• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Voriconazolum.
• -Hilfsstoffe:
• -Lactab: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compr.
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Hydroxypropylbetadexum
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lactab à 50 mg und 200 mg.
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Voriconazol (10 mg/ml Lösung nach Rekonstitution).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Voriconazol-Mepha (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche Organismen hervorgerufene Infektionen wie:
• -·Behandlung der invasiven Aspergillose.
• -·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol-Mepha primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• -·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• -·Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Hinweise
• -Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.
• -Intravenöse Therapie
• -Voriconazol-Mepha muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.
• -Nicht als Bolus injizieren.
• -Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol-Mepha beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1-3 h.
• -Voriconazol-Mepha i.v. darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• -Voriconazol-Mepha i.v. darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• -Orale Therapie
• -Voriconazol Lactab sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Erwachsene
• -Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (s. «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (s. «Pharmakokinetik»).
• -Detaillierte Dosierungsempfehlungen:
• - Intravenös Oral
• - Patienten ab 40 kg KG Patienten unter 40 kg KG
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden) 6 mg/kg KG alle 12 h nicht empfohlen nicht empfohlen
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 4 mg/kg KG, alle 12 h 200 mg alle 12 h 100 mg alle 12 h
• +Composition
• +Principe actif: Voriconazolum.
• +Excipients:
• +Lactab: lactosum monohydricum, excipiens pro compr.
• +Poudre pour solution pour perfusion: hydroxypropylbetadexum.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Lactab à 50 mg et 200 mg
• +Poudre pour solution pour perfusion: Lyophilisat contenant 200 mg de voriconazole (solution à 10 mg/ml après reconstitution).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Voriconazol-Mepha (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement des infections provoquées par les organismes sensibles, telles que:
• +·Traitement des aspergilloses invasives.
• +·Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables» – Voriconazol-Mepha doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• +·Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.
• +·Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarques générales
• +En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de candidémie, il est recommandé de changer le cathéter veineux.
• +Voie intraveineuse
• +Voriconazol-Mepha doit être reconstitué et dilué (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation») avant d'être administré en perfusion intraveineuse.
• +Ne pas injecter en bolus.
• +Il est recommandé d'administrer Voriconazol-Mepha à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 h.
• +Voriconazol-Mepha i.v. ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• +Voriconazol-Mepha i.v. peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• +Voie orale
• +Les Lactab de Voriconazol-Mepha doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
• +Adultes
• +Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée pour la forme intraveineuse, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir «Efficacité clinique»). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir «Pharmacocinétique»).
• +Recommandations posologiques détaillées:
• + Voie intraveineuse Voie orale
• + Patients pesant plus de 40 kg PC Patients pesant moins de 40 kg PC
• +Dose initiale (pendant les premières 24 h) 6 mg/kg PC toutes les 12 h non recommandé non recommandé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 4 mg/kg PC, toutes les 12 h 200 mg toutes les 12 h 100 mg toutes les 12 h
• -Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 h nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 h verringert werden.
• -Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• -Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.
• -Behandlungsdauer
• -Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.
• -Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Pädiatrische Patienten
• -Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg
• -Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• - Intravenös Oral
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) 9 mg/kg alle 12 h nicht empfohlen
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 8 mg/kg alle 12 h 9 mg/kg alle 12 h (Maximaldosis 350 mg alle 12 h)
• +En cas d'intolérance au traitement par la dose de 4 mg/kg PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg PC toutes les 12 h.
• +Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 h.
• +En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, les doses orales doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 h (ou 100 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique du patient.
• +La durée de traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir «Données précliniques»).
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients pédiatriques
• +Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:
• + Intraveineux Oral
• +Dose de charge (pendant les premières 24 h) 9 mg/kg toutes les 12 h Non recommandé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 8 mg/kg toutes les 12 h 9 mg/kg toutes les 12 h (dose maximale 350 mg toutes les 12 h)
• -Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.
• -Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).
• -Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.
• -Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen eine orale Suspension von Voriconazol angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und Lactab wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Lactab ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg Voriconazol-Mepha Lactab nicht zu verwenden und eine orale Voriconazol-Suspension zu verwenden.
• -Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)
• -Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -Kinder unter 2 Jahren
• -Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Ältere Patienten:
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Intravenöse Therapie
• -Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels Hydroxypropylbetadexum (HPBCD). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Orale Therapie
• -Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol-Mepha zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.
• -Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln
• -Patienten unter Phenytoin-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• -Patienten unter Efavirenz-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• -Kontraindikationen
• -Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):
• -·Carbamazepin
• -·CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
• -·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
• -·hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr)
• -·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
• -·Johanniskrautpräparaten
• -·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
• -·Rifabutin
• -·Rifampicin
• -·Sirolimus
• -Ãœberempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Herz-Kreislaufsystem
• -Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamische Studien»).
• -Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• -Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden
• -Haut
• -In klinischen Studien wurden häufig Hautreaktionen beobachtet, in seltenen Fällen auch schwere Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
• -Ausserdem wurde unter Therapie mit Voriconazol über Photosensitivität bzw. Phototoxizität sowie über Fälle von Pseudoporphyrie berichtet. Patienten sollten instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol intensive bzw. längere, direkte UV-Exposition zu meiden und entsprechende Schutzmassnahmen wie Bekleidung und Sonnenschutzmittel anzuwenden. Bei Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis neu beurteilt werden.
• -Darüber hinaus wurden bei einer Therapiedauer >6 Monate Plattenepithelkarzinome der Haut beobachtet, darunter 2 Fälle bei Kindern unter 12 Jahren. Im Allgemeinen traten diese Tumore bei Patienten auf, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren (z.B. Immunsuppression) sowie frühere Phototoxizitätsreaktionen hatten oder aktinische Keratosen aufwiesen. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen, selten mit letalem Ausgang. In Einzelfällen wurde auch über maligne Melanome berichtet. Es liegen Berichte vor, dass prämaligne Veränderungen (wie aktinische Keratosen) nach Absetzen von Voriconazol reversibel waren.
• -Patienten unter Langzeittherapie sollten daher dermatologisch überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren oder bei ersten Anzeichen einer Phototoxizität. Wenn ein Patient Hautläsionen entwickelt, die ein Plattenepithelkarzinom oder ein Melanom vermuten lassen, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden. Bei der Einleitung einer Voriconazol-Therapie sollten maligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden.
