• -Génotype 1b, sans cirrhose Exviera + Viekirax 12 semaines
• -Génotype 1a, sans cirrhose Exviera + Viekirax + ribavirine* 12 semaines
• -Génotype 1, avec cirrhose Exviera + Viekirax + ribavirine 12 semaines**
• +Génotype 1a, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée Exviera + Viekirax + ribavirine* 12 semaines**
• +Génotype 1b, sans cirrhose ou avec cirrhose compensée Exviera + Viekirax 12 semaines
• -Ces augmentations des taux d'ALAT étaient significativement plus fréquentes dans le sous-groupe des patientes ayant utilisé des préparations contenant de l'éthinylestradiol, telles que les contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (6 patientes sur 23, voir «Contre-indications»). En revanche, chez les patientes prenant d'autres œstrogènes classiquement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral ou topique et œstrogènes conjugués), la fréquence des augmentations des taux d'ALAT était semblable à celle observée chez les patientes n’utilisant pas de médicaments contenant un œstrogène (1 patiente sur 89 versus 28 patientes sur 2'927), soit environ 1%. Le nombre de ces patientes n’était toutefois pas suffisant dans les études cliniques (89 patientes) pour exclure totalement une augmentation du taux d’ALAT en cas d’utilisation concomitante d’un traitement hormonal de substitution.
• +Ces augmentations des taux d'ALAT étaient significativement plus fréquentes dans le sous-groupe des patientes ayant utilisé des préparations contenant de l'éthinylestradiol, telles que les contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (6 patientes sur 23, voir «Contreindications»). En revanche, chez les patientes prenant d'autres œstrogènes classiquement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral ou topique et œstrogènes conjugués), la fréquence des augmentations des taux d'ALAT était semblable à celle observée chez les patientes n’utilisant pas de médicaments contenant un œstrogène (1 patiente sur 89 versus 28 patientes sur 2'927), soit environ 1%. Le nombre de ces patientes n’était toutefois pas suffisant dans les études cliniques (89 patientes) pour exclure totalement une augmentation du taux d’ALAT en cas d’utilisation concomitante d’un traitement hormonal de substitution.
• +Exviera avec Viekirax sans ribavirine chez les patients infectés par le VHC de GT1b avec cirrhose compensée
• +Le traitement par Exviera avec Viekirax sans ribavirine a été évalué chez 60 patients infectés par le VHC de génotype 1b et présentant une cirrhose compensée. Ces patients ont été traités pendant 12 semaines (étude TURQUOISE-III) (voir «Efficacité clinique et sécurité»). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits (chez 20% des patients ou plus) étaient la fatigue et les diarrhées. Un patient (2%) a présenté après le début de l'étude une diminution de grade 2 du taux d’hémoglobine et 12 patients (20%) ont présenté une augmentation de grade 2 du taux de bilirubine totale. Aucun patient n’a présenté après le début de l’étude une diminution du taux d’hémoglobine ou une augmentation du taux de bilirubine totale de grade 3 ou supérieur. Un patient (2%) a présenté une augmentation de grade 3 du taux d’ALAT.
• +Un patient (2%) a présenté des effets indésirables graves (hypotension et syncope). Le traitement a été interrompu en raison d’un effet indésirable chez un patient (2%). Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’effets indésirables.
• +
• -L'efficacité et la sécurité d'Exviera associé à Viekirax avec ou sans ribavirine ont été évaluées dans six essais cliniques randomisés de phase 3 (dont une étude uniquement chez des patients avec cirrhose de degré de sévérité Child-Pugh A) chez plus de 2'300 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 (aperçu dans le Tableau 10).
• +L'efficacité et la sécurité d'Exviera associé à Viekirax avec ou sans ribavirine ont été évaluées dans sept essais cliniques randomisés de phase 3 (dont deux études uniquement chez des patients avec cirrhose de degré de sévérité Child-Pugh A) chez plus de 2'300 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 (aperçu dans le Tableau 10).
• +TURQUOISE-III (ouverte) 60 GT1b Exviera et Viekirax (12 semaines)
• +
• -5 Les patients prétraités étaient définis de la manière suivante: les patients ayant précédemment souffert d'une récidive (patients chez qui on ne détectait certes plus d'ARN-VHC à la fin d'un traitement par pegIFN/RBV d'au moins 36 semaines ou immédiatement après son arrêt, mais chez qui le virus était réapparu dans les 52 semaines après la fin de la thérapie) ou les patients avec réponse antérieure seulement partielle (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 20 semaines et réduction de l'ARN-VHC à la semaine 12 d'au moins 2 log10 UI/ml, mais sans réduction de l'ARN-VHC au-dessous de la limite de détection jusqu'à la fin de la période de traitement) ou encore les patients précédemment répondeurs nuls (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 12 semaines sans réduction de l'ARN-VHC de 2 log10 UI/ml à la semaine 12 ou traitement par pegIFN/RBV d'au moins 4 semaines et réduction de l'ARN-VHC de <1 log10 UI/ml à la semaine 4.
