• -Dans le cadre des études cliniques, idelalisib a été administré en association avec la prémédication antipyrétique et antihistaminique env. 30 à 60 minutes avant le début de l'utilisation d'ofatumumab, comme proposé dans l'information professionnelle d'ofatumumab. La première perfusion d'ofatumumab a été effectuée à une dose de 300 mg. Les suivantes 7 doses de 1000 mg une fois par semaine, puis 4 doses toutes les 4 semaines. En total 12 perfusions ont été administrés.
• +Dans le cadre des études cliniques, idelalisib a été administré en association avec la prémédication antipyrétique et antihistaminique env. 30 à 60 minutes avant le début de l'utilisation d'ofatumumab, comme proposé dans l'information professionnelle d'ofatumumab. La première perfusion d'ofatumumab a été effectuée à une dose de 300 mg. Les suivantes 7 doses de 1000 mg une fois par semaine, puis 4 doses toutes les 4 semaines. En total 12 perfusions ont été administrées.
• -Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas de suspicion de pneumonite. Une fois la pneumonite disparue et si une remise sous traitement est appropriée, la reprise du traitement à la posologie de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée.
• +Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas de suspicion de pneumonite. Une fois la pneumonite disparue et si une remise sous traitement est appropriée, la reprise du traitement à la posologie de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée. Dans le cas d'une pneumonite symptomatique sévère ou de grade moyen ou en cas de pneumonie organisée, le traitement par Zydelig doit être interrompu durablement.
• -Des infections graves et fatales, dont des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections à cytomégalovirus (CMV), sont survenues avec l'idelalisib. Par conséquent, tous les patients doivent recevoir une prophylaxie contre la PPJ, et ce tout au long du traitement par Zydelig, puis pendant 2 à 6 mois après l’interruption du traitement. La durée de la prophylaxie post-traitement reposera sur l’évaluation clinique, en tenant compte des facteurs de risque du patient, tels qu’un traitement concomitant par corticostéroïdes et/ou une neutropénie prolongée.
• +Les patients atteints de graves infections virales ne doivent pas être traités par Zydelig. Des exemples de telles graves infections virales sont: les infections à herpèsvirus (cytomégalovirus, herpès zoster, herpès simplex), à virus JC (leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP] ainsi qu'à virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
• +Des infections graves et fatales, dont des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections à cytomégalovirus (CMV), sont survenues avec l'idelalisib. Par conséquent, tous les patients doivent recevoir une prophylaxie contre la PPJ, et ce tout au long du traitement par Zydelig, puis pendant 2 à 6 mois après l'interruption du traitement. La durée de la prophylaxie post-traitement reposera sur l'évaluation clinique, en tenant compte des facteurs de risque du patient, tels qu'un traitement concomitant par corticostéroïdes et/ou une neutropénie prolongée.
• -Un examen clinique régulier et une surveillance biologique d’une infection à CMV est recommandée chez les patients dont la sérologie à CMV est positive au début du traitement par Zydelig ou chez ceux ayant des signes évocateurs d’antécédents d’infection à CMV. Les patients présentant une virémie à CMV sans signes cliniques d’infection à CMV associés, doivent faire l’objet d’une surveillance renforcée. Chez les patients présentant une virémie à CMV et des signes cliniques d’infection à CMV, l’interruption du traitement par Zydelig doit être envisagée jusqu’à la résolution de l’infection. S’il est estimé que les bénéfices de la reprise du traitement par Zydelig sont supérieurs aux risques, un traitement préemptif contre l’infection à CMV doit être envisagé.
• +Un examen clinique régulier et une surveillance biologique d'une infection à CMV sont nécessaires chez les patients dont la sérologie à CMV est positive au début du traitement par Zydelig ou chez ceux ayant des signes évocateurs d'antécédents d'infection à CMV. Les patients présentant une virémie à CMV sans signes cliniques d'infection à CMV associés, doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée. Chez les patients présentant une virémie à CMV et des signes cliniques d'infection à CMV, l'interruption du traitement par Zydelig doit être envisagée jusqu'à la résolution de l'infection. S'il est estimé que les bénéfices de la reprise du traitement par Zydelig sont supérieurs aux risques, un traitement préemptif contre l'infection à CMV doit être envisagé.