• -Auge
• -Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen am Auge berichtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamische Studien»). In den klinischen Studien berichteten bis zu 30% der Patienten über vorübergehende Effekte wie Verschwommensehen, Veränderungen des Farbsehens, Photophobie oder eine veränderte/verstärkte visuelle Wahrnehmung. Diese Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol.
• -Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung erfolgen.
• -Bei längerer Behandlung (d.h., über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.
• -Hepatotoxizität
• -In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 13.4% (200/1493) der Behandelten zu klinisch relevanten Transaminasenerhöhungen. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• -Gelegentlich wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.
• -Kontrolle der Leberfunktionsparameter
• -Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol-Mepha-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol-Mepha ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.
• -Nierenfunktion
• -Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Mepha-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.
• -Pankreasfunktion
• -Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z.B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten während einer Behandlung mit Voriconazol-Mepha im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht werden.
• -Muskelskelettsystem
• -Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Ãœbelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden
• -Ãœberempfindlichkeit auf Azole
• -Voriconazol-Mepha darf bei Patienten mit einer Ãœberempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Anwendung bei Kindern
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.
• -Relevante Interaktionen
• +Il est recommandé de commencer le traitement par voie intraveineuse. Un traitement oral ne peut être considéré uniquement après l'apparition d'une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg représente une exposition au voriconazole deux fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
• +Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne supporte pas le traitement, la dose peut être diminuée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).
• +La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec une suspension orale de voriconazole. La bioéquivalence entre la suspension orale et les Lactab n'a pas été étudiée chez l'enfant. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des Lactab entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser les Lactab Voriconazol-Mepha chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg et d'utiliser une suspension orale de voriconazole.
• +L'utilisation chez les patients de moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
• +Tous les autres adolescents (12 à 14 ans de poids ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)
• +Posologie identique à celle de l'adulte.
• +Enfants de moins de 2 ans
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients en insuffisance rénale
• +Voie intraveineuse
• +Chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale (clearance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, l'HPBCD. Chez ces patients, une forme orale de voriconazole doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation il convient d'envisager le remplacement par la forme orale de voriconazole (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• +Voie orale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.
• +Patients en insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une atteinte hépatique aiguë. Néanmoins, une surveillance continue de la fonction hépatique est recommandée afin de déceler toute nouvelle augmentation.
• +Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Voriconazol-Mepha, il est recommandé d'utiliser les doses de charge usuelles et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• +Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
• +Le voriconazole a été associé à une atteinte hépatique et ne peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement concomitant avec d'autres médicaments
• +Patients sous phénytoïne
• +La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole s'élève dans ce cas à 5 mg/kg PC toutes les 12 h par voie intraveineuse, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +Patients sous éfavirenz
• +La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.
• +Contre-indications
• +Administration concomitante avec (voir «Interactions»):
• +·carbamazépine
• +·substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu
• +·éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour)
• +·ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour)
• +·alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4
• +·préparations à base de millepertuis
• +·phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action
• +·rifabutine
• +·rifampicine
• +·sirolimus
• +Hypersensibilité au voriconazole ou à l'un des autres composants du médicament.
• +Mises en garde et précautions
• +Système cardiovasculaire
• +Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité»). Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• +Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, un bilan électrolytique doit être effectué et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être corrigés.
• +Peau
• +Lors des études cliniques, des réactions cutanées ont fréquemment été observées, et dans de rares cas, des réactions cutanées ou muqueuses sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou érythème polymorphe ont également été constatées. Les patients chez qui des modifications cutanées apparaissent, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par le voriconazole doit être arrêté en cas de formation de vésicules ou de progression des modifications cutanées.
• +En outre, des cas de photosensibilité ou de phototoxicité ainsi que des cas de pseudo-porphyrie ont été rapportés sous traitement par voriconazole. Les patients doivent donc être informés de la nécessité d'éviter toute exposition directe intense ou prolongée aux UV pendant le traitement par le voriconazole et de prendre des mesures protectrices appropriées telles que le port de vêtements ou l'utilisation d'écrans solaires. En cas d'apparition de réactions de phototoxicité, le rapport bénéfice-risque devrait être réévalué.
• +Par ailleurs, pour des durées de traitement >6 mois, des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été observés, dont 2 cas chez des enfants de moins de 12 ans. En général, ces tumeurs sont survenues chez des patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque (par ex. immunosuppression) ainsi que des antécédents de réactions de phototoxicité ou des kératoses actiniques. Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, dont l'issue a été fatale dans de rares cas. Des cas isolés de mélanome malin ont également été rapportés. D'après certains rapports, les modifications précancéreuses (telles que les kératoses actiniques) étaient réversibles à l'arrêt du voriconazole.
• +C'est la raison pour laquelle les patients suivant un traitement au long cours doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique, notamment en présence d'autres facteurs de risque ou dès les premiers signes de phototoxicité. Lorsqu'un patient développe des lésions cutanées faisant suspecter un carcinome épidermoïde ou un mélanome, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole. Lors de l'instauration du traitement par le voriconazole, une anamnèse de tumeurs cutanées malignes ainsi que la présence de lésions précancéreuses doivent être prises en considération lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque.
• +Yeux
• +Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 30% des patients ont signalé des effets passagers tels que vision floue, modification de la perception des couleurs, photophobie ou perception visuelle modifiée/renforcée. Ces troubles ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
• +Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et oedème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
• +En cas de traitement prolongé (c'est à dire, plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
• +Hépatotoxicité
• +Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations cliniquement significatives des transaminases a été de 13,4% (200/1493) chez les sujets traités par voriconazole. Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
• +Occasionnellement, des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.
• +Surveillance de la fonction hépatique
• +Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. En cas d'anomalie des tests de la fonction hépatique, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol-Mepha, afin d'éviter une aggravation des problèmes hépatiques. L'arrêt du traitement par Voriconazol-Mepha doit être envisagé lors de la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
• +Fonction rénale
• +Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol-Mepha. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
• +Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
• +Fonction pancréatique
• +Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p.ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol-Mepha.
• +Système musculosquelettique
• +Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement devra être envisagé.
• +Hypersensibilité aux composés azolés
• +Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol-Mepha à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.
• +Utilisation pédiatrique
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans. Comme chez l'adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l'enfant. La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Interactions significatives
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von Voriconazol (siehe «Interaktionen»). Zu höheren Dosen siehe «Kontraindikationen».
• -Phenytoin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Ãœberwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen.
