• -·Contenu des capsules: triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide, lécithine (de soja) (E322).
• -·Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (85%), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
• -·Encre d'impression: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol (E1520).
• +·Contenu des capsules: triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide, lécithine (de soja) (E322)
• +·Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (85 %), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)
• +·Encre d'impression: gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol (E1520)
• -Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI):
• -Ofev est indiqué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et pour ralentir la progression de la maladie.
• -Pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (SSc-ILC):
• -Ofev est indiqué pour le traitement de la pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (SSc-ILC).
• +Ofev est indiqué pour le traitement
• +·de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
• +·des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif (voir rubrique «Efficacité clinique»)
• +·de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
• -Moins de 1% d'une dose unique de nintédanib est excrété par les reins (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min).
• +Moins de 1 % d'une dose unique de nintédanib est excrété par les reins (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min).
• -Le nintédanib est éliminé essentiellement par voie biliaire et dans les selles (>90%; voir «Pharmacocinétique»). L'exposition systémique est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child Pugh A, Child Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), la dose recommandée d'Ofev est de 100 mg deux fois par jour à un intervalle de 12 heures. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés afin de pouvoir traiter les réactions indésirables.
• +Le nintédanib est éliminé essentiellement par voie biliaire et dans les selles (>90 %; voir «Pharmacocinétique»). L'exposition systémique est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child Pugh A, Child Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), la dose recommandée d'Ofev est de 100 mg deux fois par jour à un intervalle de 12 heures. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés afin de pouvoir traiter les réactions indésirables.
• -Dans les études INPULSIS (patients FPI), la diarrhée a été rapportée chez 62% des patients sous Ofev contre 18% des patients sous placebo. Elle a entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 10% des patients et l'arrêt du traitement par Ofev chez 5% des patients.
• -Dans l'étude SENSCIS (patients SSc-ILD), la diarrhée a été rapportée chez 76% des patients sous Ofev contre 32% des patients sous placebo. La diarrhée a entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 22% des patients contre 1% chez les patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 7% des patients contre 0,3% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Dans les études INPULSIS (patients FPI), la diarrhée a été rapportée chez 62,4% des patients sous Ofev contre 18,4% des patients sous placebo. Elle a entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 10,7% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 4,4% des patients contre 0,2% des patients sous placebo.
• +Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), la diarrhée a été rapportée chez 66,9% des patients sous Ofev contre 23,9% des patients sous placebo. La diarrhée a entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 16,0% des patients contre 0,9% chez les patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 5,7% des patients contre 0,3% chez les patients sous placebo.
• +Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), la diarrhée a été rapportée chez 75,7% des patients sous Ofev contre 31,6% des patients sous placebo.
• +La diarrhée a entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 22,2% des patients contre 1,0% chez les patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 6,9% des patients contre 0,3% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Une diarrhée doit être traitée dès les premiers signes par une réhydratation appropriée et une administration d'antidiarrhéiques tels que le lopéramide. Une interruption du traitement est éventuellement nécessaire. Le traitement par Ofev peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou entière (150 mg deux fois par jour). Dans le cas d'une diarrhée sévère persistant malgré un traitement symptomatique, le traitement par Ofev doit être abandonné.
• +Une diarrhée doit être traitée dès les premiers signes par une réhydratation appropriée et une administration d'antidiarrhéiques tels que le lopéramide. Une réduction de la dose ou l'interruption du traitement est éventuellement nécessaire. Le traitement par Ofev peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou entière (150 mg deux fois par jour). Dans le cas d'une diarrhée sévère persistant malgré un traitement symptomatique, le traitement par Ofev doit être abandonné.
• -Les nausées et vomissements sont des effets indésirables fréquemment rapportés (voir «Effets indésirables») et présentent généralement une intensité légère à modérée. Dans les études INPULSIS (patients FPI) et dans l'étude SENSCIS (patients SSc-ILD), les nausées et les vomissements ont entraîné l'arrêt du traitement par Ofev chez 2% et 1% des patients respectivement. Les vomissements peuvent entraîner une déshydratation avec ou sans troubles électrolytiques, ce qui peut conduire à un dysfonctionnement rénal.