• +Avant un traitement par Zydelig, un dépistage des virus de l'hépatite B (VHB), conforme aux directives locales, doit être effectué chez tous les patients. Ce dernier doit comporter au moins une détermination de l'antigène HBsAg et des anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs appropriés. Les patients atteints d'hépatite B active ne doivent pas être traités par Zydelig. Les patients à sérologie hépatite B positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement et être surveillés et traités selon la pratique médicale standard usuelle localement, afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.
• +
• -Taux de transaminases élevés
• -Des élévations de degré de gravité 3 et 4 de l'ALAT et de l'ASAT (>5× limite supérieure de la normale) ont été observées au cours d'études cliniques menées avec l'idelalisib. Ces résultats d'analyse ont généralement été observés dans les 12 premières semaines du traitement et étaient la plupart du temps asymptomatiques et réversibles à l'arrêt du traitement. Chez la plupart des patients, le traitement a pu être repris à une dose inférieure sans récidive de cet événement. Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés chez tous les patients toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis selon la situation clinique. Si des élévations de degré de gravité 2 ou supérieur des taux d'ALAT et/ou d'ASAT sont observées, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire jusqu'à ce que les taux reviennent à un degré de gravité 1 ou inférieur.
• +Hépatotoxicité
• +Des élévations de degré de gravité 3 et 4 de l'ALAT et de l'ASAT (>5× limite supérieure de la normale) ont été observées au cours d'études cliniques menées avec l'idelalisib. Des lésions hépatocellulaires, y compris des insuffisances hépatiques, ont été également rapportées. Des taux élevés de transaminases hépatiques ont généralement été observés dans les 12 premières semaines du traitement et étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Une nouvelle augmentation des taux d'ALAT/ASAT est survenue chez 26% des patients qui avaient repris le traitement par idelalisib à une dose inférieure. En présence d'une élévation des taux d'ALAT/ASAT du degré de gravité 3 ou 4, il faut interrompre le traitement par Zydelig et surveiller la fonction hépatique. Dès que les taux sont revenus au degré de gravité 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤3× limite supérieure de la normale), il est possible de reprendre le traitement à un dosage plus faible.
• +Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés chez tous les patients toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis selon la situation clinique. Si des élévations de degré de gravité 2 ou supérieur des taux d'ALAT et/ou d'ASAT sont observées, les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale des patients doivent faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire jusqu'à ce que les taux reviennent à un degré de gravité 1 ou inférieur.
• -Des cas de colite sévère liée au médicament sont apparus relativement tardivement (plusieurs mois) après le début du traitement, avec parfois une aggravation rapide, mais se sont résolus en quelques semaines après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique (p.ex., principes actifs anti-inflammatoires tels que le budésonide administré par voie entérale).
• +Des cas de colite sévère liée au médicament sont apparus relativement tardivement (plusieurs mois) après le début du traitement, avec parfois une aggravation rapide, mais se sont résolus en quelques semaines après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique (p. ex., principes actifs anti-inflammatoires tels que le budésonide administré par voie entérale).
• -Pneumonite
• -Des cas de pneumonite ont été signalés au cours d'études cliniques menées avec l'idelalisib. Les patients présentant des événements pulmonaires graves qui ne répondent pas au traitement antimicrobien classique doivent être examinés en vue dépister une éventuelle pneumonite médicamenteuse. Si une pneumonite est suspectée, le traitement par idelalisib doit être interrompu et le patient doit être traité en conséquence. Le traitement doit être arrêté en cas de pneumonite symptomatique modérée ou grave.
• +Pneumonite et pneumonie organisée
• +Des cas de pneumonite et de pneumonie organisée (dont certains avec des conséquences fatales) ont été signalés avec l'idelalisib. Chez les patients présentant des événements pulmonaires graves Zydelig doit être interrompu et le patient doit être examiné à la recherche d'une étiologie explicative. Si une pneumonite symptomatique sévère ou de grade moyen ou une pneumonie organisée est diagnostiquée, il faut instaurer un traitement approprié et interrompre durablement le traitement par Zydelig.