• -Efavirenz
• -Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• -Methadon
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe «Interaktionen»). Es ist daher eine engmaschige Ãœberwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
• -Opiate
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Eine engmaschige Ãœberwachung hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon oder Oxycodon).
• -Fluconazol
• -Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (s. «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• -Everolimus
• -Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).
• -Laktose
• -Voriconazol-Mepha Lactab enthalten Laktose und sollten Patienten mit dem seltenen, erblichen Krankheitsbild der Galaktose-Intoleranz, einem Laktase-Mangel oder einer gestörten Glukose-/Galaktoseresorption nicht verabreicht werden.
• -Interaktionen
• -Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.
• -Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.
• -Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• -A Wechselseitige Interaktionen B Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol C Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva Omeprazol Phenytoin RifabutinAntiretrovirale Wirkstoffe: Efavirenz Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer NNRTI Ritonavir CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel): Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital (und andere langwirksame Barbiturate) Rifampicin CYP3A4 Substrate: Benzodiazepine Ciclosporin Ergot-Alkaloide Everolimus Methadon Kurzwirksame Opiate (z.B. Fentanyl) Langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon) QTc verlängernde Wirkstoffe Sirolimus Statine Tacrolimus Vinca-Alkaloide
• - CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel): Cimetidin Fluconazol Makrolid-Antibiotika CYP2C9 Substrate: NSAR Sulfonylharnstoffe Orale Antikoagulantien
• +L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir «Interactions», pour des doses plus élevées voir «Contre-indications»).
• +Phénytoïne
• +L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
• +Éfavirenz
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
• +Méthadone
• +En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir «Interactions»). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.
• +Opiacés
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
• +Fluconazole
• +La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
• +Évérolimus
• +On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Lactose
• +Les Lactab de Voriconazol-Mepha contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant les maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.
• +Interactions
• +Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe simultanément leur activité. En conséquence, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole. À l'inverse, le voriconazole peut accroître les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
• +En cas d'administration d'autres médicaments en association au voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.
• +Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).
• +A Interactions réciproques B Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole C Effet du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +contraceptifs hormonaux combinés oméprazole phénytoïne rifabutineAgents antirétroviraux éfavirenz indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH NNRTI ritonavir Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole): carbamazépine millepertuis phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action) rifampicine Substrats du CYP3A4: benzodiazépines ciclosporine alcaloïdes de l'ergot de seigle évérolimus méthadone opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl) opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone) Principes actifs allongeant l'intervalle QTc sirolimus statines tacrolimus alcaloïdes de la pervenche
• + Inhibiteurs du CYP450 (Augmentation du taux de voriconazole): cimétidine fluconazole antibiotiques macrolides Substrats du CYP2C9: AINS sulfonylurées anticoagulants oraux
• -A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln
• -Antiretrovirale Wirkstoffe:
• -Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:
• -Dosis Voriconazol Dosis Efavirenz Veränderungen der PK von Voriconazol Veränderungen der PK von Efavirenz
• +A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments
• +Agents antirétroviraux:
• +Efavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Trois schémas posologiques ont été étudiés avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse éfavirenz. Les résultats sont présentés ci-dessous:
• +Dose voriconazole Dose éfavirenz Modifications de la PC de voriconazole Modifications de la PC d'éfavirenz
• -200 mg, alle 12 h 400 mg, alle 12 h –61% –77% +38% +44%
• -300 mg, alle 12 h 300 mg, alle 12 h –36% –55% –14% unverändert
• -400 mg, alle 12 h 300 mg, 1× tgl. +23% –7% unverändert +17%
• - verglichen mit Voriconazol Monotherapie, 200 mg, alle 12 h verglichen mit Efavirenz Monotherapie, 600 mg, 1× täglich
• +200 mg, toutes les 12 h 400 mg, toutes les 12 h –61% –77% +38% +44%
• +300 mg, toutes les 12 h 300 mg, toutes les 12 h –36% –55% –14% inchangé
• +400 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1× par jour +23% –7% inchangé +17%
• + Par rapport à monothérapie de voriconazole, 200 mg, toutes les 12 h Par rapport à monothérapie d'éfavirenz, 600 mg, 1× par jour
• -Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren): Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.
• -Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte Cmax und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.
• -Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax, Cmin und AUCÏ„ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax und AUCÏ„ von Indinavir.
• -Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:
• -Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der Cmax und der AUCÏ„ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.
• -Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der Cmax und der AUCÏ„ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch Cmax und AUCÏ„ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.
• -Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:
• -Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Ãœberwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu halbieren.
• -Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden.
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der Cmax und AUCÏ„ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%. Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.
• -Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.
• -B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»):
• -Rifampicin: Rifampicin verringerte Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.
• -Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.
• -Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC∞ von Voriconazol um 59%.
• -Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:
• -Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich:
• -Cimetidin: Cimetidin erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.
• -Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol.
• -Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCÏ„ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.
• -C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:
• -QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.
• -Sirolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.
• -Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.
• -Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Ãœberwachung und/oder eine Anpassung der Dosierung erwogen werden:
• -Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 μg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Fentanyl um 34%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCÏ„ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCÏ„ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.
• -Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol Cmax und AUCÏ„ von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.
• -Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Ãœberwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten Substanzen kann erforderlich sein:
• -Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)
• -Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)
• -Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)
• -Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der Dosierung erforderlich:
• -Prednisolon: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCÏ„ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• -Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCÏ„ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).
• -Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf Cmax und AUCÏ„ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Voriconazol-Mepha darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Voriconazol-Mepha bei Schwangeren vor.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol-Mepha immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.
• -Stillzeit
• -Der Ãœbergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol-Mepha muss abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen, wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Voriconazol-Mepha auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Voriconazol wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1655 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden. Insgesamt erhielten 561 Patienten Voriconazol über einen Zeitraum von mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten über mehr als 6 Monate.
• -Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Ãœbelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen und periphere Ödeme. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.
• -Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: Häufigkeit kann nicht genau angegeben werden, da auf Spontanmeldungen aus der Post-Marketing-Surveillance beruhend.