• +Les nausées et vomissements sont des effets indésirables fréquemment rapportés (voir «Effets indésirables») et présentent généralement une intensité légère à modérée.
• +Dans les études INPULSIS (patients FPI), des nausées ont été rapportées chez 24,5% des patients sous Ofev contre 6,6% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 1,7% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 2,0% des patients contre aucun des patients sous placebo.
• +Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), des nausées ont été rapportées chez 28,9% des patients sous Ofev contre 9,4% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 3,3% des patients contre 0,6% des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 0,3% des patients contre 0,3% des patients sous placebo.
• +Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), des nausées ont été rapportées chez 31,6% des patients sous Ofev contre 13,5% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo.
• +Dans les études INPULSIS (patients FPI), des vomissements ont été rapportés chez 11,6% des patients sous Ofev contre 2,6% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 1,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 0,8% des patients contre aucun des patients sous placebo.
• +Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), des vomissements ont été rapportés chez 18,4% des patients sous Ofev contre 5,1% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 2,4% des patients contre 0,9% des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 0,9% des patients contre aucun des patients sous placebo.
• +Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), des vomissements ont été rapportés chez 24,7% des patients sous Ofev contre 10,4% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose d'Ofev chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par Ofev chez 1,4% des patients contre 0,3% des patients sous placebo.
• +Les vomissements peuvent entraîner une déshydratation avec ou sans troubles électrolytiques, ce qui peut conduire à un dysfonctionnement rénal.
• -La sécurité et l'efficacité d'Ofev n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). L'utilisation d'Ofev n'est donc pas recommandée chez ces patients. Compte tenu de l'augmentation de l'exposition systémique, le risque de survenue d'événements indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) doivent être traités avec une dose d'Ofev réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Ofev n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). L'utilisation d'Ofev n'est donc pas recommandée chez ces patients.
• +Compte tenu de l'augmentation de l'exposition systémique, le risque de survenue d'événements indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) doivent être traités avec une dose d'Ofev réduite (voir «Posologie / Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Les augmentations des valeurs d'enzymes hépatiques (ALT, AST, ALKP, gamma glutamly-transférase (GGT)) et de la valeur de bilirubine étaient réversibles dans la plupart des cas après réduction de la dose ou interruption du traitement. Des valeurs maximales ALT et/ou AST qui ont augmenté à au moins plus de 3 fois la limite supérieure normale (LSN) ont été observées chez jusqu'à respectivement 5,0% et 4,9% des patients sous Ofev dans les études INPULSIS et l'étude SENSCIS, tandis que chez les patients sous placebo, cela concernait moins de 1% des patients.
• +Les augmentations des valeurs d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, PAL, gamma glutamyl-transférase (GGT)) et de la valeur de bilirubine étaient réversibles dans la plupart des cas après réduction de la dose ou interruption du traitement. Des valeurs accrues d'ALAT et/ou ASAT qui ont augmenté à au moins plus de 3 fois la limite supérieure normale (LSN) ont été observées chez jusqu'à respectivement 5,0%, 7,8% et 4,9% des patients sous Ofev dans les études INPULSIS (patients FPI), INBUILD (patients PID fibrosantes progressives) et SENSCIS (patients PID-ScS), tandis que chez les patients sous placebo, cela concernait moins de 2% des patients au total.
• -Les patients à faible poids corporel (<65 kg), les Asiatiques et les femmes présentent un risque plus élevé d'augmentations des taux d'enzymes hépatiques.
• +Les patients à faible poids corporel (< 65 kg), les Asiatiques et les femmes présentent un risque plus élevé d'augmentations des taux d'enzymes hépatiques.
• -Des cas d'atteinte/insuffisance rénale, dont certains conduisant à la mort, ont été rapportés avec l'utilisation de nintédanib (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas d'atteinte / insuffisance rénale, dont certains conduisant à la mort, ont été rapportés avec l'utilisation de nintédanib (voir «Effets indésirables»).
