestehen. Unter solchen Umständen dürfen Nitrate nur unter strenger ärztlicher Aufsicht und entsprechender hämodynamischer Kontrolle gegeben werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stimulatoren der Guanylcyclase
• -In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Avanafil ist zu erwarten. Spedra darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften
• -Da Avanafil vasodilatatorisch wirkt, kann es den systemischen Blutdruck senken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Spedra mit einem weiteren Arzneimittel, das ebenfalls den systemischen Blutdruck senkt, können die additiven Effekte zu einer symptomatischen Hypotonie mit Benommenheit, Schwindel, Präsynkopen oder Synkopen führen.
• -Alphablocker
• -Mögliche hämodynamische Interaktionen wurden mit Doxazosin und Tamsulosin untersucht. Bei Patienten, die unter Doxazosin-Behandlung stabil waren, betrugen nach Abzug des Placeboeffekts die mittleren Maximalabnahmen des systolischen Blutdrucks im Stehen und Liegen nach Avanafil-Gabe 2,5 mmHg bzw. 6,0 mmHg. Insgesamt zeigten 7 von 24 Probanden nach Avanafil-Gabe Absolutwerte des Blutdrucks oder eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von potenzieller klinischer Relevanz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, die unter Tamsulosin-Behandlung stabil waren, betrugen nach Abzug des Placeboeffekts die mittleren Maximalabnahmen des systolischen Blutdrucks im Stehen und Liegen nach Avanafil-Gabe 3,6 mmHg bzw. 3,1 mmHg. 5 von 24 Probanden zeigten nach Avanafil-Gabe absolute Blutdruckwerte oder eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von potenzieller klinischer Relevanz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In keiner der beiden Kohorten wurde über Synkopen oder andere mit einer Blutdrucksenkung in Zusammenhang stehende schwere unerwünschte Ereignisse berichtet.
• -Andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften
• -Es wurde eine klinische Studie zu einer möglichen Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Amlodipin und Enalapril durch Avanafil durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten für Enalapril eine mittlere Maximalabnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen von 2/4 mmHg im Vergleich zu Placebo und für Amlodipin von 1/2 mmHg, wenn gleichzeitig Avanafil angewendet wurde. Die Kombination aus Avanafil und Enalapril senkte den diastolischen RR um 8 mmHg und den systolischen RR um 9 mmHg (Maximalwerte). Die Kombination aus Avanafil und Amlodipin senkte den diastolischen RR um 9 mmHg und den systolischen RR um 10 mmHg (Maximalwerte). In beiden Kohorten litt jeweils ein Proband unter einem Blutdruckabfall ohne Hypotonie-Symptome, der sich innerhalb einer Stunde nach Beginn wieder normalisierte.
• -Alkohol
• -Alkoholkonsum in Kombination mit Avanafil kann das Risiko für eine symptomatische Hypotonie erhöhen. Bei gesunden Probanden war die mittlere Maximalabnahme des diastolischen Blutdrucks nach gleichzeitiger Gabe von Avanafil und Alkohol (14,6 mmHg) signifikant höher als nach Gabe von Avanafil allein (11,4 mmHg) oder Alkohol allein (9,6 mmHg) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Andere Arzneimittel zur Behandlung einer erektilen Dysfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung von Avanafil gleichzeitig mit anderen PDE5-Inhibitoren oder anderen Arzneimitteln zur Therapie einer erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Spedra ist nicht für die Anwendung bei Frauen indiziert.
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung von Avanafil bei Schwangeren.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Studien zu einem möglichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurden nicht durchgeführt. Da in klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendung von Avanafil über unerwünschte Wirkungen wie Schwindelgefühl oder Sehstörungen berichtet wurde, sollten der Patient vor dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen wissen, wie er auf die Einnahme von Spedra reagiert.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Spedra basiert auf den Daten von 2436 Männern, die während des klinischen Entwicklungsprogramms Avanafil einnahmen. Die am häufigsten in den klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Hitzegefühl und verstopfte Nase.
• -In der Langzeitstudie über 1 Jahr nahm der Prozentsatz der Patienten, bei denen unerwünschte Wirkungen auftraten, mit zunehmender Dauer der Exposition ab.
• -Nachfolgend sind die in 4 placebokontrollierten klinischen Studien (TA-301, TA-302, TA-303 und TA-501) beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) und selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• -Infektionen
• -Selten: Nasopharyngitis, Influenza.
• -Stoffwechsel und Ernährung
• -Selten: Gewichtszunahme.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Schlaflosigkeit.
• -Selten: Schläfrigkeit.
• -Augen
• -Gelegentlich: Verschwommensehen.
• -Unter Anwendung von PDE5-Inhibitoren wurde ausserdem über Fälle einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ohr
• -Selten: Tinnitus.
• -Unter der Anwendung von PDE5-Inhibitoren liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Hemmern stehen, ist nicht geklärt.
• -Herz
• -Gelegentlich: Palpitationen, Vorhofflattern.
• -Selten: Angina pectoris, Tachykardie.
• -Gefässe
• -Häufig: Flush, Hypertonie.
• -Aus der Marktüberwachung anderer PDE5-Inhibitoren liegen ausserdem Berichte über eine Hypotonie vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Auch in den klinischen Studien mit Avanafil wurde über Schwindel als möglichen Hinweis auf eine Hypotonie berichtet.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: verstopfte Nase.
• -Gelegentlich: obstruktive Sinupathie, Belastungsdyspnoe, Epistaxis.
• -Selten: Rhinorrhoe.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gelegentlich: Ãœbelkeit, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Erbrechen, Magenbeschwerden, Gastritis.
• -Selten: Mundtrockenheit.
• -Leber/Galle
• -Gelegentlich: Erhöhung der Leberenzyme.
• -Selten: Bilirubinerhöhung.
• -Haut
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich Nackenschmerzen), Muskelverspannungen, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, Muskelspasmen.
• -Nieren und ableitende Harnwege
• -Gelegentlich: Pollakisurie.
• -Selten: Hämaturie, Kreatininanstieg, erhöhtes PSA.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Selten: spontane Erektion, Pruritus im Genitalbereich, Penisstörungen (Balanitis, Penisschmerzen).
• -Unter Anwendung von PDE5-Inhibitoren wurde ausserdem selten über einen Priapismus berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie, erhöhte Körpertemperatur.
