• -Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium
• -Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172)
• +Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172).
• -Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium
• -Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), jaune orangé S (E110)
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.
• +Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), jaune orangé S (E110).
• -En association au rituximab pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) et comorbidité, ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• +En association à un anticorps monoclonal anti-CD 20 (rituximab ou ofatumumab) pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B), ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• -La dose recommandée de Zydelig est de 150 mg deux fois par jour. Zydelig peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé pelliculé entier. Le comprimé pelliculé ne doit être ni croqué, ni écrasé. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
• +La dose recommandée de Zydelig est de 150 mg deux fois par jour. Zydelig peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé pelliculé entier. Le comprimé pelliculé ne doit être ni croqué, ni écrasé. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. L'expérience du traitement avec idelalisib en patients, durant plus que 12 mois, est limitée.
• +Utilisation avec rituximab
• +Dans le cadre des études cliniques, idelalisib a été administré en association avec la prémédication antipyrétique et antihistaminique env. 30 minutes avant le début de l'utilisation de rituximab, comme proposé dans l'information professionnelle de rituximab. La première perfusion de rituximab a été effectuée à une dose de 375 mg/m2 de surface corporelle (BSA: body surface area) et les suivants 7 cycles à une dose de 500 mg/m2 de surface corporelle. En total 8 cycles ont été administrés.
• +Utilisation avec ofatumumab
• +Dans le cadre des études cliniques, idelalisib a été administré en association avec la prémédication antipyrétique et antihistaminique env. 30 à 60 minutes avant le début de l'utilisation d'ofatumumab, comme proposé dans l'information professionnelle d'ofatumumab. La première perfusion d'ofatumumab a été effectuée à une dose de 300 mg. Les suivantes 7 doses de 1000 mg une fois par semaine, puis 4 doses toutes les 4 semaines. En total 12 perfusions ont été administrés.
• -Le traitement par Zydelig doit être suspendu chez les patients dont le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500 par mm³. Il convient de surveiller le NAN au moins une fois par semaine jusqu'à ce qu'il soit ≥500/mm³; le traitement pourra alors être restauré à une dose de 100 mg deux fois par jour.
• -NAN 1000 à <1500/mm³ NAN 500 à <1000/mm³ NAN <500/mm³
• -Maintenir le traitement par Zydelig. Maintenir le traitement par Zydelig. Surveiller le NAN au moins une fois par semaine. Interrompre le traitement par Zydelig. Surveiller le NAN au moins une fois par semaine jusqu'à ce que le NAN soit ≥500/mm³, puis reprendre le traitement par Zydelig à une dose de 100 mg deux fois par jour.
• +Le traitement par Zydelig doit être suspendu chez les patients dont le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500 par mm3. Il convient de surveiller le NAN au moins une fois par semaine jusqu'à ce qu'il soit ≥500/mm3; le traitement pourra alors être restauré à une dose de 100 mg deux fois par jour.
• +NAN 1000 à <1500/mm3 NAN 500 à <1000/mm3 NAN <500/mm3
• +Maintenir le traitement par Zydelig. Maintenir le traitement par Zydelig. Surveiller le NAN au moins une fois par semaine. Interrompre le traitement par Zydelig. Surveiller le NAN au moins une fois par semaine jusqu'à ce que le NAN soit ≥500/mm3, puis reprendre le traitement par Zydelig à une dose de 100 mg deux fois par jour.
• -Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) aux conséquences fatales ont été rapportés chez des patients lors de la prise concomitante d’idelalisib et d’autres médicaments dont on sait qu’ils sont associés à ces syndromes. Un lien éventuel avec l’idelalisib n’a pas pu être exclu. En cas de suspicion de SSJ ou de NET (reposant sur l’apparition d’un exanthème avec des lésions muqueuses au niveau de diverses localisations, en particulier dans la cavité buccale, associée à des symptômes généraux), le traitement par idelalisib doit être interrompu et le patient doit être traité en conséquence.
• +Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) aux conséquences fatales ont été rapportés chez des patients lors de la prise concomitante d'idelalisib et d'autres médicaments dont on sait qu'ils sont associés à ces syndromes. Un lien éventuel avec l'idelalisib n'a pas pu être exclu. En cas de suspicion de SSJ ou de NET (reposant sur l'apparition d'un exanthème avec des lésions muqueuses au niveau de diverses localisations, en particulier dans la cavité buccale, associée à des symptômes généraux), le traitement par idelalisib doit être interrompu et le patient doit être traité en conséquence.