• -En raison de son mécanisme d'action (inhibition du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor receptor) VEGFR)), Ofev peut être associé à un risque hémorragique accru. Dans les études cliniques, la fréquence des événements hémorragiques dans le groupe Ofev était légèrement plus élevée (10% dans les études INPULSIS (patients FPI); 11% dans l'étude SENSCIS (patients SSc-ILD)) que dans le groupe sous placebo (8% dans les études INPULSIS; 8% dans l'étude SENSCIS).
• -Les saignements les plus fréquement rapportés étaient une épistaxis sans gravité. Dans les études INPULSIS (patients FPI), la fréquence de survenue des saignements graves était faible et similaire dans les 2 groupes étudiés (placebo: 1,4%; Ofev: 1,3%).
• -Dans l'étude SENSCIS (patients SSc-ILD), la fréquence des événements hémorragiques graves dans les deux groupes de traitement était faible (placebo: 0,7%, Ofev: 1,4%).
• +En raison de son mécanisme d'action (inhibition du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor receptor) VEGFR)), Ofev peut être associé à un risque hémorragique accru.
• +Dans les études cliniques sur le médicament Ofev, la fréquence des événements hémorragiques chez les patients sous Ofev était légèrement plus élevée ou comparable entre les groupes de traitement (10,3% versus 7,8% dans le groupe placebo dans les études INPULSIS (patients FPI); 11,1% versus 12,7% dans le groupe placebo dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), 11,1% versus 8,3% dans le groupe placebo dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS)).
• +Les saignements les plus fréquemment rapportés étaient une épistaxis sans gravité.
• +La fréquence des événements hémorragiques graves était faible dans les 2 groupes de traitement (Ofev 1,3% contre placebo 1,4% dans INPULSIS (patients FPI); Ofev 0,9% contre placebo 1,5% dans INBUILD (patients PID fibrosantes progressives); Ofev 1,4% contre placebo 0,7% dans SENSCIS (patients PID-ScS)).
• -Les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral étaient exclus d'une participation aux études cliniques. Dans les études INPULSIS (patients FPI), les événements thromboemboliques artériels rapportés ont été rares: 1% des patients sous placebo et 2% des patients sous nintédanib.
• -Bien que les événements indésirables évoquant une atteinte cardiaque ischémique aient été du même ordre sous nintédanib et sous placebo, le pourcentage de patients ayant subi un infarctus du myocarde a été plus élevé sous nintédanib que sous placebo (2% versus 0,4%).
• -Dans l'étude SENSCIS (patients SSc-ILD), des événements thromboemboliques artériels ont rarement été décrits, en l'occurrence chez 0,7% des patients du groupe sous placebo et chez 7% des patients du groupe sous Ofev. Un infarctus du myocarde a été observé à une faible fréquence dans le groupe sous placebo (0,7%), mais pas dans le groupe sous Ofev.
• +Les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral étaient exclus d'une participation aux études cliniques.
• +Dans les études cliniques, les événements thromboemboliques artériels ont été rapportés à une faible fréquence (Ofev 2,5% contre placebo 0,7% dans les études INPULSIS (patients FPI); Ofev 0,9% contre placebo 0,9% dans INBUILD (patients PID fibrosantes progressives); Ofev 0,7% contre placebo 0,7% dans SENSCIS (patients PID-ScS)). Dans les études INPULSIS, des infarctus du myocarde ont été décrits chez un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe Ofev (1,6%) que dans le groupe placebo, alors que les événements indésirables évoquant une cardiopathie ischémique étaient du même ordre dans le groupe Ofev et dans le groupe placebo. Dans l'étude INBUILD et l'étude SENSCIS, des infarctus du myocarde ont été observés à une faible fréquence: Ofev 0,9% contre placebo 0,9% dans INBUILD; Ofev 0% contre placebo 0,7% dans SCENSIS.