• -Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Infektionen
• -Häufig: Sinusitis.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Thrombozytopenie, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Leukopenie, Panzytopenie
• -Gelegentlich: Eosinophilie, Lymphadenopathie, Myelosuppression, Agranulozytose, Verbrauchskoagulopathie
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Allergische Reaktionen, Quincke-Ödem, Zungenödem, anaphylaktoide Reaktion
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz
• -Selten: Hyperthyreose, Hypothyreose
• -Stoffwechsel und Ernährung
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie
• -Gelegentlich: Hypercholesterinämie
• -Nicht bekannt: Hyponatriämie
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Ängstlichkeit, Unruhe, Depressionen, Verwirrtheit, Halluzinationen
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.1%)
• -Häufig: Benommenheit, Tremor, Parästhesien
• -Gelegentlich: Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Nystagmus, Ataxie, Synkope, Hirnödem, muskulärer Hypertonus
• -Selten: Schläfrigkeit während der Infusion, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Krampfanfall, extrapyramidal motorisches Syndrom, Encephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom, okulogyre Krisen, hepatisches Koma
• -Augen
• -Sehr häufig: Sehstörungen (21.9%) - einschliesslich veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung, Verschwommensehen, Veränderung des Farbsehens oder Photophobie
• -Gelegentlich: Diplopie, Blepharitis, Skleritis, Optikusneuritis, Papillenödem
• -Selten: Hornhauttrübungen, Netzhautblutungen, N.-opticus – Atrophie
• -Ohr und Innenohr
• -Gelegentlich: Schwindel
• -Selten: Hypakusis, Tinnitus
• -Herz
• -Gelegentlich: Bradykardie, Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofarrhythmien, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern
• -Selten: Ãœberleitungsstörungen, kompletter AV-Block, Knotenarrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes
• -Gefässe
• -Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis, Phlebitis
• -Selten: Lymphangitis
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Respiratory Distress-Syndrom, Lungenödem
• -Gastrointestinaltrakt
• -Sehr häufig: Erbrechen (16.3%), Ãœbelkeit (14.2%), Diarrhoe (13.5%)
• -Häufig: Bauchschmerzen, Cheilitis, Gastroenteritis
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, Gingivitis, Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Peritonitis
• -Selten: Pseudomembranöse Colitis
• -Leber und Galle
• -Häufig: Erhöhte Leberwerte (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin), Ikterus, cholestatischer Ikterus
• -Gelegentlich: Cholecystitis, Cholelithiasis, Lebervergrösserung, Hepatitis, Leberversagen
• -Nicht bekannt: Lebernekrose
• -Haut
• -Sehr häufig: Hautausschlag (16.7%)
• -Häufig: Maculopapulöses Exanthem, Pruritus, vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut, Alopezie, exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem, Purpura
• -Gelegentlich: Arzneimittelexanthem, Ekzem, Urtikaria, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom
• -Selten: Diskoider Lupus erythematodes, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie
• -Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Rückenschmerzen
• -Gelegentlich: Arthritis
• -Nicht bekannt: Periostitis
• -Niere und Harnwege
• -Häufig: Erhöhung der Kreatininspiegel, Hämaturie, akutes Nierenversagen
• -Gelegentlich: Erhöhung der Harnstoffwerte im Blut, Albuminurie, Nephritis
• -Selten: Nierentubulusnekrose
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Fieber (21.4%), periphere Ödeme (11.2%)
• -Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, Grippesymptome
• -Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
• -Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Ãœbelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 285 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht, welche im Rahmen von pharmakokinetischen Studien (127 pädiatrische Patienten) und Compassionate use Programmen (158 Kinder) mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten war demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Bei 22 Patienten im Alter unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
• -Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Ãœberdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.
• -Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, HPBCD, kann über eine Hämodialyse entfernt werden. Bei einer Ãœberdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J02AC03
• -Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
• -Wirkmechanismus
• -Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
• -Pharmakodynamik
• -Mikrobiologie:
• -Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.
• -Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp., (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• -Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.
• -In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 μg/ml gehemmt wird.
• -In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.
• -Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• -Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
• -Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich.
• -Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazolresistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• -Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.
• -Candida species MHK Breakpoint (µg/ml)
• - ≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Pour les ajustements posologiques résultants, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», ainsi que «Mises en garde et précautions».
• +Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) tels que delavirdine et névirapine (substrats du CYP3A4 et/ou inhibiteurs ou inducteurs du CPY450): Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. Au cours des études in vitro, les NNRTI ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des NNRTI.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• +Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
• +De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4): l'indinavir n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax, la Cmin et l'AUCÏ„ du voriconazole. Le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCÏ„ de l'indinavir.
• +Autres inhibiteurs de la protéase du VIH tels que saquinavir et nelfinavir (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): Au cours des études in vitro, les inhibiteurs de la protéase du VIH ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• +Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450:
• +L'administration concomitante des médicaments suivants et de voriconazole est contre-indiquée:
• +Rifabutine (inducteur du CYP450): L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (200 mg toutes les 12 h par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCÏ„.
• +Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 h, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 h et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUCÏ„ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCÏ„ de la rifabutine.
• +L'interaction du voriconazole avec les médicaments suivants peut induire une exposition accrue de ce médicament et du voriconazole:
• +Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la Cmax et de 69% l'AUCÏ„ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la Cmax et de 81% de l'AUCÏ„ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 h, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 h pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4): l'oméprazole a augmenté de 15% la Cmax et de 41% l'AUCÏ„ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
• +Le voriconazole a augmenté de 116% la Cmax et de 280% l'AUCÏ„ de l'oméprazole. Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'oméprazole. Le métabolisme d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.
• +Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): L'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUCt, ainsi qu'une augmentation de 15% de la Cmax de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUC. La Cmax et l'AUCt du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
• +Les autres contraceptifs hormonaux n'ont pas fait l'objet d'études.
• +B Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole
• +L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»):
• +Rifampicine: la rifampicine a réduit de 93% la Cmax et de 96% l'AUCÏ„ du voriconazole.
• +Carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action tels que le phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
• +Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): le millepertuis a réduit de 59% l'AUC∞ du voriconazole.
• +Interactions qui peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au voriconazole:
• +Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la Cmax et de l'AUCÏ„ du voriconazole de 57% et 79%. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants:
• +Cimétidine: la cimétidine a augmenté de 18% la Cmax et de 23% l'AUCÏ„ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
• +Ranitidine: la ranitidine n'a pas eu d'effet significatif sur la Cmax et l'AUCÏ„ du voriconazole.
• +Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCÏ„ du voriconazole. L'effet du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine et l'azithromycine n'a pas été étudié.
• +C Effets du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants:
• +Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connait le risque d'allongement du QT (tels qu'amiodarone, astémizole, quinidine, cisapride, dompéridone, halopéridol, pimozide ou terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
• +Sirolimus: le voriconazole a augmenté de 556% la Cmax et de 1014% l'AUCÏ„ du sirolimus.