• -Présence d'infections virales graves
• -Les patients atteints d'infections virales graves ne doivent pas être traités par Zydelig. De telles infections virales graves sont, par exemple: des infections par virus herpès (cytomégalie, herpès zoster, herpès simplex), par virus JC (leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LMP]) ainsi que par les virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
• -Un dépistage des virus de l'hépatite B (VHB) doit être effectué conformément aux directives locales chez tous les patients avant d'instaurer un traitement par Zydelig. Ce dépistage doit au moins inclure une analyse de AgHBs et anti HBc et doit être complété par d'autres marqueurs correspondants. Les patients atteints d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par Zydelig. Les patients présentant une sérologie de l'hépatite B positive doivent consulter un hépatologue avant d'instaurer le traitement. Ils doivent aussi être surveillés et traités en prévention d'une réactivation de l'hépatite B conformément à la pratique médicale standard locale habituelle.
• -Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Lors de l'administration concomitante d'idelalisib et de midazolam, la Cmax du midazolam a été augmentée d'environ 140% et l'ASCinf d'environ 440%. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (p.ex., ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, bépridil, carbamazépine, colchicine, dabigatran, disopyramide, diltiazem, félodipine, fentanyl, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, lidocaïne, méthadone, nifédipine, nicardipine, rifabutine, rivaroxaban, trazodone, warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol, bocéprévir, télaprévir, clarithromycine, télithromycine, atorvastatine, tadalafil, buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem).
• +Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Lors de l'administration concomitante d'idelalisib et de midazolam, la Cmax du midazolam a été augmentée d'environ 140% et l'ASCinf d'environ 440%. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (p.ex., ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, bépridil, carbamazépine, colchicine, disopyramide, diltiazem, félodipine, fentanyl, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, lidocaïne, méthadone, nifédipine, nicardipine, rifabutine, trazodone, warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol, bocéprévir, télaprévir, clarithromycine, télithromycine, atorvastatine, tadalafil, buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem).
• -Une inhibition cliniquement pertinente de la BCRP, l'OATP1B1/1B3 ou la Pgp systémique par l'idelalisib n'a pas été observée. Le risque d'inhibition de la Pgp dans le tractus gastro-intestinal, pouvant conduire à une augmentation de l'exposition aux substrats sensibles tels que le dabigatran ne peut pas être exclu.
• +Une inhibition cliniquement pertinente de la BCRP, l'OATP1B1/1B3 ou la Pgp systémique par l'idelalisib n'a pas été observée. Le risque d'inhibition de la Pgp dans le tractus gastrointestinal, pouvant conduire à une augmentation de l'exposition aux substrats sensibles tels que le dabigatran ne peut pas être exclu.
• -L'évaluation des effets indésirables s'appuie sur deux études de phase 3 et six études de phase 1 et 2, incluant au total 1073 patients atteints d'hémopathies malignes. En cours des études de phase 3, 485 ont reçu l'idelalisib (à différentes posologies) en monothérapie, 419 ont reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) et 169 en cours des études de phase 1 et 2 ont reçu l'idelalisib dans le cadre des différentes traitements associés.
• -Les rapports sur les classes de systèmes d'organes mentionnés ci-dessous sont indépendants d'un lien de causalité avec le médicament. Les effets indésirables signalés pendant le traitement par idelalisib utilisé seul ou en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Le profil de sécurité d'idelalisib repose sur l'évaluation d'effets indésirables dans six études de phase 3 et six études des phases 1 et 2, incluant au total 1'816 patients atteints d'hémopathies malignes, ainsi que sur les expériences acquises après la commercialisation. 486 d'entre ces patients ont reçu l'idelalisib (à différentes posologies) en monothérapie, 1'330 d'entre eux ont reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) ou en une association expérimentale.
• +Les effets indésirables signalés pendant le traitement par idelalisib en tant que monothérapie ou en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) ou en une association expérimentale sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000).