• -Selten: Brustschmerzen.
• -Ãœberdosierung
• -Gesunde Probanden erhielten Einzeldosen von bis zu 800 mg Avanafil, Patienten täglich mehrere Dosen bis zu 300 mg. Das Sicherheitsprofil entsprach dabei jenem unter niedrigeren Dosen, Inzidenz und Schweregrad der beobachteten unerwünschten Wirkungen waren jedoch höher.
• -Es existiert kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Ãœberdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen ergriffen werden. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Dialyse die Clearance beschleunigt, da Avanafil zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden ist und nicht über den Urin ausgeschieden wird.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G04BEXX
• -Wirkungsmechanismus
• -Avanafil ist ein selektiver und wirksamer reversibler Inhibitor der Zyklo-Guanosinmonophosphat (cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase 5. Sobald es in Folge einer sexuellen Stimulation zu einer lokalen Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) kommt, bewirkt Avanafil eine Hemmung der PDE5 und damit eine erhöhte Konzentration von cGMP im Schwellkörper des Penis. Dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskulatur und einem Bluteinstrom in das Penisgewebe, wodurch es zur Erektion kommt. Avanafil hat bei fehlender sexueller Stimulation keine Wirkung.
• -Die Wirkung von Avanafil auf die PDE5 ist stärker als auf andere bekannte Phosphodiesterasen (z.B. >1'000fach gegenüber PDE4, PDE8 und PDE10; >5'000fach gegenüber PDE2 und PDE7; >10'000fach gegenüber PDE1, PDE9 und PDE11). Avanafil ist >100fach wirksamer gegenüber PDE5 als gegenüber PDE6, die in der Retina vorkommt und dort für die Phototransduktion verantwortlich ist. Avanafil ist ausserdem etwa 20'000fach wirksamer gegenüber PDE5 als gegenüber PDE3, einem in Herz- und Blutgefässen vorkommenden Enzym, das an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligt ist.
• -Bei einer Penis-Plethysmographie-Untersuchung (RigiScan) führte Avanafil in einer Dosierung von 200 mg bei einigen Männern bereits 20 Minuten nach der Anwendung zu Erektionen, die als hinreichend für eine Penetration (60% Rigidität) angesehen werden, und die Gesamtreaktion dieser Probanden auf Avanafil war im Vergleich zu Placebo im Zeitraum von 20 bis 40 Minuten statistisch signifikant.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -Bei gesunden Probanden wurden nach einer einmaligen oralen Dosis von 200 mg Avanafil keine Auswirkungen auf die Motilität oder Morphologie der Spermien beobachtet.
• -Eine Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie an n=181 Männern mit Einnahme von 100 mg Avanafil einmal täglich über 6 Monate ergab keine Hinweise für einen Einfluss des Arzneimittels auf Spermienkonzentration, -anzahl, -beweglichkeit oder -morphologie.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Avanafil wurde in 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien an insgesamt 1774 Patienten im Alter von 23-88 Jahren untersucht. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten jeweils 100 mg oder 200 mg Avanafil oder Placebo bei Bedarf; die pivotale Studie (siehe unten) wies zusätzlich auch einen Arm mit 50 mg Avanafil auf. Patienten mit Rückenmarksverletzungen waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. In drei der vier Studien sollten die Patienten die Studienmedikation jeweils etwa 30 Minuten vor Beginn der sexuellen Aktivität einnehmen, in der vierten Studie etwa 15 Minuten vor der geplanten Penetration. Untersucht wurde (anhand von IIEF und SEP) die Fähigkeit der Patienten, eine für eine befriedigende sexuelle Aktivität ausreichende Erektion aufzubauen und aufrechtzuerhalten.
• -In allen Studien wurden für jeweils alle untersuchten Avanafil-Dosierungen in allen primären Wirksamkeitsendpunkten statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet. Der Anteil an erfolgreichen Koitusversuchen war dabei über einen Zeitraum von 15 Minuten bis zu 6 Stunden nach Anwendung unter Avanafil jeweils signifikant höher als unter Placebo.
• -In der pivotalen Studie (n=646) waren Patienten mit Diabetes mellitus oder Z.n. Prostataresektion von der Teilnahme ausgeschlossen. In dieser Studie betrug der mittlere Anteil an erfolgreichen Koitus-Versuchen unter 50 mg, 100 mg bzw. 200 mg Avanafil 47%, 58% bzw. 59% im Vergleich zu 28% unter Placebo.
• -In der zweiten Studie wurden 390 Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 oder Typ 2) eingeschlossen. Hier betrug der mittlere Anteil an erfolgreichen Koitus-Versuchen unter 100 mg bzw. 200 mg Avanafil 34% bzw. 40% im Vergleich zu 21% unter Placebo.
• -In der dritten Studie wurden 298 Patienten mit Zustand nach bilateraler nervenerhaltender radikaler Prostatektomie eingeschlossen. Hier betrug der mittlere Anteil an erfolgreichen Koitus-Versuchen unter 100 mg bzw. 200 mg Avanafil 23% bzw. 26% im Vergleich zu 9% unter Placebo.
• -Ausserdem wurde eine Subgruppe von 712 Patienten in eine offene Anschlussstudie aufgenommen, wobei 153 Patienten Avanafil mindestens 12 Monate lang anwendeten. Je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit konnte die Dosis dann auf 200 mg erhöht oder auf 50 mg reduziert werden. Dabei blieb die Wirksamkeit von Avanafil über bis zu 1 Jahr erhalten.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: Avanafilum.
• +Excipients: excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Spedra 50 mg: comprimé ovale jaune clair portant l'inscription «50» sur un côté et contenant 50 mg d'avanafil.
• +Spedra 100 mg: comprimé ovale jaune clair portant l'inscription «100» sur un côté et contenant 100 mg d'avanafil.
• +Spedra 200 mg: comprimé ovale jaune clair portant l'inscription «200» sur un côté et contenant 200 mg d'avanafil.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Spedra est indiqué dans le traitement de la dysfonction érectile chez l'homme adulte.
• +Spedra ne peut agir qu'en réponse à une stimulation sexuelle.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée est de 100 mg qui sera prise en cas de besoin environ 30 minutes avant un rapport sexuel. En fonction de l'efficacité et de la tolérance individuelle, la dose peut être augmentée à 200 mg maximum ou diminuée à 50 mg.
• +La fréquence de prise maximale recommandée est une fois par jour.