• +Alcaloïdes de l'ergot de seigle: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et de provoquer un ergotisme.
• +L'interaction entre le voriconazole et d'autres médicaments peut entraîner une exposition plus importante à ces substances. Par conséquent, une surveillance étroite doit être instaurée et/ou une adaptation de la dose administrée doit être envisagée avec les substances suivantes:
• +Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC 0-∞ du fentanyl.
• +L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil, ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCÏ„ de 103% (voir «Mises en garde et précautions»). La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.
• +Ciclosporine: chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCÏ„ de la ciclosporine d'au moins 13 et 70% respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
• +Tacrolimus/évérolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la Cmax et de 221% l'AUCÏ„ du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
• +On s'attend à des modifications semblables lors de prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 h) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être mesurés régulièrement. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
• +Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS): le voriconazole a augmenté d'environ 20% la Cmax et d'environ 100% l'AUC de l'ibuprofène (dose unique de 400 mg). Le voriconazole a augmenté d'environ 114% la Cmax et d'environ 78% l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg). Des contrôles fréquents des effets secondaires associés aux AINS et de la toxicité sont recommandés. Le dosage d'AINS est à adapter si nécessaire.
• +Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme invivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:
• +Benzodiazépines (risque d'allongement de l'effet sédatif)
• +Statines (risque accru de rhabdomyolyse)
• +Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)
• +Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)
• +Aucune interaction significative n'a été observée lors de l'administration concomitante du voriconazole avec les médicaments suivants. En conséquence, aucune adaptation de la dose de ces médicaments n'est nécessaire:
• +Prednisolone: le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCÏ„ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11% et 34%, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Digoxine (substrat de la P-gp): le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCÏ„ de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).
• +Acide mycophénolique (substrat de l'UDP-glucuronyl transférase): le voriconazole n'a eu d'effet ni sur la Cmax ni sur l'AUCÏ„ de l'acide mycophénolique (dose unique de 1 g).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Voriconazol-Mepha ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le foetus.
• +Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Les données de recherche en médecine humaine sont insuffisantes en ce qui concerne l'emploi de Voriconazol-Mepha chez la femme enceinte.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une contraception efficace au cours du traitement par Voriconazol-Mepha.
• +Allaitement
• +Le passage du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Voriconazol-Mepha.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'effet du voriconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Le voriconazole peut cependant provoquer des troubles visuels (tels que vision trouble, photophobie ou acuité visuelle altérée/améliorée), qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite. Lorsque ces symptômes surviennent, les patients doivent donc éviter de conduire un véhicule ou de manipuler des machines potentiellement dangereuses. En outre, les patients doivent s'abstenir de conduire dès la tombée de la nuit pendant le traitement par Voriconazol-Mepha.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité du voriconazole est fondé sur une banque de données poolées de tolérance incluant plus de 2000 sujets (dont 1655 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses oesophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose ainsi que des volontaires sains. Chez 561 patients, la durée de traitement a dépassé 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
• +Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organes et par fréquence.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, éruptions cutanées, vomissements, nausées, diarrhées, céphalées et oedèmes périphériques. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données de tolérance en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique ou du sexe.
• +Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10'000 et <1/1000, fréquence inconnue: la fréquence ne peut pas être estimée exactement, car fondées sur les rapports spontanés des études post-marketing.
• +Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves de voriconazole voir «Mises en garde et précautions».
• +Infections et infestations
• +Fréquent: sinusite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: thrombopénie, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), leucopénie, pancytopénie
• +Occasionnel: éosinophilie, lymphadénopathie, myélosuppression, agranulocytose, coagulopathie de consommation
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions allergiques, oedème de Quincke, oedème lingual, réaction anaphylactoïde
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne
• +Rare: hyperthyroïdie, hypothyroïdie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie
• +Occasionnel: hypercholestérolémie
• +Inconnu: hyponatrémie
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (12,1%)
• +Fréquent: étourdissements, tremblements, paresthésies
• +Occasionnel: hypoesthésie, dysgueusies, nystagmus, ataxie, syncope, oedème cérébral, hypertonie musculaire
• +Rare: somnolence pendant la perfusion, insomnie, neuropathie périphérique, crise convulsive, syndrome moteur extrapyramidal, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, crises oculogyres, coma hépatique
• +Affections oculaires
• +Très fréquent: troubles de la vision (21,9%) - y compris perception visuelle altérée ou renforcée, vision trouble, modification de la perception des couleurs ou photophobie
• +Occasionnel: diplopie, blépharite, sclérite, névrite optique, oedème papillaire
• +Rare: opacité cornéenne, hémorragie rétinienne, atrophie du nerf optique
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: vertiges
• +Rare: hypoacousie, acouphène
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: bradycardie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, arythmie auriculaire, allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, fibrillation ventriculaire
• +Rare: troubles de la conduction, bloc AV complet, arythmie nodale, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension, thrombophlébite, phlébite
• +Rare: lymphangite
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: syndrome de détresse respiratoire, oedème pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: vomissements (16,3%), nausée (14,2%), diarrhée (13,5%)
• +Fréquent: douleurs abdominales, chéilite, gastro-entérite
• +Occasionnel: dyspepsie, constipation, gingivite, duodénite, glossite, pancréatite, péritonite
• +Rare: colite pseudomembraneuse
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques (telles qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), ictère, ictère cholestatique
• +Occasionnel: cholécystite, lithiase biliaire, hépatomégalie, hépatite, défaillance hépatique
• +Inconnu: nécrose hépatique
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: éruption cutanée (16,7%)
• +Fréquent: exanthème maculopapuleux, prurit, sensibilité cutanée accrue à la lumière, alopécie, dermatite exfoliative, oedème du visage, purpura
• +Occasionnel: exanthème médicamenteux, eczéma, urticaire, psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson
• +Rare: lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie
• +Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: douleurs dorsales
• +Occasionnel: arthrite
• +Inconnu: périostite
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: augmentation de la créatininémie, hématurie, défaillance rénale aiguë
• +Occasionnel: augmentation des taux d'urée dans le sang, albuminurie, néphrite
• +Rare: nécrose tubulaire du rein
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fièvre (21,4%), oedèmes périphériques (11,2%)
• +Fréquent: frissons, asthénie, douleurs thoraciques, réactions/inflammation au point d'injection, syndrome grippal
• +Réactions liées à la perfusion
• +Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sudations, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée, syncope, nausées, prurit et rash ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pédiatrie
• +La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 285 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans traités par voriconazole dans le cadre d'études de pharmacocinétique (127 patients pédiatriques) et de programmes compassionnels (158 enfants). Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques s'est avéré similaire à celui des patients adultes.