• -L'évaluation des effets indésirables s'appuie sur une étude de phase 3 et sept études de phase 1 et 2, incluant au total 760 patients atteints d'hémopathies malignes. Parmi ces patients, 354 ont reçu l'idelalisib (à différentes posologies) en monothérapie, 225 ont reçu l'idelalisib en association au rituximab et 181 ont reçu l'idelalisib dans le cadre d'autres traitements associés.
• -Les rapports sur les classes de systèmes d'organes mentionnés ci-dessous sont indépendants d'un lien de causalité avec le médicament. Les effets indésirables signalés pendant le traitement par idelalisib utilisé seul ou en association au rituximab sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +L'évaluation des effets indésirables s'appuie sur deux études de phase 3 et six études de phase 1 et 2, incluant au total 1073 patients atteints d'hémopathies malignes. En cours des études de phase 3, 485 ont reçu l'idelalisib (à différentes posologies) en monothérapie, 419 ont reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) et 169 en cours des études de phase 1 et 2 ont reçu l'idelalisib dans le cadre des différentes traitements associés.
• +Les rapports sur les classes de systèmes d'organes mentionnés ci-dessous sont indépendants d'un lien de causalité avec le médicament. Les effets indésirables signalés pendant le traitement par idelalisib utilisé seul ou en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: pneumonie (13,3% en monothérapie, 16,4% en association au rituximab), infections des voies respiratoires supérieures (14,4% en monothérapie, 11,1% en association au rituximab).
• +Très fréquents: pneumonie (15,9% en monothérapie, 19,6% en association au rituximab ou ofatumumab), infections des voies respiratoires supérieures (16,5% en monothérapie, 16,7% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: neutropénie (45,8% en monothérapie, 55,6% en association au rituximab), anémie (28,8% en monothérapie, 25,8% en association au rituximab), thrombocytopénie (26,6% en monothérapie, 20,0% en association au rituximab).
• +Très fréquents: neutropénie (45,6% en monothérapie, 63,7% en association au rituximab ou ofatumumab), anémie (31,8% en monothérapie, 35,3% en association au rituximab ou ofatumumab), thrombocytopénie (27,0% en monothérapie, 28,9% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: triglycérides élevés (46,6% en monothérapie, 40,4% en association au rituximab), diminution de l'appétit (13,0% en monothérapie, 12,9% en association au rituximab).
• +Très fréquents: triglycérides élevés (42,7% en monothérapie, 50,6% en association au rituximab ou ofatumumab), diminution de l'appétit (11,8% en monothérapie, 17,4% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: maux de tête (11,3% en monothérapie, 16,9% en association au rituximab).
• -Occasionnels: accidents ischémiques transitoires (AIT).
• +Très fréquents: maux de tête (10,3% en monothérapie, 18,1% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Fréquents: accidents ischémiques transitoires (AIT).
• -Très fréquents: insomnie (9,9% en monothérapie, 12,0% en association au rituximab).
• +Très fréquents: insomnie (8,5% en monothérapie, 14,6% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: toux (22,6% en monothérapie, 25,8% en association au rituximab), dyspnée (12,1% en monothérapie, 16,0% en association au rituximab).
• +Très fréquents: toux (23,9% en monothérapie, 33,7% en association au rituximab ou ofatumumab), dyspnée (12,2% en monothérapie, 18,9% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: dorsalgies (10,5% en monothérapie, 9,8% en association au rituximab), douleurs articulaires (5,1% en monothérapie, 11,6% en association au rituximab).
• +Très fréquents: dorsalgies (11,1% en monothérapie, 12,6% en association au rituximab ou ofatumumab), douleurs articulaires (6,2% en monothérapie, 10,3% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: diarrhée (35,9% en monothérapie, 36,0% en association au rituximab), nausées (25,7% en monothérapie, 30,7% en association au rituximab), vomissements (15,0% en monothérapie, 14,7% en association au rituximab), constipation (11,0% en monothérapie, 13,3% en association au rituximab), douleurs abdominales (11,3% en monothérapie, 11,6% en association au rituximab), colite (4,2% en monothérapie, 11,1% en association au rituximab).
• +Très fréquents: diarrhée (38,1% en monothérapie, 47,5% en association au rituximab ou ofatumumab), nausées (25,6% en monothérapie, 32,2% en association au rituximab ou ofatumumab), vomissements (15,3% en monothérapie, 16,0% en association au rituximab ou ofatumumab), constipation (12,4% en monothérapie, 18,6% en association au rituximab ou ofatumumab), douleurs abdominales (10,5% en monothérapie, 14,8% en association au rituximab ou ofatumumab), colite (5,6% en monothérapie, 12,2% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: transaminases élevées (49,7% en monothérapie, 49,3% en association au rituximab).