• +Pour obtenir une réponse au traitement, une stimulation sexuelle est nécessaire.
• +Mode d'emploi
• +Voie orale.
• +Si Spedra est pris avec de la nourriture, l'installation de son effet peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir «Pharmacocinétique»).
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Patients âgés
• +Une adaptation posologique en rapport avec l'âge n'est pas nécessaire. Les données d'expérience sont limitées pour les patients âgés de 70 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +Spedra n'est pas indiqué chez ce groupe de population.
• +Insuffisance rénale
• +En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Spedra est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Spedra est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction hépatique (Child Pugh de stade A ou B), on optera pour une dose initiale de 50 mg. La dose pourra être augmentée en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
• +Patients diabétiques
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les diabétiques.
• +Utilisation chez les patients qui prennent d'autres médicaments
• +Utilisation avec les inhibiteurs du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) est contre-indiquée (voir également «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Chez les patients qui sont simultanément traités avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, l'érythromycine, le fluconazole, le fosamprénavir ou le vérapamil) le traitement doit être initié à 50 mg et la dose maximale de 100 mg d'avanafil ne doit pas être dépassée. Un intervalle d'au moins 48 heures doit être respecté entre les différentes prises (voir «Interactions»).
• +Contre-indications
• +Administration concomitante d'une forme quelconque de donneurs de monoxyde d'azote (tels que le nitrate sous quelque forme que ce soit, le nitrite d'amyle, la molsidomine ou d'autres vasodilatateurs coronariens avec des composés nitrés) (voir «Interactions»).
• +Par ailleurs, les patients devront expressément être informés qu'ils ne doivent en aucun cas utiliser des «poppers» (nitrite d'amyle), dérivés nitrés qui font l'objet d'un commerce illégal, ou d'autres dérivés nitrés pendant un traitement avec Spedra.
• +En raison de son effet hypotenseur additif, Spedra ne doit pas être combiné avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (comme par exemple le riociguat).
• +Infarctus du myocarde, AVC ou arythmie menaçant le pronostic vital au cours des 6 derniers mois;
• +Angor instable ou angine de poitrine survenus pendant un rapport sexuel;
• +Insuffisance cardiaque NYHA Classe II ou plus;
• +Hypertension non contrôlée (Pression artérielle >170/100 mmHg);
• +Hypotension (Pression artérielle <90/50 mmHg);
• +Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C);
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min);
• +Maladie dégénérative héréditaire connue de la rétine (comme la rétinite pigmentaire).
• +Patients qui, en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN), souffrent d'une perte de la vision au niveau d'un Å“il, indépendamment du fait que cet épisode soit en rapport ou non avec une exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le ritonavir, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir et le saquinavir) (voir également «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants de Spedra.
• +Les patients souffrant de maladies cardiovasculaires préexistantes (p.ex. angor instable, insuffisance cardiaque NYHA Classe III ou IV), à qui une activité sexuelle est déconseillée, ne doivent pas utiliser des inhibiteurs de la PDE5.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant de considérer un traitement médicamenteux, un interrogatoire circonstancié et un examen physique approfondi du patient seront réalisés afin d'établir le diagnostic de dysfonction érectile et de déterminer ses causes sous-jacentes éventuelles.
• +Système cardiovasculaire
• +Avant l'instauration d'un traitement de la dysfonction érectile, le médecin traitant devra établir un bilan cardio-vasculaire de son patient étant donné que l'activité sexuelle comporte un certain risque cardiaque (voir «Contre-indications»).
• +Vu ses propriétés vasodilatatrices, l'avanafil provoque un abaissement léger et passager de la pression artérielle et renforce donc l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir également «Contre-indications» et «Interactions»). Il n'existe pas de données concernant l'intervalle de prise de Spedra à respecter avant que les dérivés nitrés puissent être utilisés sans risque.
• +Les stimulateurs de la guanylate cyclase (comme le riociguat) agissent de la même manière que les inhibiteurs de la PDE5 en modifiant la concentration intracellulaire de la GMPc. Malgré un mécanisme d'action différent, les deux classes de substances ont un effet vasodilatateur. Si la combinaison des deux principes actifs fait augmenter la concentration de la GMPc, un effet additif sur la pression artérielle systémique avec un risque élevé d'hypotension symptomatique doit être attendu (voir également «Interactions»). Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
• +Les patients souffrant d'une obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple sténose aortique ou sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique) et ceux souffrant d'une forte restriction du contrôle autonome de la pression artérielle peuvent réagir de manière particulièrement sensible à l'action des vasodilatateurs, y compris des inhibiteurs de la PDE5.
• +Le patient doit être conseillé sur les mesures à prendre en cas d'hypotension orthostatique.
• +Chez les patients qui ont utilisé des inhibiteurs de la PDE5, de graves événements cardiovasculaires comme des infarctus du myocarde, des tachycardies, des arythmies ventriculaires, des accidents ischémiques transitoires et des AVC ainsi que des cas d'arrêt cardiaque soudain ont été signalés. Dans la plupart des cas, les patients concernés souffraient de maladies cardiovasculaires ou de facteurs de risque préexistants. Nombre de ces événements se sont produits pendant ou peu de temps après une activité sexuelle. Il est à ce jour impossible de se prononcer sur une éventuelle relation de causalité entre ces événements et l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5.
• +Priapisme
• +L'occurrence d'un priapisme a été signalée suite à l'administration d'inhibiteurs de la PDE5. Le priapisme est une urgence urologique. Il faut conseiller aux patients dont l'érection dure 4 heures ou plus de consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, il peut s'ensuivre une lésion du tissu pénien et une impuissance irréversible. L'avanafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une déformation du pénis (par exemple angulation, fibrose des corps caverneux ou maladie de La Peyronie) ainsi que chez les patients souffrant de maladies les prédisposant au priapisme (comme par exemple la drépanocytose, le myélome multiple ou la leucémie).