• -Très fréquents: pneumonie (15,9% en monothérapie, 19,6% en association au rituximab ou ofatumumab), infections des voies respiratoires supérieures (16,5% en monothérapie, 16,7% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: pneumonie (18% en monothérapie, 17% en thérapie combinée), infections des voies respiratoires supérieures (18% en monothérapie, 18% en thérapie combinée).
• +Occasionnels; infections fongiques, herpès zoster disséminé.
• -Occasionnels: infections fongiques, herpès zoster disséminé.
• -Très fréquents: neutropénie (45,6% en monothérapie, 63,7% en association au rituximab ou ofatumumab), anémie (31,8% en monothérapie, 35,3% en association au rituximab ou ofatumumab), thrombocytopénie (27,0% en monothérapie, 28,9% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Fréquents: neutropénie fébrile, pancytopénie.
• +Très fréquents: neutropénie (47% en monothérapie, 67% en thérapie combinée), anémie (33% en monothérapie, 44% en thérapie combinée), thrombocytopénie (29% en monothérapie, 37% en thérapie combinée), lymphocytose* (24% en monothérapie, 8% en thérapie combinée), neutropénie fébrile (6% en monothérapie, 13% en thérapie combinée).
• +Fréquents: pancytopénie.
• +* En absence d'autres données cliniques une lymphocytose induite par l'idelalisib ne devrait pas être considérée comme une progression de la maladie.
• -Très fréquents: triglycérides élevés (42,7% en monothérapie, 50,6% en association au rituximab ou ofatumumab), diminution de l'appétit (11,8% en monothérapie, 17,4% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: triglycérides élevés (43% en monothérapie, 58% en thérapie combinée), diminution de l'appétit (12% en monothérapie, 17% en thérapie combinée).
• -Très fréquents: maux de tête (10,3% en monothérapie, 18,1% en association au rituximab ou ofatumumab).
• -Fréquents: accidents ischémiques transitoires (AIT).
• +Très fréquents: maux de tête (12% en monothérapie, 15% en thérapie combinée).
• +Occasionnels: accidents ischémiques transitoires (AIT).
• -Très fréquents: insomnie (8,5% en monothérapie, 14,6% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: insomnie (9% en monothérapie, 13% en thérapie combinée).
• -Très fréquents: toux (23,9% en monothérapie, 33,7% en association au rituximab ou ofatumumab), dyspnée (12,2% en monothérapie, 18,9% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: toux (25% en monothérapie, 26% en thérapie combinée), dyspnée (13% en monothérapie, 14% en thérapie combinée).
• -Occasionnels: œdème pulmonaire.
• +Occasionnels: œdème pulmonaire, pneumonie organisée.
• -Très fréquents: dorsalgies (11,1% en monothérapie, 12,6% en association au rituximab ou ofatumumab), douleurs articulaires (6,2% en monothérapie, 10,3% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: dorsalgies (12% en monothérapie, 9% en thérapie combinée).
• +Fréquents: douleurs articulaires.
• -Très fréquents: diarrhée (38,1% en monothérapie, 47,5% en association au rituximab ou ofatumumab), nausées (25,6% en monothérapie, 32,2% en association au rituximab ou ofatumumab), vomissements (15,3% en monothérapie, 16,0% en association au rituximab ou ofatumumab), constipation (12,4% en monothérapie, 18,6% en association au rituximab ou ofatumumab), douleurs abdominales (10,5% en monothérapie, 14,8% en association au rituximab ou ofatumumab), colite (5,6% en monothérapie, 12,2% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: diarrhée (42% en monothérapie, 48% en thérapie combinée), nausées (27% en monothérapie, 37% en thérapie combinée), vomissements (16% en monothérapie, 21% en thérapie combinée), constipation (14% en monothérapie, 19% en thérapie combinée), douleurs abdominales (11% en monothérapie, 13% en thérapie combinée).
• +Fréquents: colite.
• -Très fréquents: transaminases élevées (48,9% en monothérapie, 54,2% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: transaminases élevées (51% en monothérapie, 66% en thérapie combinée).
• +Fréquents: lésions hépatocellulaires.
• -Très fréquents: exanthème (23,1% en monothérapie, 30,5% en association au rituximab ou ofatumumab), sueurs nocturnes (12,0% en monothérapie, 8,8% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: exanthème (19% en monothérapie, 27% en thérapie combinée), sueurs nocturnes (13% en monothérapie, 7% en thérapie combinée).