• -Les patients sous nintédanib peuvent avoir un risque accru de perforation gastro-intestinale en raison du mécanisme d'action du médicament. Dans les études INPULSIS (patients FPI), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 0,3% des patients sous Ofev et chez aucun (0) des patients sous placebo. Dans l'étude SENSCIS (patients SSc-ILD), aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté dans les deux groupes. Après l'introduction sur le marché, des cas de perforations gastro-intestinales, dont certains d'issue fatale, ont été signalés. Une prudence particulière est recommandée chez les patients récemment soumis à une intervention chirurgicale abdominale, en cas de perforation récente d'un organe creux, d'ulcères peptiques dans les antécédents, de diverticulose ou en cas d'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'AINS. Une perforation gastro-intestinale exige l'arrêt définitif du traitement par Ofev.
• +Les patients sous nintédanib peuvent avoir un risque accru de perforation gastro-intestinale en raison du mécanisme d'action du médicament. Dans les études INPULSIS (patients FPI), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 0,3 % des patients sous Ofev et chez aucun (0) des patients sous placebo. Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS) et dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté dans les deux groupes de traitement.
• +Après l'introduction sur le marché, des cas de perforations gastro-intestinales, dont certains d'issue fatale, ont été signalés. Une prudence particulière est recommandée chez les patients récemment soumis à une intervention chirurgicale abdominale, en cas de perforation récente d'un organe creux, d'ulcères peptiques dans les antécédents, de diverticulose ou en cas d'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'AINS. Une perforation gastro-intestinale exige l'arrêt définitif du traitement par Ofev.
• -Une co-administration de rifampicine (inducteur puissant de la P-gp et inducteur du CYP3A4) a fait diminuer l'AUC du nintédanib de 50,3% et sa Cmax de 60,3% par rapport à l'administration de nintédanib seul.
• +Une co-administration de rifampicine (inducteur puissant de la P-gp et inducteur du CYP3A4) a fait diminuer l'AUC du nintédanib de 50,3 % et sa Cmax de 60,3 % par rapport à l'administration de nintédanib seul.
• -Dans une étude spéciale de pharmacocinétique, le traitement concomitant par Ofev associé à du bosentan a été étudié sur des sujets volontaires sains. Les participants à l'étude ont reçu une dose unique de 150 mg d'Ofev avant et après une administration répétée de 125 mg de bosentan deux fois par jour à l'état d'équilibre. Les rapports ajustés des valeurs moyennes géométriques (intervalle de confiance (IC) à 90%) étaient respectivement de 103% (86% - 124%) et 99% (91% - 107%) pour la Cmax et l'AUC0-tz du nintédanib (n=13), ce qui indique que l'administration concomitante du nintédanib avec du bosentan n'a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib.
• +Dans une étude spéciale de pharmacocinétique, le traitement concomitant par Ofev associé à du bosentan a été étudié sur des sujets volontaires sains. Les participants à l'étude ont reçu une dose unique de 150 mg d'Ofev avant et après une administration répétée de 125 mg de bosentan deux fois par jour à l'état d'équilibre. Les rapports ajustés des valeurs moyennes géométriques (intervalle de confiance (IC) à 90 %) étaient respectivement de 103 % (86 % - 124 %) et 99 % (91 % - 107 %) pour la Cmax et l'AUC0-tz du nintédanib (n=13), ce qui indique que l'administration concomitante du nintédanib avec du bosentan n'a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib.
• -Le nintédanib peut nuire au fœtus (voir la rubrique «Données précliniques»). Les patientes susceptibles de procréer qui sont traitées par Ofev doivent être averties de la nécessité d'éviter une grossesse pendant le traitement par Ofev et que, pendant et jusqu'à 3 mois après la dernière dose d'Ofev, des méthodes contraceptives très efficaces doivent être utilisées.