• +Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans recevant du voriconazole dans le cadre d'un programme compassionnel, les effets indésirables suivants, pour lesquels un lien avec le voriconazole n'a pas pu être exclu, ont été observés: sensibilité accrue de la peau à la lumière (1), arythmies (1), pancréatite (1), augmentation du taux sanguin de bilirubine (1), augmentation des enzymes hépatiques (1), éruption cutanée (1) et oedème papillaire (1).
• +Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une incidence plus élevée d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez l'adulte.
• +Surdosage
• +Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, chaque fois chez des enfants qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Seul un cas de photophobie d'une durée de 10 minutes a été signalé.
• +Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.
• +Le voriconazole est hémodialysé à une clearance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, l'HPBCD, peut être éliminé par hémodialyse. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole de l'organisme.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J02AC03
• +Antifongiques systémiques - dérivés triazolés
• +Mécanisme d'action
• +Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
• +Pharmacodynamie
• +Microbiologie:
• +In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporium ou Fusarium.
• +L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir «Efficacité clinique») a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C. dubliniensis, C. insonspicua et C. guillermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.
• +Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) comprennent des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. dont P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
• +In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches était inhibée à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 µg/ml.
• +Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue: Curvularia spp. et Sporothrix spp.
• +Avant de débuter le traitement, des échantillons doivent être obtenus pour une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie) doivent être pratiqués afin d'isoler et identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire ne soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être adapté en conséquence.
• +Chez l'être humain, les espèces pathogènes les plus fréquentes de Candida (telles que C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei) ont normalement une CMI du voriconazole inférieure à 1 mg/l.
• +L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est cependant pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI du voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier précisément la souche de Candida.
• +Valeurs critiques EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
• +Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à évaluer la CMI et lus après 24 h.
• +Espèces de Candida Valeurs critiques de sensibilité des CMI (µg/ml)
• +≤S (Sensible) >R (Résistant)
• -Candida glabrata2 Daten nicht ausreichend
• -Candida krusei3 Daten nicht ausreichend
• -Andere Candida spp.4 Daten nicht ausreichend
• +Candida glabrata2 Données insuffisantes
• +Candida krusei3 Données insuffisantes
• +Autres Candida spp.4 Données insuffisantes
• -1 Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.
• -2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten.
• -3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor.
• -4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
• -Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.
• -Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose.
• -Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Ãœberleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).
• -Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Ãœberlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Ãœberlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.
• -Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell cerebrale Infektionen einschlossen.
• -Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.
• -Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten.
• -In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.
• -In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.
• -Schwere refraktäre Candida-Infektionen
• -Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.
• -Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:
• -Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:
• -Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.
• -Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.
• -Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten, seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.
• -Dauer der Behandlung
• -In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.
• -Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten
• -61 Kinder im Alter von 9 Monaten bis zu 15 Jahren mit gesicherter oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion, wurden mit Voriconazol behandelt. Darunter waren 34 Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren und 20 Patienten zwischen 12 und 15 Jahren.
• -Bei der Mehrzahl (57/61) waren vorangegangene Antimykotika-Therapien erfolglos. Therapiestudien schlossen fünf Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren ein, die anderen Patienten erhielten Voriconazol im Rahmen des «compassionate use»-Programms. Grunderkrankungen bei diesen Patienten waren maligne hämatologische Erkrankungen und aplastische Anämien (27 Patienten) sowie chronische granulomatöse Erkrankungen (14 Patienten). Als häufigste Pilzinfektion wurde eine Aspergillose behandelt (43/61; 70%).
• -Sicherheitspharmakodynamische Studien
• -QT-Intervall
• -In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet.
• -Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.
• -In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.
• -Funktion der Retina
• -In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.
• -Der Einfluss von Voriconazol auf die visuelle Funktion wurde darüber hinaus im Rahmen einer Langzeittherapie (Median 169 Tage, Bereich 5-353 Tage) bei Patienten mit Paracoccidioidomykose untersucht. Voriconazol hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbsehen und Kontrastempfindlichkeit. Es fanden sich keine Zeichen einer retinalen Toxizität.
• -Jedoch wurden bei 17 von 35 mit Voriconazol behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen an den Augen beobachtet. Diese Effekte traten meist während der ersten Therapiewoche auf, bildeten sich unter fortgesetzter Voriconazolbehandlung zurück und führten nicht zu einem Therapieabbruch.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2,5fachen Zunahme der AUCÏ„ führt.
• -Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.
• +1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore observées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de tels isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.
• +2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMI élevées
• +3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas à ce jour de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques cliniques pour C. krusei.
• +4 EUCAST n'a pas déterminé de valeurs critiques au voriconazole indépendamment des espèces.
• +L'efficacité clinique n'est toutefois pas toujours corrélée aux CMI.
• +Efficacité clinique
• +Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
• +Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable
• +Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être passé sous forme orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).
• +Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
• +Cette étude a confirmé les résultats positifs d'une étude prospective antérieure chez des sujets présentant des facteurs de risque et un pronostic défavorable, y compris une réaction du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales.
• +Les infections traités dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de tumeurs malignes solides et d'un SIDA.
• +Infections graves, invasives à Candida – efficacité chez les patients non neutropéniques
• +L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. Dans cette étude, 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans l'étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes de traitements était de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.
• +Dans cette évaluation, les patients qui 12 semaines après la fin du traitement n'ont pas fait l'objet d'un examen ont été considérés comme étant des échecs du traitement.
• +Dans le cadre d'une seconde analyse comparant les taux de réponse au moment pertinent et au plus tard au moment nécessaire à l'évaluation de chaque patient (fin de traitement ou 2, 6 ou encore 12 semaines après la fin du traitement), le taux de réponse au voriconazole s'élevait à 65% et celui du schéma thérapeutique comportant amphotéricine B suivie de fluconazole était de 71%.
