• -En association à un anticorps monoclonal anti-CD 20 (rituximab ou ofatumumab) pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B):
• +En association avec rituximab pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B):
• -Utilisation avec ofatumumab
• -Dans le cadre des études cliniques, idelalisib a été administré en association avec la prémédication antipyrétique et antihistaminique env. 30 à 60 minutes avant le début de l'utilisation d'ofatumumab, comme proposé dans l'information professionnelle d'ofatumumab. La première perfusion d'ofatumumab a été effectuée à une dose de 300 mg. Les suivantes 7 doses de 1000 mg une fois par semaine, puis 4 doses toutes les 4 semaines. En total 12 perfusions ont été administrées.
• -Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas d'élévation de degré de gravité 3 ou 4 des aminotransférases (alanine aminotransférase [ALAT]/aspartate aminotransférase [ASAT] >5 × limite supérieure de la normale). Dès le retour à des taux de degré de gravité 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤3 × limite supérieure de la normale), le traitement peut être repris à la posologie de 100 mg deux fois par jour.
• +Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas d'élévation de degré de gravité 3 ou 4 des aminotransférases (alanine aminotransférase [ALAT]/aspartate aminotransférase [ASAT] > 5 × limite supérieure de la normale). Dès le retour à des taux de degré de gravité 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤3 × limite supérieure de la normale), le traitement peut être repris à la posologie de 100 mg deux fois par jour.
• -NAN 1000 à <1500/mm3 NAN 500 à <1000/mm3 NAN <500/mm3
• +NAN 1000 à < 1500/mm3 NAN 500 à < 1000/mm3 NAN < 500/mm3
• -Des élévations de degré de gravité 3 et 4 de l'ALAT et de l'ASAT (>5 × limite supérieure de la normale) ont été observées au cours d'études cliniques menées avec l'idelalisib. Des lésions hépatocellulaires, y compris des insuffisances hépatiques, ont été également rapportées. Des taux élevés de transaminases hépatiques ont généralement été observés dans les 12 premières semaines du traitement et étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Une nouvelle augmentation des taux d'ALAT/ASAT est survenue chez 26% des patients qui avaient repris le traitement par idelalisib à une dose inférieure. En présence d'une élévation des taux d'ALAT/ASAT du degré de gravité 3 ou 4, il faut interrompre le traitement par Zydelig et surveiller la fonction hépatique. Dès que les taux sont revenus au degré de gravité 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤ 3 x limite supérieure de la normale), il est possible de reprendre le traitement à un dosage plus faible.
• +Des élévations de degré de gravité 3 et 4 de l'ALAT et de l'ASAT (> 5 × limite supérieure de la normale) ont été observées au cours d'études cliniques menées avec l'idelalisib. Des lésions hépatocellulaires, y compris des insuffisances hépatiques, ont été également rapportées. Des taux élevés de transaminases hépatiques ont généralement été observés dans les 12 premières semaines du traitement et étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Une nouvelle augmentation des taux d'ALAT/ASAT est survenue chez 26% des patients qui avaient repris le traitement par idelalisib à une dose inférieure. En présence d'une élévation des taux d'ALAT/ASAT du degré de gravité 3 ou 4, il faut interrompre le traitement par Zydelig et surveiller la fonction hépatique. Dès que les taux sont revenus au degré de gravité 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤ 3 x limite supérieure de la normale), il est possible de reprendre le traitement à un dosage plus faible.
• -Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Lors de l'administration concomitante d'idelalisib et de midazolam, la Cmax du midazolam a été augmentée d'environ 140% et l'ASCinf d'environ 440%. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (p.ex., ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, bépridil, carbamazépine, colchicine, disopyramide, diltiazem, félodipine, fentanyl, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, lidocaïne, méthadone, nifédipine, nicardipine, rifabutine, trazodone, warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol, bocéprévir, télaprévir, clarithromycine, télithromycine, atorvastatine, tadalafil, buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem).
• -Une administration concomitante de Zydelig et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite ou de substrats du CYP3A4 qui ont été associés à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (p.ex., alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, salmétérol, sildénafil, midazolam [administré par voie orale], triazolam) doit être évitée. D'autres médicaments moins sensibles à une inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés si possible. En cas d'administration concomitante de Zydelig et d'autres médicaments, l'information professionnelle de l'autre médicament doit généralement être prise en compte en ce qui concerne les recommandations relatives à son administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Lors de l'administration concomitante d'idelalisib et de midazolam, la Cmax du midazolam a été augmentée d'environ 140% et l'ASCinf d'environ 440%. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (p. ex., ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, bépridil, carbamazépine, colchicine, disopyramide, diltiazem, félodipine, fentanyl, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, lidocaïne, méthadone, nifédipine, nicardipine, rifabutine, trazodone, warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol, bocéprévir, télaprévir, clarithromycine, télithromycine, atorvastatine, tadalafil, buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem).