• +Très fréquents: transaminases élevées (48,9% en monothérapie, 54,2% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: exanthème (21,5% en monothérapie, 28,0% en association au rituximab), sueurs nocturnes (12,1% en monothérapie, 12,4% en association au rituximab).
• +Très fréquents: exanthème (23,1% en monothérapie, 30,5% en association au rituximab ou ofatumumab), sueurs nocturnes (12,0% en monothérapie, 8,8% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Très fréquents: pyrexie (27,1% en monothérapie, 37,8% en association au rituximab), frissons (13,8% en monothérapie, 24,0% en association au rituximab), Å“dèmes périphériques (10,2% en monothérapie, 10,7% en association au rituximab).
• +Très fréquents: pyrexie (28,0% en monothérapie, 38,4% en association au rituximab ou ofatumumab), frissons (13,0% en monothérapie, 20,5% en association au rituximab ou ofatumumab), Å“dèmes périphériques (10,3% en monothérapie, 15,0% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Exanthème
• -Les cas d'exanthème ont généralement été d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez environ 2% des patients. Au cours de l'étude 312-0116, des cas d'exanthème (annoncés sous les termes de dermatite exfoliatrice, exanthème, exanthème maculaire, exanthème maculopapulaire et exanthème prurigineux) se sont produits chez 13,6% des patients ayant reçu l'idelalisib + le rituximab et chez 5,6% de ceux ayant reçu le placebo + le rituximab. Parmi ces patients, l'exanthème a été de degré de gravité 3 chez 2,7% de ceux ayant reçu l'idelalisib + le rituximab et chez aucun patient ayant reçu le placebo + le rituximab; aucun patient n'a présenté un événement indésirable de degré de gravité 4. L'exanthème s'est généralement résorbé à la suite d'un traitement (p.ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) de même qu'après l'arrêt du traitement par Zydelig dans les cas graves (voir «Données précliniques, Phototoxicité»).
• +Éruption.
• +Les cas d'éruption ont été généralement d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez 1,7% des patients. Au cours des études 312-0116/0117 et 312-0119, des cas d'éruption (décrits sous les termes d'érythrodermie, éruption, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse et affection de la peau) se sont produits chez 28,3% des patients ayant reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 et chez 7,7% de ceux ayant reçu un anticorps monoclonal anti-CD20 seulement. Parmi ces patients, l'éruption a été de degré de gravité 3 chez 4,9% de ceux ayant reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 et chez 1,0% des patient ayant reçu un anticorps monoclonal anti-CD20 seulement; aucun patient n'a présenté un événement indésirable de degré de gravité 4. L'éruption s'est généralement résorbé à la suite d'un traitement (p.ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) de même qu'après l'arrêt du traitement par Zydelig dans les cas sévères (voir «Données précliniques, Phototoxicité»).
• -L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement, mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était inenvisageable.
• -L'âge médian était de 71 ans (intervalle: 47 à 92 ans), 78,2% des patients étant âgés de plus de 65 ans; 64,5% étaient aux stades III ou IV de la classification de Rai et 55,9% au stade C de la classification de Binet. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les patients (95,9%) avaient reçu antérieurement un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20. Une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation de la protéine suppresseur de tumeur p53 (TP53) était présente chez 43,2% des patients et 83,6% n'étaient porteurs d'aucune mutation au niveau des gènes codant la région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines (IGHV, immunoglobulin heavy chain variable region). Les patients présentaient un score CIRS (Cumulative Illness Rating Score) médian de 8. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la durée de survie sans progression (PFS; progression free survival). Les critères d'évaluation secondaires comportaient notamment le taux de réponse global (ORR; overall response rate) et la survie globale (OS; overall survival).
• +L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement, mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était inenvisageable. Les patients ont été randomisés selon un ration de 1: 1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2 de surface corporelle, les cycles suivants à 500 mg/m2 de surface corporelle) en association à un placebo oral pris deux fois par jour ou avec idelalisib 150 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +L'âge médian était de 71 ans (intervalle: 47 à 92 ans), 78,2% des patients étant âgés de plus de 65 ans; 64,1% étaient aux stades III ou IV de la classification de Rai et 55,9% au stade C de la classification de Binet. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les patients (95,9%) avaient reçu antérieurement un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets: 43,2% présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation de la protéine suppresseur de tumeur 53 (TP53) et 83,6% une IGHV (région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines) non mutée. Les patients présentaient un score CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) médian de 8. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la durée de survie sans progression (PFS; progression free survival), laquelle était évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC: independent review committee). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. L'analyse finale montrait une réduction générale du risque de progression de 85% chez les patients traités par idelalisib + rituximab (HR = 0,15), résultats statistiquement significatifs. Une similaire réduction statistiquement significative du risque chez des patients à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) traités par idelalisib + rituximab a été vérifié (87% de réduction du risque de progression). L'analyse de la survie globale (OS; overall survival), un des critères d'évaluation secondaires, montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès de 66% chez des patients traités par idelalisib + rituximab.