• -Dans les six études, Exviera a été utilisé à la dose de 250 mg deux fois par jour et Viekirax à la dose de 25/150/100 mg une fois par jour. Les patients traités par la ribavirine ont reçu une dose journalière de 1000 mg de ribavirine lorsqu'ils pesaient moins de 75 kg et de 1200 mg pour un poids corporel égal ou supérieur à 75 kg.
• +5 Les patients prétraités étaient définis de la manière suivante: les patients ayant précédemment souffert d'une récidive (patients chez qui on ne détectait certes plus d'ARN-VHC à la fin d'un traitement par pegIFN/RBV d'au moins 36 semaines ou immédiatement après son arrêt, mais chez qui le virus était réapparu dans les 52 semaines après la fin de la thérapie) ou les patients avec réponse antérieure seulement partielle (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 20 semaines et réduction de l'ARN-VHC à la semaine 12 d'au moins 2 log10 UI/ml, mais sans réduction de l'ARN-VHC au-dessous de la limite de détection jusqu'à la fin de la période de traitement) ou encore les patients précédemment répondeurs nuls (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 12 semaines sans réduction de l'ARN-VHC de 2 log10 UI/ml à la semaine 12 ou traitement par pegIFN/RBV d'au moins 4 semaines et réduction de l'ARN-VHC de <1 log10 UI/ml à la semaine 4. L’étude TURQUOISE-III incluait aussi des patients ayant présenté un échec moins bien caractérisé d’un traitement par pegIFN/RBV.
• +Dans les sept études, Exviera a été utilisé à la dose de 250 mg deux fois par jour et Viekirax à la dose de 25/150/100 mg une fois par jour. Les patients traités par la ribavirine ont reçu une dose journalière de 1000 mg de ribavirine lorsqu'ils pesaient moins de 75 kg et de 1200 mg pour un poids corporel égal ou supérieur à 75 kg.
• +TURQUOISE-III – Patients infectés par le génotype 1b du VHC, avec cirrhose compensée, traités sans ribavirine
• +L'étude TURQUOISE-III est une étude multicentrique, en ouvert, à un bras, de phase 3b, évaluant l'efficacité et la sécurité d'un traitement de 12 semaines par Viekirax et Exviera chez des patients adultes infectés par le VHC de GT1b et présentant une cirrhose compensée. Les patients étaient naïfs de traitement ou avaient déjà reçu un traitement par pegIFN/RBV. Les patients traités dans le cadre de l'étude (N = 60) avaient un âge médian de 60,5 ans (26 à 78 ans). 45% étaient naïfs de traitement et 55% avaient déjà été traités par pegIFN/RBV (y compris 12 non-répondeurs ou répondeurs partiels, 3 patients ayant subi une récidive et 18 patients ayant présenté un échec moins bien décrit du pegIFN/RBV). Autres caractéristiques: 25,0% avaient ≥65 ans, 61,7% étaient de sexe masculin, 11,7% étaient noirs et 5,0% d'origine hispanique ou latino-américaine, 28% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2, 21,7% avaient un taux plaquettaire inférieur à 90× 109 par litre, 16,7% présentaient un taux d'albumine inférieur à 35 g/l, 91,7% avaient des valeurs initiales d'ARN du VHC d'au moins 800'000 UI par millilitre et 83,3% présentaient un génotype d'IL28B non-CC.
• +Le tableau 17 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b avec cirrhose compensée, naïfs de traitement ou prétraités par pegIFN/RBV.
• +Tableau 17. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b avec cirrhose compensée, naïfs de traitement ou prétraités par pegIFN/RBV
• +Résultat du traitement Exviera et Viekirax sans RBV 12 semaines
• +% (n/N)
• +SVR12 au total 100% (60/60)
• +Naïfs de traitement 100% (27/27)
• +sous traitement antérieur par pegIFN/RBV 100% (33/33)
• +Résultat chez les patients sans RVS12
• +EV au cours du traitementa 0
• +Récidiveb 0
• +Autresc 0
• +
• +EV = échec virologique
• +a L'EV au cours du traitement était défini comme des concentrations confirmées ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après ARN-VHC <25 UI/ml au cours du traitement, une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml par rapport au nadir, ou des concentrations de l’ARN-VHC ≥25 UI/ml persistant sous un traitement d'au moins 6 semaines.
• +b Une récidive était définie comme des concentrations confirmées ≥25 UI d'ARN du VHC par ml après le traitement – avant ou pendant la fenêtre de RVS12 – chez les patients ayant atteint <25 UI d'ARN du VHC par ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
• +c «Autres» désigne les patients n'ayant pas atteint de RVS12, mais n'ayant subi ni EV au cours du traitement, ni récidive (p.ex. taux manquants d'ARN du VHC dans la fenêtre de RVS12).
• +
• -Le tableau 17 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec co-infection par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I.
• -Tableau 17. RVS12 chez les patients co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I
• +Le tableau 18 indique les taux de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec co-infection par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I.