• +Infections réfractaires graves à Candida
• +L'étude a inclus 55 patients présentant des infections réfractaires graves à Candida (y compris candidémie ainsi qu'infections disséminées et autres infections invasives à Candida), qui n'avaient pas répondu à un traitement antimycotique antérieur, avant tout par fluconazole. Un succès thérapeutique a été obtenu chez 24 patients (15 rémissions complètes et 9 partielles). Dans le cas d'infections par différentes espèces de Candida résistantes au fluconazole, qui n'appartenaient pas au groupe albicans, un succès thérapeutique a été obtenu pour 3/3 infections à C. krusei (rémissions complètes) et pour 6/8 infections à C. glabrata (5 rémissions complètes, 1 partielle). Les données relatives à l'efficacité clinique ont été confirmées par un nombre limité de tests de sensibilité.
• +Autres infestations sévères dues à des champignons rares:
• +Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:
• +Scedosporium spp. – Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive au voriconazole a été signalée chez 1 patient sur 3 souffrant d'infections dues à plus d'un organisme dont Scedosporium spp.
• +Fusarium spp. – Sept patients (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusienne et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients atteints d'une fusariose présentaient simultanément une infection causée par plusieurs pathogènes. Deux d'entre eux ont pu être traités avec succès.
• +La plupart des patients traités par voriconazole en raison des infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires à un traitement antimycosique antérieur.
• +Durée du traitement
• +Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
• +Expérience en pédiatrie
• +Soixante et un enfants âgés de 9 mois à 15 ans, présentant une infection fongique invasive avérée ou probable, ont été traités par voriconazole. Cette population incluait 34 patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 20 patients âgés de 12 à 15 ans.
• +La majorité de ces enfants (57/61) n'avaient pas répondu aux traitements antifongiques administrés antérieurement. Les essais cliniques ont inclus 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre d'un usage compassionnel. Les maladies sous-jacentes de ces patients comprenaient des hémopathies malignes ou une anémie aplastique (27 patients) et des cas de granulomatose familiale chronique (14 patients). L'infection fongique la plus fréquemment traitée était l'aspergillose (43/61; 70%).
• +Etudes pharmacodynamiques de sécurité
• +Intervalle QT
• +Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.
• +Dans la période post-marketing, un allongement de l'intervalle QTc à 525 ms a été observé à doses élevées de voriconazole.
• +Fonction rétinienne
• +Dans une étude avec des volontaires sains pour évaluer l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude de la réponse à l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG ne se sont pas amplifiées au cours des 29 jours de traitement et se sont complètement résolues après arrêt du voriconazole.
• +L'effet du voriconazole sur la fonction visuelle a été étudié dans le cadre d'un traitement à long terme (médiane de 169 jours, durée de 5 à 353 jours) chez des patients atteints de paracoccidioïdomycose. Le voriconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'acuité visuelle, le champ visuel, la vision des couleurs et la sensibilité au contraste. Il n'y avait aucun signe de toxicité rétinienne. Cependant, 17 des 35 patients traités par voriconazole ont rapportés des effets indésirables oculaires. Ces effets sont survenus le plus souvent pendant la première semaine de traitement, ont disparus au cours de la poursuite du traitement par voriconazole et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement.
• +Pharmacocinétique
• +Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h multiplie l'AUCÏ„ en moyenne par 2,5 environ.
• +La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
• +Il n'y a pas de différence significative des propriétés pharmacocinétiques du voriconazole entre les patients et les volontaires sains.
• -Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%).
• -Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCÏ„ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.
• -Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.
• -Steady State
• -Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
• +Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à 85-90% (fourchette comprise environ entre 60-100%).
• +La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses réduit la Cmax et l'AUCÏ„ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24%.
• +L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.
• +État d'équilibre
• +Après administration des doses de charge recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 h ont atteint l'état d'équilibre au 6e jour chez la plupart des patients.
• -Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.
• -Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.
• -In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.
• -Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser).
• -Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCÏ„) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.
• -Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.
• -Elimination
• -Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden.
• -Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 h ausgeschieden.
• -Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.
• -Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populationspharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Tabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• -Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCÏ„) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• -Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.
• -Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung und Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCÏ„ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax and AUCÏ„ beobachtet.
• -In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.
• -Geschlecht
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCÏ„ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCÏ„ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).
• -In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit.
• -Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2,5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels HPBCD. HPBCD ist hämodialysierbar.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCÏ„ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCÏ„ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• -Präklinische Daten
• -Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.
• -In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Ãœberlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.
• -Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
• -Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD)
• -HPBCD hat keine anti-fertilen, keine direkten embryotoxischen und keine teratogenen Effekte. Die chemische Struktur von HPBCD lässt auch keinen Verdacht auf eine genatoxische Aktivität aufkommen. ln vivo und in vitro Tests zu DNA-Schädigungen, Genmutationen und Chromosomen-Aberration zeigten keine genatoxische Aktivität.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Dieses Arzneimittel darf ausschliesslich mit den unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.
• -Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen:
• -Voriconazol-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.
• -Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen:
• -Voriconazol-Mepha darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.
• -Parenterale Ernährung:
• -Voriconazol-Mepha kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Voriconazol-Mepha Infusion muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Voriconazol-Mepha verwendeten Port zugeführt werden.
• -Voriconazol-Mepha darf nicht in 4,2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C aufbewahren.
• -Voriconazol-Mepha i.v. ist ein steriles Lyophilisat ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss die rekonstituierte Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2–8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Bei 2–8 °C ist die rekonstituierte Lösung über 24 h chemisch und physikalisch stabil.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klare 10 mg/ml-Voriconazol-Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte verabreicht werden.
• -Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.
• -Benötigtes Volumen von Voriconazol-Mepha-Konzentrat (10 mg/ml):
• -Körpergewicht (kg) Benötigtes Volumen von Voriconazol-Mepha i.v.-Konzentrat (10 mg/ml) für:
• -3 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 4 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 6 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 8 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 9 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)
• +Le volume de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre s'élève à environ 2-4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58%.
• +Au cours du programme compassionnel, la totalité des échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole.
• +Métabolisme
• +Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome hépatique P450.
• +Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On admet que 15-20% des populations asiatiques métabolisent lentement les substrats du CYP2C19 (métaboliseurs lents). Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3-5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises montrent que les métaboliseurs homozygotes lents ont, en moyenne, une exposition (AUCÏ„) au voriconazole 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
• +Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Puisque ce métabolite n'a qu'une activité antifongique minime, il ne contribue probablement pas à l'efficacité globale du voriconazole.
• +Élimination
• +Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
• +Environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine après administration répétée de voriconazole radiomarqué. La majeure partie (>94%) de la radioactivité totale est excrétée au cours des 96 premières heures suivant l'administration.