• -Étude totale Idelalisib + Rituximab Placebo + Rituximab
• -N=110 N=110
• -Total PFS Médiane (mois) (IC à 95%) NA (10,7; NA) 5,5 (3,8; 7,1)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,18 (0,10; 0,32)
• +Étude totale Idelalisib + Rituximab N=110 Placebo + Rituximab N=110
• +Total PFS Médiane (mois) (IC à 95%) 19,4 (12,3; NA) 6,5 (4,0; 7,3)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,15 (0,09; 0,24)
• -ORR n (%) (IC à 95%) 82 (74,5%) (65,4; 82,4) 16 (14,5%) (8,5; 22,5)
• -Odds ratio (IC à 95%) 17,28 (8,66; 34,46)
• +ORR n (%) (IC à 95%) 92 (83,6%) (75,4; 90,0) 17 (15,5%) (9,3; 23,6)
• +Odds ratio (IC à 95%) 27,76 (13,40; 57,49)
• -OS Médiane (mois) (IC à 95%) NA (NA; NA) NA (12,8; NA)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,28 (0,11; 0,69)
• -Valeur de p 0,003
• +OS Médiane (mois) (IC à 95%) NA (NA; NA) 20,8 (14,8; NA)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,34 (0,19; 0,60)
• +Valeur de p 0,0001
• -PFS Médiane (mois) (IC à 95%) NA (8,3; NA) 4,0 (3,5; 5,7)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,16 (0,07; 0,37)
• -ORR n (%) (IC à 95%) 78,3% (63,6; 89,1) 12,2% (4,6; 24,8)
• +PFS Médiane (mois) (IC à 95%) NA (12,3; NA) 4,0 (3,7; 5,7)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,13 (0,07; 0,27)
• +ORR n (%) (IC à 95%) 39 (84,8% (71,1; 73,7) 6 (12,2%) (4,6; 24,8)
• +
• +IC: intervalle de confiance, NA: non atteint.
• +Idelalisib en association à l'ofatumumab
• +Etude 312-0119
• +L'étude 312-0119 était une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, multicentrique, en groupes parallèles, menée chez 261 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment, présentant une lymphadénopathie mesurable, ayant besoin d'un traitement et dont la LLC a progressé moins de 24 mois après la fin du dernier traitement. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 150 mg d'idelalisib deux fois par jour et 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines ou uniquement 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines.
• +L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 61 à 74 ans), 64,0% des patients étant âgés de plus de 65 ans. 63,6% avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 58,2% un stade C selon la classification de Binet. Le délai médian depuis le diagnostic était de 7,7 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des patients: 39,5% présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation TP53 et 78,5% une IGHV non mutée. Les patients avaient un score CIRS médian de 4. Le critère d'évaluation principal était la SSP, lequel était évalué par un comité d'examen indépendant. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. L'analyse finale montrait une réduction générale du risque de progression de 73% chez les patients traités par idelalisib + ofatumumab (HR = 0,27), résultats statistiquement significatifs. Une similaire réduction statistiquement significative du risque chez des patients à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) traités par idelalisib + ofatumumab a été vérifié (68% de réduction du risque de progression. L'analyse de la survie globale (OS), un des critères d'évaluation secondaire, montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès de 73% chez des patients traités par idelalisib + ofatumumab.
• +Étude totale Idelalisib + Ofatumumab N=174 Ofatumumab N=87
• +Total PFS Médiane (mois) (IC à 95%) 16,3 (13,6; 17,8) 8,0 (5,7; 8,2)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,27 (0,19; 0,39)
• +Valeur de p <0,0001
• +ORR n (%) (IC à 95%) 131 (75,3%) (68,2; 81,5) 16 (18,4%) (10,9; 28,1)
• +Odds ratio (IC à 95%) 15,94 (7,8; 32,58)
• +Valeur de p <0,0001
• +OS Médiane (mois) (IC à 95%) 20,9 (20,9; NA) 19,4 (16,9; NA)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,74 (0,44; 1,25)
• +Valeur de p 0,27
• +Sous-groupe Délétion 17p/mutation TP53 N=70 N=33
• +PFS Médiane (mois) (IC à 95%) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4)
• +Hazard ratio (IC à 95%) 0,32 (0,18; 0,57)
• +ORR n (%) (IC à 95%) 51 (72,9% (60,9; 82,8) 5 (15,2%) (5,1; 31,9)
• -Mai 2016.
• +Octobre 2016.