• +Une administration concomitante de Zydelig et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite ou de substrats du CYP3A4 qui ont été associés à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (p. ex., alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, salmétérol, sildénafil, midazolam [administré par voie orale], triazolam) doit être évitée. D'autres médicaments moins sensibles à une inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés si possible. En cas d'administration concomitante de Zydelig et d'autres médicaments, l'information professionnelle de l'autre médicament doit généralement être prise en compte en ce qui concerne les recommandations relatives à son administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4.
• -Substrats des enzymes inductibles (p.ex., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et UGT)
• +Substrats des enzymes inductibles (p. ex., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et UGT)
• -Les effets indésirables signalés pendant le traitement par idelalisib en tant que monothérapie ou en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) ou en une association expérimentale sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables signalés pendant le traitement par idelalisib en tant que monothérapie ou en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) ou en une association expérimentale sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).
• -Très fréquents: pneumonie (18% en monothérapie, 17% en thérapie combinée), infections des voies respiratoires supérieures (18% en monothérapie, 18% en thérapie combinée).
• -Fréquents: sinusite, septicémie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, infection à CMV.
• -Occasionnels: infections fongiques, herpès zoster disséminé.
• -Rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: pneumonie (18% en monothérapie, 17% en thérapie combinée), infections des voies respiratoires supérieures (18% en monothérapie, 18% en thérapie combinée)
• +Fréquents: sinusite, septicémie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, infection à CMV
• +Occasionnels: infections fongiques, herpès zoster disséminé
• +Rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Très fréquents: neutropénie (47% en monothérapie, 67% en thérapie combinée), anémie (33% en monothérapie, 44% en thérapie combinée), thrombocytopénie (29% en monothérapie, 37% en thérapie combinée), lymphocytose* (24% en monothérapie, 8% en thérapie combinée), neutropénie fébrile (6% en monothérapie, 13% en thérapie combinée).
• -Fréquents: pancytopénie.
• +Très fréquents: neutropénie (47% en monothérapie, 67% en thérapie combinée), anémie (33% en monothérapie, 44% en thérapie combinée), thrombocytopénie (29% en monothérapie, 37% en thérapie combinée), lymphocytose* (24% en monothérapie, 8% en thérapie combinée), neutropénie fébrile (6% en monothérapie, 13% en thérapie combinée)
• +Fréquents: pancytopénie
• -Très fréquents: triglycérides élevés (43% en monothérapie, 58% en thérapie combinée), diminution de l'appétit (12% en monothérapie, 17% en thérapie combinée).
• -Fréquents: hyperglycémie, hyponatrémie, hypercalcémie.
• +Très fréquents: triglycérides élevés (43% en monothérapie, 58% en thérapie combinée), diminution de l'appétit (12% en monothérapie, 17% en thérapie combinée)
• +Fréquents: hyperglycémie, hyponatrémie, hypercalcémie
• -Très fréquents: maux de tête (12% en monothérapie, 15% en thérapie combinée).
• -Occasionnels: accidents ischémiques transitoires (AIT).
• +Très fréquents: maux de tête (12% en monothérapie, 15% en thérapie combinée)
• +Occasionnels: accidents ischémiques transitoires (AIT)
• -Fréquents: thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
• -Occasionnels: infarctus du myocarde, défaillance cardiaque droite.
• +Fréquents: thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire
• +Occasionnels: infarctus du myocarde, défaillance cardiaque droite
• -Très fréquents: toux (25% en monothérapie, 26% en thérapie combinée), dyspnée (13% en monothérapie, 14% en thérapie combinée).
• -Fréquents: pneumonite, insuffisance respiratoire.
• -Occasionnels: œdème pulmonaire, pneumonie organisée.
• +Très fréquents: toux (25% en monothérapie, 26% en thérapie combinée), dyspnée (13% en monothérapie, 14% en thérapie combinée)
• +Fréquents: pneumonite, insuffisance respiratoire
• +Occasionnels: œdème pulmonaire, pneumonie organisée
• -Très fréquents: diarrhée (42% en monothérapie, 48% en thérapie combinée), nausées (27% en monothérapie, 37% en thérapie combinée), vomissements (16% en monothérapie, 21% en thérapie combinée), constipation (14% en monothérapie, 19% en thérapie combinée), douleurs abdominales (11% en monothérapie, 13% en thérapie combinée).
• -Fréquents: colite.