• +Neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN)
• +Le patient doit être informé qu'il doit immédiatement interrompre la prise de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Spedra, et consulter un médecin en cas de perte soudaine de la vue au niveau d'un Å“il ou des deux yeux. Un tel événement peut être le signe d'une neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN) qui peut avoir pour conséquence la diminution de la vision jusqu'à la perte irréversible de l'aptitude visuelle. Depuis la mise sur le marché du médicament, quelques rares cas de NOIAN ont été observés dans un rapport temporel lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Le rapport direct entre ces événements et la prise d'inhibiteurs de la PDE5 ou avec les facteurs de risque qui étaient déjà présents chez les patients concernés n'a pas encore été établi. La plupart des patients concernés, mais pas tous, présentait des facteurs de risques préexistants de développement d'une NOIAN, par exemple rapport excavation/disque («cup/disc») faible («crowded disc»), diabète, hypertension artérielle, âge supérieur à 50 ans, angiopathie artérielle, hyperlipidémie ou tabagisme. Dans ce contexte, le médecin doit également expliquer aux patients que les personnes qui ont déjà subi une NOIAN à un Å“il présentent un risque élevé de NOIAN.
• +Audition
• +Dans le cadre de la prise d'inhibiteurs de la PDE5, des cas de baisse soudaine ou de perte de l'audition accompagnée d'acouphènes et/ou de vertiges ont été signalés. On ne sait pas si ces événements ont un lien de causalité avec l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être informé qu'il faut interrompre la prise d'inhibiteurs de la PDE5 comme l'avanafil et immédiatement consulter un médecin en cas de baisse soudaine de l'audition.
• +Hémostase
• +Des études in vitro sur des thrombocytes humains indiquent que les inhibiteurs de la PDE5 n'ont eux-mêmes pas d'effet sur l'agrégation des thrombocytes mais renforcent à doses suprathérapeutiques l'effet antiagrégant du donneur de monoxyde d'azote, le nitroprussiate de sodium. Aucune étude clinique n'a été menée avec l'avanafil concernant une influence éventuelle sur le temps de saignement.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'administration d'avanafil aux patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère peptique actif. L'administration d'avanafil à ces patients n'aura donc lieu qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
• +Co-médication avec des alphabloquants
• +L'administration concomitante d'alphabloquants et d'avanafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients sensibles en raison des effets vasodilatateurs additifs (voir «Interactions»). Les points suivants doivent être pris en compte:
• +·L'instauration du traitement par Spedra aura lieu uniquement lorsque les patients sous traitement alphabloquant seront stabilisés. Chez ces patients, la prise d'avanafil doit être instaurée avec la dose minimale de 50 mg.
• +·Chez les patients qui utilisent déjà Spedra, le traitement avec un alphabloquant doit être instauré avec la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose d'alphabloquants peut s'accompagner d'une baisse de la pression artérielle en cas de prise simultanée d'avanafil.
• +·La sécurité de la prise concomitante d'avanafil et d'alphabloquants peut être influencée par d'autres variables (comme la déplétion volémique intravasculaire) et par d'autres médicaments antihypertenseurs.
• +Co-médication avec des inhibiteurs du CYP3A4
• +L'administration concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme l'itraconazole, la clarithromicyne ou le ritonavir est contre-indiquée.
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants (comme l'érythromycine ou le fluconazole), la dose maximale de 100 mg d'avanafil ne doit pas être dépassée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Administration concomitante d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile
• +La sécurité et l'efficacité de l'association de Spedra avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Le patient doit être informé qu'il ne faut pas utiliser Spedra en association avec ces autres médicaments.
• +Alcool
• +La consommation d'alcool pendant l'administration d'avanafil peut accroître le risque d'une hypotension symptomatique (voir «Interactions»). Le patient doit être informé que la consommation d'alcool pendant l'administration d'avanafil peut augmenter le risque d'apparition de vertiges, d'hypotension et de syncopes.
• +L'avanafil n'a pas été étudié chez les patients dont la dysfonction érectile était due à une lésion de la moelle épinière ou à d'autres maladies neurologiques.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité et l'efficacité d'avanafil chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique sévère.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'avanafil
• +L'avanafil est essentiellement métabolisé par l'intermédiaire du CYP3A4. Le CYP2C9 participe également au métabolisme. Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 peuvent augmenter l'exposition à l'avanafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les inhibiteurs du CYP3A4
• +Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une multiplication par 3 et respectivement par 14 du Cmax et de l'exposition (AUC) d'avanafil et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg d'avanafil, le ritonavir (600 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 également, inhibant le CYP2C9 par ailleurs, a entraîné une multiplication par 2 et respectivement par 13 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil à environ 9 heures. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le nelfinavir, le saquinavir, le voriconazole) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, l'administration concomitante d'avanafil et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.
• +L'érythromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné, après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, la multiplication par 2 et respectivement par 3,5 environ du Cmax et de l'AUC et a prolongé la demi-vie d'avanafil d'environ 8 heures. D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. l'amprénavir, l'aprépitant, le diltiazem, le fluoconazole, le fosamprénavir et le vérapamil) sont supposés produire des effets similaires. Par conséquent, un ajustement de la posologie est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», section «Recommandations posologiques spéciales») en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4.
• +Même si aucune étude d'interaction n'a été conduite sur les interactions avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, il faut s'attendre ici également à une augmentation similaire de l'exposition à l'avanafil. Ceci s'applique également à la consommation simultanée de jus de pamplemousse. Il faut par conséquent conseiller aux patients de renoncer à consommer du jus de pamplemousse en grandes quantités et en particulier de ne pas boire de jus de pamplemousse au cours des 24 heures précédant la prise d'avanafil.
• +Inducteurs du cytochrome P450
• +L'influence des inducteurs du CYP450, en particulier des inducteurs du CYP3A4 (p.ex. le bosentan, la carbamazépine, l'éfavirenz, le phénobarbital ou la rifampicine) sur la pharmacocinétique et l'efficacité de l'avanafil n'a pas été évaluée. L'administration concomitante d'avanafil et d'un inducteur du CYP450 n'est pas recommandée car cela peut réduire l'efficacité de l'avanafil. Ceci s'applique également aux préparations qui contiennent du millepertuis perforé (hypericum perforatum).
• +Substrats du CYP3A4
• +L'amlodipine (5 mg par jour) a entraîné l'augmentation du Cmax et de l'AUC de 28% et respectivement de 60% environ après l'administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Une dose unique d'avanafil n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de l'amlopidine.
• +Influence de l'avanafil sur la pharmacocinétique des autres médicaments
• +Inhibition du cytochrome P450
• +Les données in vitro ont indiqué des interactions possibles de l'avanafil avec le CYP2C19, 2C8/9, 2D6 et 3A4. Les études cliniques menées avec l'oméprazole, la rosiglitazone et la désipramine n'ont révélé aucune interaction pertinente avec le CYP2C19, 2C8/9 ou 2D6.