• +La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
• +Rapports entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (fourchette interquartile: 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (fourchette interquartile: 2027 à 6302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
• +Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole, les anomalies de la fonction hépatique et les troubles visuels.
• +Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 sujets immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7, et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (avec la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
• +Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUCÏ„) chez l'enfant après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant sous doses d'entretien orales de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.
• +La dose d'entretien par voie intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport à celle de l'adulte est due à leur plus grande capacité d'élimination hépatique en raison d'un volume proportionnellement plus important du foie par rapport à leur masse corporelle.
• +Chez la plupart des patients âgés de 12 à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez l'adulte sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants que celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, les adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg devraient recevoir des doses d'enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients âgés
• +Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCÏ„ des hommes âgés en bonne santé (≥65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez les hommes jeunes (18-45 ans). Aucune différence significative entre la Cmax et l'AUCÏ„ n'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) en bonne santé et les femmes jeunes (18-45 ans) en bonne santé.
• +Dans les études cliniques aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.
• +Genre
• +Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCÏ„ des femmes jeunes en bonne santé étaient respectivement de 83% et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la Cmax et de l'AUCÏ„ n'a été observée entre les femmes âgées et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).
• +Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. Le profil de tolérance et le taux plasmatique étaient semblables chez les hommes et femmes. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
• +Insuffisance rénale
• +Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) au cours de laquelle on a évalué la pharmacocinétique du voriconazole chez des sujets ayant une insuffisance rénale de grades divers (jusqu'à une clearance de la créatinine <20 ml/min) par rapport à celle de volontaires ayant une fonction rénale normale, l'insuffisance rénale n'a pas significativement modifié la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.
• +Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de quatre heures n'élimine pas suffisamment de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
• +Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie >2,5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux HPBCD. L'HPBCD peut être hémodialysée.
• +Insuffisance hépatique
• +Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'AUCÏ„ était supérieure de 233% à celle mesurée chez des patients à fonction hépatique normale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.
• +Dans une étude avec administration orales répétée, l'AUCÏ„ était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg toutes les 12 h et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 h. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Données précliniques
• +Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Comme avec d'autres antifongiques, une hépatotoxicité a été observée avec des taux plasmatiques similaires à ceux obtenus à des doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a également induit des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain.
• +Au cours des études de reproduction, le voriconazole a été tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des concentrations aussi atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et le temps de contraction de l'utérus et induit une dystocie avec mort de la mère ainsi qu'une diminution du taux de survie périnatale chez les jeunes, à des concentrations inférieures à celles atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Les effets sur le déroulement de la mise bas ont été probablement contrôlés par des mécanismes spécifiques, dont une diminution du taux d'oestradiol, et correspondent aux effets également observés avec les autres antimycotiques azolés.
• +Aux concentrations comparables à celles atteintes chez l'homme à des posologies thérapeutiques, l'administration de voriconazole n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats mâles et femelles.
• +Hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPBCD)
• +L'HPBCD n'a montré ni effets influençant la fertilité ni effets embryotoxiques ou tératogènes directs.
• +La structure chimique de l'HPBCD ne laisse pas non plus apparaître une activité génotoxique. Les tests in-vitro et in-vivo sur les dommages de l'ADN, les mutations génétiques et les aberrations chromosomiques n'ont montré aucune activité génotoxique.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Poudre pour solution pour perfusion:
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits que ceux spécifiés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Produit sanguins et solutions concentrées d'électrolytes:
• +Voriconazol-Mepha ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées.
• +Solutions non concentrées d'électrolytes:
• +Voriconazol-Mepha peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées.
• +Alimentation parentérale:
• +Voriconazol-Mepha peut être administré simultanément à une alimentation parentérale complète. La perfusion de Voriconazol-Mepha doit cependant être administrée par une voie séparée. En cas d'administration par un cathéter à plusieurs voies, l'alimentation parentérale doit se faire par une voie différente de celle utilisée pour Voriconazol-Mepha.
• +Voriconazol-Mepha ne doit pas être dilué dans une solution de bicarbonate de sodium à 4,2%. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +Voriconazol-Mepha i.v. est une substance lyophilisée stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h, à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 h à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Poudre pour solution pour perfusion:
• +Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables. On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19,0 ml d'eau. Rejeter et éliminer toute ampoule qui ne serait pas sous vide. Ce médicament est destiné à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.
• +Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution concentrée reconstituée à une solution de perfusion compatible (voir liste ci-dessous), qui produira la solution finale de voriconazole contenant 0.5 à 5 mg/ml.
• +Volume de solution concentrée de Voriconazol-Mepha (10 mg/ml) nécessaire:
• +Poids corporel (kg) Volume de solution concentrée de Voriconazol-Mepha i.v. (10 mg/ml) nécessaire pour:
• +Dose de 3 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 4 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 6 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 8 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 9 mg/kg (nombre d'ampoules)
• -25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2)
• -30 9.0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2)
• +25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml /2)
• +30 9.0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml(1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2)
• -Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:
• -9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion
• -Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion
• -Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• -5%ige Glucoselösung in 0,45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• -5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• -5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• -0,45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• -5%ige Glucoselösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• -Zur Kompatibilität von Voriconazol-Mepha mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.
• -Zulassungsnummer
• -63167 (Lactab), 65315 (Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic)
• -Packungen
• +La solution concentrée reconstituée peut être diluée au moyen de:
• +Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium
• +Solution Ringer-lactate pour perfusion intraveineuse
• +Solution Ringer-lactate et solution de glucose 5% pour injection
• +Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0,45% pour perfusion intraveineuse
• +Solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
• +Solution de glucose 5% dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse
• +Solution de chlorure de sodium 0,45% pour perfusion intraveineuse
• +Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0,9% pour perfusion intraveineuse
• +On ne dispose que de peu d'information à propos de la compatibilité de Voriconazol-Mepha avec des solvants de dilution autres que ceux mentionnés ci-dessus (voir «Incompatibilités»).
• +Numéro d’autorisation
• +63167 (Lactab), 65315 (Poudre pour solution pour perfusion) (Swissmedic)
• +Présentation
• -Voriconazol-Mepha i.v. 200 mg Durchstechflasche 1 (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Mepha Pharma AG, Basel
• -Stand der Information
• -April 2014
• -Interne Versionsnummer: 2.5
• +Voriconazol-Mepha i.v. 200 mg flacon-ampoule 1 (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Mepha Pharma AG, Basel.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2014
• +Numéro de version interne: 2.5