• +Très fréquents: diarrhée (42% en monothérapie, 48% en thérapie combinée), nausées (27% en monothérapie, 37% en thérapie combinée), vomissements (16% en monothérapie, 21% en thérapie combinée), constipation (14% en monothérapie, 19% en thérapie combinée), douleurs abdominales (11% en monothérapie, 13% en thérapie combinée)
• +Fréquents: colite
• -Très fréquents: transaminases élevées (51% en monothérapie, 66% en thérapie combinée).
• -Fréquents: lésions hépatocellulaires.
• +Très fréquents: transaminases élevées (51% en monothérapie, 66% en thérapie combinée)
• +Fréquents: lésions hépatocellulaires
• -Très fréquents: exanthème (19% en monothérapie, 27% en thérapie combinée), sueurs nocturnes (13% en monothérapie, 7% en thérapie combinée).
• -Fréquents: urticaire.
• -Occasionnels: dermatite exfoliative, angiœdème, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: exanthème (19% en monothérapie, 27% en thérapie combinée), sueurs nocturnes (13% en monothérapie, 7% en thérapie combinée)
• +Fréquents: urticaire
• +Occasionnels: dermatite exfoliative, angiœdème, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Très fréquents: dorsalgies (12% en monothérapie, 9% en thérapie combinée).
• -Fréquents: douleurs articulaires.
• +Très fréquents: dorsalgies (12% en monothérapie, 9% en thérapie combinée)
• +Fréquents: douleurs articulaires
• -Fréquents: élévation de la créatinine, défaillance rénale aigüe.
• +Fréquents: élévation de la créatinine, défaillance rénale aigüe
• -Très fréquents: pyrexie (31% en monothérapie, 45% en thérapie combinée), frissons (14% en monothérapie, 14% en thérapie combinée), œdèmes périphériques (12% en monothérapie, 12% en thérapie combinée).
• +Très fréquents: pyrexie (31% en monothérapie, 45% en thérapie combinée), frissons (14% en monothérapie, 14% en thérapie combinée), œdèmes périphériques (12% en monothérapie, 12% en thérapie combinée)
• -Les cas d'exanthème ont été généralement d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez 3,6% des patients. Au cours des études 312-0116/0117, 312-0119 et 312-0115, des cas d'exanthème (décrits comme éruption avec utilisation des divers termes privilégiés selon la terminologie générale) se sont produits chez 29,8% des patients des bras de traitement en association avec idelalisib (idelalisib + rituximab ou idelalisib + ofatumumab ou idelalisib en associations expérimentales) et chez 16,6% des patients des bras de contrôle. Chez 6,1% des patients des bras de traitement par idelalisib en utilisation combinée et chez 0,7% des patients des bras de contrôle, un exanthème de degré de gravité ≥ 3 a été signalé. L'exanthème s'est généralement résorbé à la suite d'un traitement (p.ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) de même qu'après l'arrêt du traitement par Zydelig dans les cas sévères (voir «Données précliniques, Phototoxicité»).
• +Les cas d'exanthème ont été généralement d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez 3,6% des patients. Au cours des études 312-0116/0117, 312-0119 et 312-0115, des cas d'exanthème (décrits comme éruption avec utilisation des divers termes privilégiés selon la terminologie générale) se sont produits chez 29,8% des patients des bras de traitement en association avec idelalisib (idelalisib + rituximab ou idelalisib + ofatumumab ou idelalisib en associations expérimentales) et chez 16,6% des patients des bras de contrôle. Chez 6,1% des patients des bras de traitement par idelalisib en utilisation combinée et chez 0,7% des patients des bras de contrôle, un exanthème de degré de gravité ≥ 3 a été signalé. L'exanthème s'est généralement résorbé à la suite d'un traitement (p. ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) de même qu'après l'arrêt du traitement par Zydelig dans les cas sévères (voir «Données précliniques, Phototoxicité»).
• -De cas de SSJ, NET et DRESS sont apparus lors d’utilisation concomitante d’idelalisib avec d’autres médicaments qui sont liés à ces syndromes (bendamustine, rituximab, allopurinol, amoxicilline et sulfaméthoxazole/triméthoprime). SSJ ou NET, également avec issue fatale, sont survenus en l’espace d’un mois après association des médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +De cas de SSJ, NET et DRESS sont apparus lors d'utilisation concomitante d'idelalisib avec d'autres médicaments qui sont liés à ces syndromes (bendamustine, rituximab, allopurinol, amoxicilline et sulfaméthoxazole/triméthoprime). SSJ ou NET, également avec issue fatale, sont survenus en l'espace d'un mois après association des médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Les effets de l'idelalisib (150 mg et 400 mg) sur l'intervalle QT/QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude croisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) menée chez 40 sujets sains. A une dose correspondant à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l'idelalisib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc (c.-à-d. <10 ms).