• +Les éventuelles interactions avec les statines n'ont pas fait l'objet d'une étude. Par conséquent, le traitement avec Spedra doit être instauré à 50 mg et ne pas dépasser la dose maximale de 100 mg en cas d'administration concomitante avec des statines.
• +Dans une étude clinique, aucune influence de l'avanafil sur la pharmacocinétique de la warfarine R et S (substrat du CYP2C9) n'a été prouvée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'acénocoumarol et le phenprocoumone.
• +Induction du cytochrome P450
• +L'induction potentielle du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4 par l'avanafil a été étudiée in vitro avec des concentrations pertinentes sur le plan clinique sans pour autant montrer d'interaction.
• +De même pour les interactions avec les enzymes CYP450 (CYP1A1/2, 2A6, 2B6 et 2E1), l'avanafil n'a montré qu'un potentiel négligeable dans les études in vitro menées sur des microsomes du foie humain. Par ailleurs, les métabolites de l'avanafil n'ont montré qu'une inhibition minimale du CYP1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Sur la base de ces données, une influence cliniquement pertinente de l'avanafil sur la métabolisation d'autres médicaments par l'intermédiaire de ces enzymes est peu probable.
• +Transporteur
• +Des études in vitro ont révélé que l'avanafil, dans des concentrations inférieures à celles calculées pour l'intestin humain, ne possédait qu'un faible potentiel d'action en tant que substrat P-gp ou en tant qu'inhibiteur du P-gp lorsque le substrat était la digoxine. On ne sait pas si l'avanafil peut perturber le transport P-gp d'autres médicaments.
• +L'influence de l'avanafil sur d'autres transporteurs n'est pas connue.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Dérivés nitrés
• +L'avanafil renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés en comparaison avec le placebo. Ceci est dû à l'action commune des dérivés nitrés et de l'avanafil sur la voie métabolique monoxyde d'azote/GMPc. C'est pourquoi l'administration d'avanafil est contre-indiquée chez les patients qui prennent sous quelque forme que ce soit des dérivés nitrés ou des donneurs du monoxyde d'azote (p.ex. le nitrite d'amyle).
• +Aucune donnée n'est disponible sur le moment d'une éventuelle administration sans risque de dérivés nitrés après l'administration antérieure d'avanafil. Si l'administration de dérivés nitrés est jugée nécessaire sur le plan médical en raison d'une situation menaçant le pronostic vital chez un patient ayant pris de l'avanafil au cours des 12 dernières heures, il peut exister un risque élevé de baisse de la pression artérielle potentiellement dangereuse. Dans ces circonstances, les dérivés nitrés ne doivent être administrés que sous surveillance médicale stricte et sous contrôle hémodynamique correspondant (voir «Contre-indications»).
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression artérielle a été observé lorsque le riociguat a été combiné avec des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil ou vardénafil). À fortes doses, des effets suradditifs se sont produits dans certains cas sur la pression artérielle systémique. Une interaction comparable est également attendue avec l'avanafil. Par conséquent, Spedra ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
• +Médicaments hypotenseurs
• +Comme l'avanafil a un effet vasodilatateur, il peut faire baisser la pression artérielle systémique. En cas d'administration concomitante de Spedra et d'un autre médicament qui fait également baisser la pression artérielle systémique, les effets additifs peuvent causer une hypotension symptomatique avec engourdissement, vertiges, présyncopes ou syncopes.
• +Alphabloquants
• +Les éventuelles interactions hémodynamiques ont été étudiées avec la doxazosine et la tamsulosine. Chez les patients qui étaient stables sous doxazosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 2,5 mmHg et 6,0 mmHg respectivement. Au total, 7 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients qui étaient stables sous tamsulosine, les baisses moyennes maximales de la pression artérielle systolique debout et couché étaient, après déduction de l'effet placebo et après administration d'avanafil, de 3,6 mmHg et 3,1 mmHg respectivement. Au total, 5 des 24 participants ont enregistré, après administration d'avanafil, des valeurs absolues de la pression artérielle ou une baisse par rapport à la valeur initiale potentiellement pertinente sur le plan clinique (voir «Mises en garde et précautions»). Dans aucune des deux cohortes, des syncopes ou d'autres effets indésirables graves en rapport avec une baisse de la pression artérielle n'ont été signalés.
• +Autres médicaments hypotenseurs
• +Une étude clinique a été menée sur le renforcement éventuel de l'effet hypotenseur de l'amlodipine et de l'énalapril par l'avanafil. Les résultats ont montré pour l'énalapril une baisse moyenne maximale de la pression artérielle systolique et diastolique en position couchée de 2/4 mmHg par rapport au placebo et de 1/2 mmHg pour l'amlodipine lorsque l'avanafil était administré simultanément. L'association d'avanafil et d'énalapril a fait chuter la pression artérielle diastolique de 8 mmHg et la pression artérielle systolique de 9 mmHg (valeurs maximales). L'association d'avanafil et d'amlopidine a fait chuter la pression artérielle diastolique de 9 mmHg et la pression artérielle systolique de 10 mmHg (valeurs maximales). Dans les deux cohortes, un participant a subi une chute de la pression artérielle sans symptômes d'hypotension qui est retournée à la normale au bout d'une heure.
• +Alcool
• +La consommation d'alcool en association avec l'avanafil peut augmenter le risque d'hypotension symptomatique. Chez les volontaires sains, la baisse moyenne maximale de la pression artérielle diastolique après la prise concomitante d'avanafil et d'alcool (14,6 mmHg) était significativement plus importante qu'après la prise d'avanafil seul (11,4 mmHg) ou d'alcool seul (9,6 mmHg) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Autres médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile
• +La sécurité et l'efficacité de l'administration d'avanafil en concomitance avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse/Allaitement
• +L'utilisation de Spedra n'est pas indiquée chez la femme.
• +Il n'existe aucune étude portant sur l'administration de Spedra chez les femmes enceintes.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été menée sur une influence éventuelle de Spedra sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Étant donné que des études cliniques ont montré que la prise d'avanafil provoque des effets indésirables tels que vertiges ou troubles visuels, les patients devraient connaître leur réaction éventuelle à Spedra avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité de Spedra est basé sur les données obtenues auprès de 2436 patients masculins ayant pris avanafil au cours du programme de développement clinique. Les effets indésirables les plus fréquemment mentionnés dans les études cliniques étaient céphalées, sensation de chaleur et congestion nasale.