• +Le nintédanib peut nuire au fœtus (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Les patientes susceptibles de procréer qui sont traitées par Ofev doivent être averties de la nécessité d'éviter une grossesse pendant le traitement par Ofev et que, pendant et jusqu'à 3 mois après la dernière dose d'Ofev, des méthodes contraceptives très efficaces doivent être utilisées.
• -L'excrétion de faibles quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤0,5% de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes a été constatée dans des études précliniques.
• -Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Ofev.
• +L'excrétion de faibles quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes a été constatée dans des études précliniques.
• +Un risque pour le nouveau-né / l'enfant ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Ofev.
• -La sécurité d'Ofev a été évaluée dans des études cliniques auprès de plus de 1000 patients atteints de FPI, dont plus de 200 ont reçu Ofev plus de 2 ans. Chez des patients atteints de FPI, Ofev a été évalué dans trois études de 52 semaines avec randomisation, double aveugle et contrôle versus placebo. Dans l'étude de phase II (TOMORROW) et les études de phase III (INPULSIS-1 et INPULSIS-2), 723 patients atteints de FPI ont reçu Ofev à la dose de 150 mg deux fois par jour et 508 patients ont reçu un placebo. La durée médiane d'exposition a été de 10 mois chez les patients traités par Ofev et de 11 mois chez les patients sous placebo. Les participants aux études étaient âgés de 42 à 89 ans (âge médian: 67 ans). La majorité des patients étaient de sexe masculin (79%) et de type caucasoïde (60%).
• -Ofev a été évalué dans une étude de phase III avec randomisation, double aveugle et contrôle versus placebo (SENSCIS) dans laquelle 576 patients atteints de SSc-ILD ont reçu deux fois par jour 150 mg d'Ofev (n=288) ou le placebo (n=288). Tandis que les patients ont été traités durant au moins 52 semaines, le traitement de certains patients a duré jusqu'à 100 semaines. La durée d'exposition médiane était de 15 mois pour les patients sous Ofev et 16 mois pour les patients sous placebo. L'âge des participants allait de 20 à 79 ans (âge médian: 55 ans). La plupart des patients étaient de sexe féminin (75%). Les patients étaient majoritairement caucasiens (67%), asiatiques (25%) ou avaient la peau noire (6%). 49% des patients ont reçu un traitement stable par mycophénolate au début de l'étude.
• -Les effets indésirables le plus souvent décrits en rapport avec l'administration de nintédanib étaient des diarrhées, nausées et vomissements, des douleurs abdominales, une perte d'appétit, une perte de poids, des hémorragies, des taux accrus d'enzymes hépatiques et une éruption cutanée.
• +La sécurité d'Ofev a été évaluée dans des études cliniques auprès de plus de 1000 patients atteints de FPI, dont plus de 200 ont reçu Ofev plus de 2 ans. Chez des patients atteints de FPI, Ofev a été évalué dans trois études de 52 semaines avec randomisation, double aveugle et contrôle versus placebo. Dans l'étude de phase II (TOMORROW) et les études de phase III (INPULSIS-1 et INPULSIS-2), 723 patients atteints de FPI ont reçu Ofev à la dose de 150 mg deux fois par jour et 508 patients ont reçu un placebo. La durée médiane d'exposition a été de 10 mois chez les patients traités par Ofev et de 11 mois chez les patients sous placebo. Les participants aux études étaient âgés de 42 à 89 ans (âge médian: 67 ans). La majorité des patients étaient de sexe masculin (79 %) et de type caucasoïde (60 %).
• +Ofev a été en outre évalué dans une étude de phase III, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (INBUILD), dans laquelle le traitement par Ofev 150 mg deux fois par jour (n=332) a été comparé avec le placebo chez 663 patients atteints d'autres PID fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif. Alors que les patients ont été traités pendant au moins 52 semaines, le traitement a duré jusqu'à 27 mois chez certains patients. La durée médiane d'exposition était de 16 mois chez les patients sous Ofev et de 17 mois chez les patients sous placebo. L'âge des participants à l'étude allait de 27 à 87 ans (âge médian: 67 ans). La plupart des patients étaient de sexe masculin (54%). Les patients étaient majoritairement caucasiens (74%) ou asiatiques (25%).