• -Fréquence indéterminée: syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquents: pyrexie (28,0% en monothérapie, 38,4% en association au rituximab ou ofatumumab), frissons (13,0% en monothérapie, 20,5% en association au rituximab ou ofatumumab), œdèmes périphériques (10,3% en monothérapie, 15,0% en association au rituximab ou ofatumumab).
• +Très fréquents: pyrexie (31% en monothérapie, 45% en thérapie combinée), frissons (14% en monothérapie, 14% en thérapie combinée), œdèmes périphériques (12% en monothérapie, 12% en thérapie combinée).
• -Dans des études cliniques menées avec l’idelalisib, des infections, dont des infections de grades 3 et 4, ont été observées à une fréquence plus élevée chez les patients traités dans les bras idelalisib, comparativement aux patients des groupes contrôles. Les infections du système respiratoire et les événements septiques étaient les plus fréquemment rapportés. Dans de nombreux cas, l’agent pathogène n’a pas été identifié. Cependant, des agents pathogènes responsables d’infections conventionnelles et opportunistes, dont la PPJ et l’infection à CMV, ont été identifiés. Presque toutes les infections de type PPJ, y compris celles d’issue fatale, sont survenues en l’absence d’une prophylaxie contre la PPJ. Des cas de PPJ ont été observés après l’arrêt du traitement par idelalisib.
• -Éruption
• -Les cas d'éruption ont été généralement d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez 1,7% des patients. Au cours des études 312-0116/0117 et 312-0119, des cas d'éruption (décrits sous les termes d'érythrodermie, éruption, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse et affection de la peau) se sont produits chez 28,3% des patients ayant reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 et chez 7,7% de ceux ayant reçu un anticorps monoclonal anti-CD20 seulement. Parmi ces patients, l'éruption a été de degré de gravité 3 chez 4,9% de ceux ayant reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 et chez 1,0% des patient ayant reçu un anticorps monoclonal anti-CD20 seulement; aucun patient n'a présenté un événement indésirable de degré de gravité 4. L'éruption s'est généralement résorbé à la suite d'un traitement (p.ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) de même qu'après l'arrêt du traitement par Zydelig dans les cas sévères (voir «Données précliniques, Phototoxicité»).
• +Dans des études cliniques menées avec l'idelalisib, des infections, dont des infections de grades 3 et 4, ont été observées à une fréquence plus élevée chez les patients traités dans les bras idelalisib, comparativement aux patients des groupes contrôles. Les infections du système respiratoire et les événements septiques étaient les plus fréquemment rapportés. Dans de nombreux cas, l'agent pathogène n'a pas été identifié. Cependant, des agents pathogènes responsables d'infections conventionnelles et opportunistes, dont la PPJ et l'infection à CMV, ont été identifiés. Presque toutes les infections de type PPJ, y compris celles d'issue fatale, sont survenues en l'absence d'une prophylaxie contre la PPJ. Des cas de PPJ ont été observés après l'arrêt du traitement par idelalisib.
• +Exanthème
• +Les cas d'exanthème ont été généralement d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez 3,6% des patients. Au cours des études 312-0116/0117, 312-0119 et 312-0115, des cas d'exanthème (décrits comme éruption avec utilisation des divers termes privilégiés selon la terminologie générale ) se sont produits chez 29,8% des patients des bras de traitement en association avec idelalisib (idelalisib + rituximab ou idelalisib + ofatumumab ou idelalisib en associations expérimentales) et chez 16,6% des patients des bras de contrôle. Chez 6,1% des patients des bras de traitement par idelalisib en utilisation combinée et chez 0,7% des patients des bras de contrôle, un exanthème de degré de gravité ≥3 a été signalé. L'exanthème s'est généralement résorbé à la suite d'un traitement (p.ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) de même qu'après l'arrêt du traitement par Zydelig dans les cas sévères (voir «Données précliniques, Phototoxicité»).