• +Au cours de l'étude à long terme menée sur une année, le pourcentage de patients ayant rencontré des effets indésirables a diminué avec l'augmentation de la durée d'exposition.
• +Les effets indésirables observés dans les 4 études cliniques placebo-contrôlées sont énumérés ci-dessous (TA-301, TA-302, TA-303 et TA-501) par classe de système d'organes (MedDRA) et par fréquence, selon les définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100) et rares (≥1/10'000 et <1/1000).
• +Infections
• +Rares: nasopharyngite, grippe.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rares: prise de poids.
• +Système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: vertiges, insomnies.
• +Rares: somnolence.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnels: vision trouble.
• +Sous administration d'inhibiteurs de la PDE5, des cas de neuropathie ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN) ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Oreille
• +Rares: acouphènes.
• +Sous administration d'inhibiteurs de la PDE5, des cas isolés de diminution de l'acuité auditive, unilatérale ou bilatérale et pouvant aller jusqu'à une surdité (irréversible), en partie associés à des acouphènes et/ou des vertiges ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»). Le lien de causalité entre ceux-ci et la prise d'inhibiteurs de la PDE5 n'est pas établi.
• +Troubles cardiaques
• +Occasionnels: palpitations, fibrillation auriculaire.
• +Rares: angine de poitrine, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: bouffées vasomotrices, hypertension.
• +La surveillance après la mise sur le marché d'autres inhibiteurs de la PDE5 a par ailleurs révélé des cas d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»). Dans les études cliniques menées avec l'avanafil, des cas de vertiges comme indication éventuelle d'une hypotension ont également été signalés.
• +Affections respiratoires
• +Fréquents: congestion nasale.
• +Occasionnels: sinupathie obstructive, dyspnée d'effort, épistaxis.
• +Rares: rhinorrée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: nausées, diarrhée, dyspepsie, douleurs intestinales, vomissements, douleurs gastriques, gastrite.
• +Rares: sécheresse buccale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: augmentation des enzymes du foie.
• +Rares: augmentation de la bilirubine.
• +Affections cutanées
• +Occasionnels: éruption cutanée.
• +Affections musculo-squelettiques
• +Fréquents: maux de dos.
• +Occasionnels: douleurs musculo-squelettiques (y compris douleurs de la nuque), contractions musculaires, douleurs aux extrémités, myalgies, spasmes musculaires.
• +Reins et voies urinaires
• +Occasionnels: pollakiurie.
• +Rares: hématurie, augmentation de la créatinine, augmentation du PSA.
• +Organes de reproduction et sein
• +Rares: érection spontanée, prurit dans la zone génitale, troubles péniens (balanite, douleurs au pénis).
• +Par ailleurs, de rares cas de priapisme ont été signalés sous administration d'inhibiteurs de la PDE5 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux
• +Occasionnels: fatigue, asthénie, augmentation de la température corporelle.
• +Rares: douleurs dans la poitrine.
• +Surdosage
• +Des volontaires sains ont reçu des doses uniques d'avanafil allant jusqu'à 800 mg et les patients ont reçu plusieurs doses par jour allant jusqu'à 300 mg. Le profil de sécurité correspondait alors à celui de doses plus faibles, l'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables observés étant quant à eux plus élevés.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, les mesures habituelles d'assistance doivent être prises si nécessaire. Comme l'avanafil est lié à un pourcentage élevé en protéines plasmatiques et n'est pas éliminé par les urines, il est improbable qu'une dialyse en accélère la clairance.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G04BEXX
• +Mécanisme d'action
• +L'avanafil est un inhibiteur sélectif, réversible et efficace, de la phosphodiestérase 5 spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Dès que le monoxyde d'azote est libéré localement à la suite d'une stimulation sexuelle, l'avanafil inhibe la PDE5, ce qui s'accompagne d'une augmentation de la concentration de la GMPc dans les corps caverneux du pénis. Il s'ensuit une relaxation de la musculature lisse des corps caverneux, ce qui permet l'afflux de sang dans le tissu du pénis, provoquant l'érection. L'avanafil n'a aucun effet en cas d'absence de stimulation sexuelle.
• +L'action de l'avanafil sur la PDE5 est plus puissante que sur d'autres phosphodiéstérases connues (p.ex. >1000 fois pour la PDE4, la PDE8 et la PDE10; >5000 fois pour la PDE2 et la PDE7; >10'000 fois pour la PDE1, la PDE9 et la PDE11). L'action de l'avanafil est >100 fois plus élevée pour la PDE5 que pour la PDE6 présente dans la rétine où elle est responsable de la phototransduction. L'avanafil possède une action par ailleurs environ 20'000 fois plus élevée pour la PDE5 que pour la PDE3, une enzyme présente dans les vaisseaux du cÅ“ur et les vaisseaux sanguins et qui participe au contrôle de la contractilité myocardique.
• +Lors d'une pléthysmographie du pénis (RigiScan), l'avanafil a provoqué des érections chez certains hommes dans les 20 minutes suivant une administration de 200 mg qui a été considérée comme suffisante pour une pénétration (60% de rigidité) et la réaction globale de ces sujets à l'avanafil dans un intervalle de 20 à 40 minutes était statistiquement significative en comparaison au placebo.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +La prise d'une dose orale unique de 200 mg d'avanafil par des volontaires sains n'a eu aucune conséquence sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
• +Une étude en double aveugle, contrôlée avec placebo a été conduite avec n=181 hommes traités avec 100 mg d'avanafil une fois par jour pendant 6 mois. Elle n'a pas donné d'indication d'influence du médicament sur la concentration, le nombre, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de l'avanafil a été étudiée dans 4 études randomisées, menées en double aveugle et placebo-contrôlées auprès de 1774 patients âgés de 23 à 88 ans. Ces patients ont reçu chacun 100 mg ou 200 mg d'avanafil ou le placebo si besoin pendant une période allant jusqu'à 3 mois. L'étude pivot (voir ci-dessous) comportait également un bras où 50 mg d'avanafil était administré. Les patients souffrant de lésion de la moelle épinière ont été exclus de l'étude. Dans trois des quatre études, les patients devaient prendre la médication à l'étude environ 30 minutes au début de l'activité sexuelle, dans la quatrième étude environ 15 minutes avant la pénétration. La capacité des patients à obtenir et à maintenir une érection suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante a été étudiée (au moyen des index IIEF et SEP).