• +Les effets de l'idelalisib (150 mg et 400 mg) sur l'intervalle QT/QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude croisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) menée chez 40 sujets sains. A une dose correspondant à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l'idelalisib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc (c.-à-d. < 10 ms).
• -Après l'instauration du traitement par Zydelig on a observé une élévation momentanée du nombre des lymphocytes (c'est-à-dire une augmentation de ≥50% par rapport à la valeur initiale et au-dessus du nombre absolu de lymphocytes de 5000/µl). Ceci est apparu chez environ deux tiers des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en monothérapie, et chez un quart des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en thérapie combinée. La première apparition de la lymphocytose isolée survient normalement au cours des deux premières semaines du traitement par Zydelig et est souvent liée à une réduction de la lymphadénopathie. En ce qui concerne la lymphocytose observée, il s'agit d'un effet pharmacodynamique qui, en l'absence d'autres indications cliniques, ne doit pas être considéré comme une maladie évolutive.
• +Après l'instauration du traitement par Zydelig on a observé une élévation momentanée du nombre des lymphocytes (c'est-à-dire une augmentation de ≥ 50% par rapport à la valeur initiale et au-dessus du nombre absolu de lymphocytes de 5000/µl). Ceci est apparu chez environ deux tiers des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en monothérapie, et chez un quart des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en thérapie combinée. La première apparition de la lymphocytose isolée survient normalement au cours des deux premières semaines du traitement par Zydelig et est souvent liée à une réduction de la lymphadénopathie. En ce qui concerne la lymphocytose observée, il s'agit d'un effet pharmacodynamique qui, en l'absence d'autres indications cliniques, ne doit pas être considéré comme une maladie évolutive.
• -Valeur de p <0,0001
• +Valeur de p < 0,0001
• -Valeur de p <0,0001
• +Valeur de p < 0,0001
• -Idelalisib en association à l'ofatumumab
• -Etude 312-0119
• -L'étude 312-0119 était une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, multicentrique, en groupes parallèles, menée chez 261 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment, présentant une lymphadénopathie mesurable, ayant besoin d'un traitement et dont la LLC a progressé moins de 24 mois après la fin du dernier traitement. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 150 mg d'idelalisib deux fois par jour et 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines ou uniquement 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines.
• -L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 61 à 74 ans), 64,0% des patients étant âgés de plus de 65 ans. 63,6% avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 58,2% un stade C selon la classification de Binet. Le délai médian, écoulé du diagnostic du LLC à la randomisation était de 7,7 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des patients: 39,5% présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation TP53 et 78,5% une IGHV non mutée. Les patients avaient un score CIRS médian de 4. Le critère d'évaluation principal était la SSP, lequel était évalué par un comité d'examen indépendant. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. L'analyse finale montrait une réduction générale du risque de progression de 73% chez les patients traités par idelalisib + ofatumumab (HR = 0,27), résultats statistiquement significatifs. Une similaire réduction statistiquement significative du risque chez des patients à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) traités par idelalisib + ofatumumab a été vérifié (68% de réduction du risque de progression. L'analyse de la survie globale, un des critères d'évaluation secondaire, montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès de 73% chez des patients traités par idelalisib + ofatumumab.
• -Étude totale Idelalisib + Ofatumumab N=174 Ofatumumab N=87
• -Total PFS Médiane (mois) (IC à 95%) 16,3 (13,6; 17,8) 8,0 (5,7; 8,2)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,27 (0,19; 0,39)
• -Valeur de p <0,0001
• -ORR n (%) (IC à 95%) 131 (75,3%) (68,2; 81,5) 16 (18,4%) (10,9; 28,1)
• -Odds ratio (IC à 95%) 15,94 (7,8; 32,58)
• -Valeur de p <0,0001
• -OS Médiane (mois) (IC à 95%) 20,9 (20,9; NA) 19,4 (16,9; NA)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,74 (0,44; 1,25)
• -Valeur de p 0,27
• -Sous-groupe Délétion 17p/mutation TP53 N=70 N=33
• -PFS Médiane (mois) (IC à 95%) 13,7 (11,0; 17,8) 5,8 (4,5; 8,4)
• -Hazard ratio (IC à 95%) 0,32 (0,18; 0,57)
• -ORR n (%) (IC à 95%) 51 (72,9% (60,9; 82,8) 5 (15,2%) (5,1; 31,9)
• -
• -IC: intervalle de confiance, NA: non atteint.
• -65291 (Swissmedic).
• +65291 (Swissmedic)
• -Septembre 2020.
• +Juillet 2021.