• +Tableau 18. RVS12 chez les patients co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I
• -Analyses cumulées d'études cliniques
• +Analyses cumulées d'études cliniques effectuées chez des patients infectés par le VHC de génotype 1
• -1096 patients (dont 202 patients avec cirrhose) ont reçu dans le cadre d'études de phase 3, la thérapie recommandée pour leur sous-type de génotype 1 du VHC, leur statut cirrhotique et leur réponse à un traitement antérieur. Le Tableau 18 montre les taux de RVS de ces patients.
• -97% des patients ayant reçu la thérapie recommandée correspondante ont présenté une RVS (95% des 202 patients avec cirrhose ont atteint une RVS), tandis qu'un échec virologique est survenu chez 0,5% des patients et que 1,6% d'entre eux ont développé une récidive après le traitement.
• -Tableau 18. Taux de RVS12 sous les schémas thérapeutiques recommandés
• +1088 patients (dont 194 patients avec cirrhose) ont reçu dans le cadre d'études de phase 3, la thérapie recommandée pour leur sous-type de génotype 1 du VHC, leur statut cirrhotique et leur réponse à un traitement antérieur. Le Tableau 19 montre les taux de RVS de ces patients.
• +97% des patients ayant reçu la thérapie recommandée corres-pondante ont présenté une RVS (95% des 202 patients avec cirrhose ont atteint une RVS), tandis qu'un échec virologique est survenu chez 0,6% des patients et que 1,5% d'entre eux ont développé une récidive après le traitement.
• +Tableau 19. Taux de RVS12 sous les schémas thérapeutiques recommandés
• -Sans cirrhose Exviera et Viekirax Avec cirrhose Exviera et Viekirax avec RBV Sans cirrhose Exviera et Viekirax avec RBV Avec cirrhose Exviera et Viekirax avec RBV
• +Sans cirrhose Exviera et Viekirax Avec cirrhose Exviera et Viekirax Sans cirrhose Exviera et Viekirax avec RBV Avec cirrhose Exviera et Viekirax avec RBV
• -Non prétraités 100% (210/210) 100% (22/22) 96% (403/420) 92% (61/66)
• -Prétraités 100% (91/91) 98% (45/46) 96% (166/173) 94% (64/68)*
• -Récidive après traitement antérieur 100% (33/33) 100% (14/14) 94% (47/50) 93% (14/15)
• -Réponse partielle à un traitement antérieur 100% (26/26) 86% (6/7) 100% (36/36) 100% (11/11)
• -Réponse nulle à un traitement antérieur 100% (32/32) 100% (25/25) 95% (83/87) 93% (39/42) (24 semaines)
• -TOTAL 100% (301/301) 99% (67/68) 96% (569/593) 93% (125/134)*
• +Non prétraités 100% (210/210) 100% (27/27) 96% (403/420) 92% (61/66)
• +Prétraités 100% (91/91) 100% (33/33) 96% (166/173) 94% (64/68)*
• +Récidive après traitement antérieur 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) 93% (14/15)
• +Réponse partielle à un traitement antérieur 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) 100% (11/11)
• +Réponse nulle à un traitement antérieur 100% (32/32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93% (39/42) (24 semaines)
• +Autres échecs du traitement antérieur 0 100% (18/18)† 0 0
• +TOTAL 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 93% (125/134)*
• +† Les autres échecs du traitement antérieur comprennent une non-réponse moins bien documentée, une récidive/un rebond virologique ou une autre forme d'échec.
• +
• -Chez 91,5% des patients inclus dans les essais cliniques de phase 3, aucune adaptation des doses de ribavirine n'a été nécessaire. Chez les 8,5% de patients dont la dose de ribavirine a été changée pendant la thérapie, le taux de RVS (98.5%) a été comparable à celui des patients dont la dose initiale de ribavirine a été maintenue pendant toute la durée du traitement.
• +Chez 91,5% des patients infectés par le VHC de génotype 1 qui étaient inclus dans les essais cliniques de phase 3, aucune adaptation des doses de ribavirine n'a été nécessaire. Chez les 8,5% de patients dont la dose de ribavirine a été changée pendant la thérapie, le taux de RVS (98.5%) a été comparable à celui des patients dont la dose initiale de ribavirine a été maintenue pendant toute la durée du traitement.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de la combinaison d'Exviera et de Viekirax ont été étudiées chez des adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 19 montre les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC après des doses multiples de 250 mg d'Exviera deux fois par jour et de 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax administrées une fois par jour pendant le repas à des volontaires sains.
• -Tableau 19. Moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et de l'AUC après doses multiples de 250 mg d'Exviera deux fois par jour et 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax une fois par jour pendant le repas chez des sujets volontaires sains
• +Les propriétés pharmacocinétiques de la combinaison d'Exviera et de Viekirax ont été étudiées chez des adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 20 montre les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC après des doses multiples de 250 mg d'Exviera deux fois par jour et de 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax administrées une fois par jour pendant le repas à des volontaires sains.
• +Tableau 20. Moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et de l'AUC après doses multiples de 250 mg d'Exviera deux fois par jour et 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax une fois par jour pendant le repas chez des sujets volontaires sains
• -Novembre 2017.
• +Décembre 2017.