• +Dans toutes les études, des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo ont été constatées pour tous les dosages d'avanafil étudiés dans tous les paramètres primaires d'efficacité. Le pourcentage de réussite des tentatives de coït effectuées sur un intervalle de 15 minutes à 6 heures après l'administration d'avanafil était alors significativement plus élevé qu'avec le placebo.
• +Dans l'étude pivot (n=646), les patients souffrant de diabète ou ayant subi une résection de la prostate ont été exclus de l'étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 50 mg, 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 47%, 58% ou 59% en comparaison à 28% avec le placebo.
• +390 patients souffrant de diabète (Type 1 ou Type 2) ont été inclus dans la deuxième étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 34% ou 40% en comparaison à 21% avec le placebo.
• +298 patients ayant subi une prostatectomie radicale avec préservation nerveuse bilatérale ont été inclus dans la troisième étude. Dans cette étude, le pourcentage moyen de réussite des tentatives de coït avec des doses de 100 mg ou 200 mg d'avanafil était de 23% ou 26% en comparaison à 9% avec le placebo.
• +Par ailleurs, un sous-groupe de 712 patients a été inclus dans une étude d'extension ouverte dans laquelle 153 patients ont utilisé de l'avanafil pendant au moins 12 mois. En fonction de l'efficacité et de la tolérance individuelle, la dose a pu être augmentée à 200 mg maximum ou diminuée à 50 mg. L'efficacité de l'avanafil s'est alors maintenue jusqu'à une année.
• +Pharmacocinétique
• -Avanafil wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert; die mittlere Tmax beträgt nach Nüchterneinnahme 30 bis 45 Minuten. Die Pharmakokinetik ist über den empfohlenen Dosisbereich proportional zur Dosis.
• -Wird Avanafil gemeinsam mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen, verringert sich die Resorptionsrate mit einer mittleren Verzögerung der Tmax um 1,25 Stunden und einer mittleren Abnahme der Cmax um 39% (200 mg). Es gab keine Auswirkungen auf das Ausmass der Exposition (AUC). Die klinische Bedeutung dieser geringen Veränderungen wird als gering angesehen.
• -Bei Applikation von 200 mg Avanafil zweimal täglich über 7 Tage kam es nicht zu einer Akkumulation.
• +L'avanafil est rapidement résorbé une fois pris oralement. Le Tmax moyen est de 30 à 45 minutes après la prise à jeun. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose au-delà de la posologie recommandée.
• +Si l'avanafil est pris avec un repas très riche en graisses, le taux de résorption diminue avec un retard moyen du Tmax de 1,25 heure et d'une baisse moyenne du Cmax de 39% (200 mg). Aucun effet ne s'est produit sur l'étendue de l'exposition (AUC). La signification clinique de ces petites modifications a été considérée comme faible.
• +Pour une administration de 200 mg d'avanafil deux fois par jour pendant 7 jours, aucune accumulation n'a été constatée.
• -Avanafil ist zu etwa 99% an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung ist unabhängig von der Gesamtkonzentration des Wirkstoffs, dem Alter sowie der Nieren- und Leberfunktion.
• -Avanafil tritt ins Sperma über. Die Konzentration in der Samenflüssigkeit entsprach etwa 6% der Plasmakonzentration.
• -Metabolismus
• -Avanafil wird intensiv metabolisiert, vorwiegend in den Lebermikrosomen durch die Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg). Die Plasmakonzentrationen der wichtigsten zirkulierenden Metaboliten M4 und M16 betragen etwa 36% bzw. 32% der Ausgangssubstanz. Der Metabolit M4 zeigt ein Phosphodiesterase-Selektivitätsprofil, das jenem der Muttersubstanz ähnlich ist, und in vitro ein PDE5-Hemmpotenzial, das 18% des Avanafil-Wertes beträgt. Demzufolge macht M4 etwa 4% der pharmakologischen Gesamtaktivität aus. Der Metabolit M16 ist pharmakologisch inaktiv.
• -Elimination
• -Avanafil wird überwiegend in Form von Metaboliten über den Stuhl ausgeschieden (etwa 63% der applizierten Dosis), in geringerem Ausmass über den Urin (etwa 21%). Es weist eine terminale Halbwertszeit von etwa 6-17 Stunden auf.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) zeigten eine jener bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre) vergleichbare Exposition. Daten zu Patienten im Alter von ≥70 Jahren sind jedoch begrenzt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance ≥50 bis <80 ml/min) bzw. moderater (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <50 ml/min) Nierenfunktionsstörung war die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil nicht verändert. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer terminalen Niereninsuffizienz mit Hämodialyse sind keine Daten verfügbar.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) zeigten bei Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil eine gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion vergleichbare Exposition.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) wurde die Pharmakokinetik von Avanafil nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In einer Studie an Ratten zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung traten bei einer Dosierung von 1'000 mg/kg/Tag, die bei den behandelten männlichen Tieren zu einer parenteralen Toxizität führte, eine Abnahme von Fertilität und Spermienbeweglichkeit und ein erhöhter Prozentsatz an anormalen Spermien auf. Bei derselben Dosis trat bei weiblichen Tieren ein veränderter Östruszyklus (Reproduktionszyklus) auf. Bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag (bei männlichen Ratten entsprechend der 9fachen humanen Exposition basierend auf ungebundener AUC bei einer Dosis von 200 mg) wurden keine Auswirkungen auf Fertilität oder Spermienparameter beobachtet. Es gab keine behandlungsbedingten Hodenbefunde bei Mäusen oder Ratten, die 2 Jahre lang mit Dosen von bis zu 600 oder 1'000 mg/kg/Tag behandelt wurden, und keine Hodenbefunde bei Hunden, denen 9 Monate lang Avanafil gegeben wurde, und zwar in Expositionen, die 110fach höher lagen als die empfohlene Maximaldosis bei Menschen (Maximum Recommended Human Dose, MRHD).