• +Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
• +De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) sont apparus lors d'utilisation concomitante d'idelalisib avec d'autres médicaments qui sont liés à ces syndromes (bendamustine, rituximab, allopurinol et amoxicilline). SSJ ou NET, également avec issue fatale, sont survenus en l'espace d'un mois après association des médicaments.
• +Électrocardiographie
• +Lymphocytose
• +Après l'instauration du traitement par Zydelig on a observé une élévation momentanée du nombre des lymphocytes (c'est-à-dire une augmentation de ≥50% par rapport à la valeur initiale et au-dessus du nombre absolu de lymphocytes de 5'000/µl). Ceci est apparu chez environ deux tiers des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en monothérapie, et chez un quart des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en thérapie combinée. La première apparition de la lymphocytose isolée survient normalement au cours des deux premières semaines du traitement par Zydelig et est souvent liée à une réduction de la lymphadénopathie. En ce qui concerne la lymphocytose observée, il s'agit d'un effet pharmacodynamique qui, en l'absence d'autres indications cliniques, ne doit pas être considéré comme une maladie évolutive.
• -L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement, mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était inenvisageable. Les patients ont été randomisés selon un ration de 1:1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2 de surface corporelle, les cycles suivants à 500 mg/m2 de surface corporelle) en association à un placebo oral pris deux fois par jour ou avec idelalisib 150 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement, mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était inenvisageable. Les patients ont été randomisés selon un ration de 1: 1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2 de surface corporelle, les cycles suivants à 500 mg/m2 de surface corporelle) en association à un placebo oral pris deux fois par jour ou avec idelalisib 150 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• -En comparaison avec le traitement par rituximab + placebo, le traitement par idelalisib + rituximab a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du bien-être physique, social et fonctionnel, ainsi que des scores aux sous-échelles spécifiques à la leucémie du questionnaire FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), et des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression et d'activités courantes mesurées par le questionnaire EQ-5D (EuroQoL Five-Dimensions).
• +En comparaison avec le traitement par rituximab + placebo, le traitement par idelalisib + rituximab a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du bien-être physique, social et fonctionnel, ainsi que des scores aux souséchelles spécifiques à la leucémie du questionnaire FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), et des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression et d'activités courantes mesurées par le questionnaire EQ-5D (EuroQoL Five-Dimensions).
• -L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 61 à 74 ans), 64,0% des patients étant âgés de plus de 65 ans. 63,6% avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 58,2% un stade C selon la classification de Binet. Le délai médian depuis le diagnostic était de 7,7 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des patients: 39,5% présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation TP53 et 78,5% une IGHV non mutée. Les patients avaient un score CIRS médian de 4. Le critère d'évaluation principal était la SSP, lequel était évalué par un comité d'examen indépendant. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. L'analyse finale montrait une réduction générale du risque de progression de 73% chez les patients traités par idelalisib + ofatumumab (HR = 0,27), résultats statistiquement significatifs. Une similaire réduction statistiquement significative du risque chez des patients à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) traités par idelalisib + ofatumumab a été vérifié (68% de réduction du risque de progression). L'analyse de la survie globale, un des critères d'évaluation secondaire, montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès de 73% chez des patients traités par idelalisib + ofatumumab.
• +L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 61 à 74 ans), 64,0% des patients étant âgés de plus de 65 ans. 63,6% avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 58,2% un stade C selon la classification de Binet. Le délai médian, écoulé du diagnostic du LLC à la randomisation était de 7,7 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des patients: 39,5% présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation TP53 et 78,5% une IGHV non mutée. Les patients avaient un score CIRS médian de 4. Le critère d'évaluation principal était la SSP, lequel était évalué par un comité d'examen indépendant. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. L'analyse finale montrait une réduction générale du risque de progression de 73% chez les patients traités par idelalisib + ofatumumab (HR = 0,27), résultats statistiquement significatifs. Une similaire réduction statistiquement significative du risque chez des patients à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) traités par idelalisib + ofatumumab a été vérifié (68% de réduction du risque de progression. L'analyse de la survie globale , un des critères d'évaluation secondaire, montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès de 73% chez des patients traités par idelalisib + ofatumumab.
• -Juillet 2018.
• +Février 2019.