• +Ofev a été évalué dans une étude de phase III avec randomisation, double aveugle et contrôle versus placebo (SENSCIS) dans laquelle 576 patients atteints de PID-ScS ont reçu deux fois par jour 150 mg d'Ofev (n=288) ou le placebo (n=288). Tandis que les patients ont été traités durant au moins 52 semaines, le traitement de certains patients a duré jusqu'à 100 semaines. La durée d'exposition médiane était de 15 mois pour les patients sous Ofev et 16 mois pour les patients sous placebo. L'âge des participants allait de 20 à 79 ans (âge médian: 55 ans). La plupart des patients étaient de sexe féminin (75 %). Les patients étaient majoritairement caucasiens (67 %), asiatiques (25 %) ou avaient la peau noire (6 %). 49 % des patients ont reçu un traitement stable par mycophénolate au début de l'étude.
• +Les effets indésirables le plus souvent décrits en rapport avec l'administration d'Ofev étaient des diarrhées, nausées et vomissements, des douleurs abdominales, une perte d'appétit, une perte de poids, des hémorragies, des taux accrus d'enzymes hépatiques et une éruption cutanée.
• -Les catégories de fréquence des effets indésirables sont définies selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000 bis), «très rare» (<1/10'000).
• +Les catégories de fréquence des effets indésirables sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (< 1/10.000).
• -Occasionnel: thrombocytopenie.
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• -Fréquent: perte d'appétit, perte de poids.
• +Fréquents: perte d'appétit, perte de poids.
• -Fréquent: céphalée.
• +Fréquents: céphalées.
• -Fréquent: hémorragiesa.
• -Occasionnel: hypertensionb.
• +Fréquents: hémorragiesa.
• +Occasionnels: hypertensionb.
• -Très fréquent: diarrhées (53,6%), nausées (19,1%), douleurs abdominalesc (10,2%).
• -Fréquent: vomissements.
• -Occasionnel: pancréatites, perforations gastro-intestinales, colites.
• +Très fréquents: diarrhées (53,6%), nausées (19,1%), douleurs abdominalesc (10,2%).
• +Fréquents: vomissements.
• +Occasionnels: pancréatites, perforations gastro-intestinales, colites.
• -Très fréquent: augmentation des enzymes hépatiques (10,5%).
• -Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
• -Occasionnel: augmentation du taux sanguin des phosphatases alcalines (PAL), hyperbilirubinémie, Atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
• +Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques (10,5%).
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
• +Occasionnels: augmentation du taux sanguin des phosphatases alcalines (PAL), hyperbilirubinémie, atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
• -Fréquent: éruption cutanée.
• -Occasionnel: prurit, alopécie.
• +Fréquents: éruption cutanée.
• +Occasionnels: prurit, alopécie.
• -Pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (SSc-ILD)
• +Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif
• -Occasionnel: thrombocytopénie.
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• -Fréquent: perte d'appétit, perte de poids.
• +Très fréquents: perte d'appétit (11,1%).
• +Fréquents: perte de poids.
• -Fréquent: céphalées.
• +Fréquents: céphalées.
• -Fréquent: hypertension, hémorragies.
• +Fréquents: hypertension, hémorragies.
• -Très fréquent: diarrhées (68,4%), nausées (24,7%), douleurs abdominales (11,8%), vomissements (17,7%).
• -Occasionnel: colites.
• +Très fréquents: diarrhées (59%), nausées (24%), douleurs abdominales (11%), vomissements (12%).
• +Occasionnels: pancréatites, colites.
• +Fréquence non connue: perforation gastro-intestinale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques (18,4%), augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (10,8%).
• +Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyl transférase (GGT), augmentation du taux sanguin des phosphatases alcalines (PAL), atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
• +Occasionnels: hyperbilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée.
• +Occasionnels: prurit, alopécie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquence non connue: insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: perte d'appétit, perte de poids.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, hémorragies.