• -Bei trächtigen Ratten zeigten sich bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (etwa die 15fache Menge der MRHD auf einer mg/m2-Basis bei einem Proband mit einem Gewicht von 60 kg) keine Hinweise auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer für die Mutter toxischen Dosis von 1'000 mg/kg/Tag (etwa die 49fache MRHD auf mg/m2-Basis) war das Körpergewicht des Foeten zwar vermindert, Anzeichen für Teratogenität traten aber nicht auf. Bei trächtigen Kaninchen wurde bei Dosen bis zu 240 mg/kg/Tag (etwa die 23fache MRHD auf mg/m2-Basis) keine Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität beobachtet. In der Kaninchenstudie wurde bei einer Dosis von 240 mg/kg/Tag eine mütterliche Toxizität beobachtet.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten zeigten die Jungen bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag und höher (etwa die 15fache MRHD auf mg/m2-Basis) ein dauerhaft verringertes Körpergewicht und bei 600 mg/kg/Tag (etwa die 29fache MRHD auf mg/m2-Basis) eine verzögerte sexuelle Entwicklung.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Das Arzneimittel nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'avanafil se lie aux protéines plasmatiques à environ 99%. La liaison protéinique est indépendante de la concentration totale du principe actif, de l'âge et de la fonction rénale et hépatique.
• +L'avanafil pénètre dans le sperme. La concentration dans le liquide séminal correspondait à environ 6% de la concentration plasmatique.
• +Métabolisme
• +L'avanafil est intensivement métabolisé, principalement dans les microsomes du foie par les isoenzymes CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Les concentrations plasmatiques des plus importants métabolites circulants M4 et M16 ont atteint environ 36% et respectivement 32% de la substance initiale. Le métabolite M4 affiche un profil de sélectivité de la phosphodiestérase qui est similaire à celui de la substance mère et in vitro un potentiel d'inhibition de la PDE5 qui atteint 18% de la valeur de l'avanafil. Par conséquent, le M4 représente environ 4% de l'activité pharmacologique globale. Le métabolite M16 est inactif sur le plan pharmacologique.
• +Élimination
• +L'avanafil est essentiellement éliminé sous la forme de métabolites dans les selles (environ 63% de la dose administrée) et dans une moindre mesure dans les urines (environ 21%). Il montre une demi-vie terminale d'environ 6 à 17 heures.
• +Cinétique des populations particulières
• +Patients âgés
• +Les patients âgés (65 ans ou plus) montrent une exposition comparable à celles des patients plus jeunes (18-45 ans). Mais les données concernant les patients âgés de 70 ans et plus sont limitées.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 et <80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 et <50 ml/min), la pharmacocinétique n'a pas été modifiée après administration d'une dose unique de 200 mg d'avanafil. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou en phase terminale avec hémodialyse.
• +Insuffisance hépatique
• +Lors de la prise d'une dose unique de 200 mg d'avanafil, les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child Pugh de stade A) ont montré une exposition comparable à celle des sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +La pharmacocinétique de l'avanafil n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de stade C).
• +Données précliniques
• +Sur la base des études classiques réalisées pour déterminer la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration de doses multiples, la toxicité reproductive et la toxicité sur le développement, la génotoxicité et la carcinogénité, les données précliniques recueillies ne suggèrent aucun risque particulier pour l'homme.
• +Lors d'une étude sur la reproduction et le développement embryonnaire au stade précoce menée sur des rats après administration d'une dose de 1000 mg/kg/jour, qui a conduit à une toxicité parentérale chez les mâles traités, ont été constatées une diminution de la fertilité et de la mobilité des spermatozoïdes ainsi qu'une augmentation du pourcentage des spermatozoïdes anormaux. Pour la même dose, une modification du cycle Å“stral (cycle de reproduction) a eu lieu chez les femelles. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (chez les rats mâles, correspondant à 9 fois l'exposition humaine sur la base de l'AUC non lié, avec une dose de 200 mg), aucun effet sur la fertilité ou les paramètres des spermatozoïdes n'a été observé. Aucun résultat sur les testicules lié au traitement n'a été constaté chez les souris et les rats qui ont été traités pendant 2 ans avec des doses allant jusqu'à 600 ou 1000 mg/kg/jour. De même, aucun résultat n'a été constaté sur les testicules chez les chiens qui ont reçu de l'avanafil pendant 9 mois et notamment à des expositions qui étaient 110 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l'homme (Maximum Recommended Human Dose, MRHD).
• +Chez les rates en gestation, les doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour (environ 15 fois la quantité de la MRHD évaluée en mg/m2 chez un sujet pesant 60 kg) n'ont montré aucune indication de tératogénicité, d'embryotoxicité ou de fétotoxicité. Avec une dose toxique pour la mère de 1000 mg/kg/jour (environ 49 fois la MRHD évaluée en mg/m2), le poids du fÅ“tus était certes réduit mais sans signe de tératogénicité. Pour les lapines en gestation, aucune tératogénicité, embryotoxicité ou fetotoxicité n'a été observée avec une administration allant jusqu'à 240 mg/kg/jour (environ 23 fois la MRHD évaluée en mg/m2). Chez une étude menée sur des lapins, une toxicité chez la mère a été observée à une dose de 240 mg/kg/jour.
• +Dans une étude de développement prénatal et postnatal menée chez les rats, les jeunes ont montré un poids durablement diminué avec une dose de 300 mg/kg/jour et plus (environ 15 fois la MRHD évaluée en mg/m2) et, avec une dose de 600 mg/kg/jour (environ 29 fois la MRHD évaluée en mg/m2) un retard du développement sexuel.
• +Remarques particulières
• +Durabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver le médicament au-dessus de 30 °C, conserver dans l'emballage d'origine et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Spedra 50 mg: Packungen zu 4, 8 (zurzeit nicht im Handel) und 12 Tabletten (B).
• -Spedra 100 mg: Packungen zu 2 (zurzeit nicht im Handel), 4, 8 (zurzeit nicht im Handel) und 12 Tabletten (B).
• -Spedra 200 mg: Packungen zu 4, 8 (zurzeit nicht im Handel) und 12 Tabletten (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -A. Menarini AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -August 2015.
• +Présentation
• +Spedra 50 mg: boîtes de 4, 8 (actuellement non commercialisé) et 12 comprimés (B).
• +Spedra 100 mg: boîtes de 2 (actuellement non commercialisées), 4, 8 (actuellement non commercialisées) et 12 comprimés (B).
• +Spedra 200 mg: boîtes de 4, 8 (actuellement non commercialisées) et 12 comprimés (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• +A. Menarini AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2015.