• +Fréquence non connue: anévrismes et dissections artérielles.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (68,4%), nausées (24,7%), douleurs abdominales (11,8%), vomissements (17,7%).
• +Occasionnels: colites.
• -Très fréquent: augmentation des enzymes hépatiques (11,1%).
• -Fréquent: augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (AST), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
• -Occasionnel: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
• +Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques (11,1%).
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
• +Occasionnels: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
• -Occasionnel: éruption cutanée, prurit.
• +Occasionnels: éruption cutanée, prurit.
• -Occasionnel: insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'activation des cascades de signalisation induites par le FGFR et le PDGFR est un facteur décisif pour la prolifération et la migration des fibroblastes/myofibroblastes pulmonaires, qui sont les cellules caractéristiques de la pathologie de fibrose pulmonaire idiopathique. La signification potentielle de l'inhibition du VEGFR pour la pathologie de FPI n'a pas encore été totalement élucidée. On suppose que le nintédanib, en se liant au site de liaison d'adénosine triphosphate (ATP) du domaine intracellulaire des récepteurs à activité tyrosine kinase, inhibe à l'échelle moléculaire les cascades de signalisation du FGFR et du PDGFR impliquées dans la prolifération et la migration des fibroblastes pulmonaires, et interfère ainsi avec l'activation croisée (par autophosphorylation du récepteur homodimère). In vitro, des concentrations faiblement nanomolaires de nintédanib suffisent pour inhiber les récepteurs cibles. Sur des fibroblastes pulmonaires de patients atteints de FPI, la prolifération stimulée par PDGF, FGF et VEGF a été inhibée par le nintédanib aux CE50 de 11 nmol/l, 5,5 nmol/l et moins de 1 nmol/l. À des concentrations de 100 à 1000 nmol/l, le nintédanib a également inhibé la migration de fibroblastes stimulée par PDGF, FGF et VEGF ainsi que la transformation des fibroblastes en myofibroblastes induite par TGF-β2. On suppose que l'activité anti-inflammatoire du nintédanib limite en outre la stimulation fibrotique en réduisant les médiateurs profibrotiques tels que l'IL-1β et l'IL-6. On ignore encore dans quelle mesure l'activité anti-angiogénique du nintédanib participe au mécanisme d'action du médicament dans le traitement des fibroses pulmonaires. Dans des études in vivo, le nintédanib a fait preuve d'une forte activité anti-fibrotique et anti-inflammatoire.
• +L'activation des cascades de signalisation induites par le FGFR et le PDGFR est un facteur décisif pour la prolifération et la migration des fibroblastes/myofibroblastes pulmonaires, qui sont les cellules caractéristiques de la pathologie de fibrose pulmonaire idiopathique. La signification potentielle de l'inhibition du VEGFR pour la pathologie de FPI n'a pas encore été totalement élucidée. On suppose que le nintédanib, en se liant au site de liaison d'adénosine triphosphate (ATP) du domaine intracellulaire des récepteurs à activité tyrosine kinase, inhibe à l'échelle moléculaire les cascades de signalisation du FGFR et du PDGFR impliquées dans la prolifération et la migration des fibroblastes pulmonaires, et interfère ainsi avec l'activation croisée (par autophosphorylation du récepteur homodimère).
• +In vitro, des concentrations faiblement nanomolaires de nintédanib suffisent pour inhiber les récepteurs cibles. Sur des fibroblastes pulmonaires de patients atteints de FPI, la prolifération stimulée par PDGF, FGF et VEGF a été inhibée par le nintédanib aux CE50 de 11 nmol/l, 5,5 nmol/l et moins de 1 nmol/l. À des concentrations de 100 à 1000 nmol/l, le nintédanib a également inhibé la migration de fibroblastes stimulée par PDGF, FGF et VEGF ainsi que la transformation des fibroblastes en myofibroblastes induite par TGF-β2. On suppose que l'activité anti-inflammatoire du nintédanib limite en outre la stimulation fibrotique en réduisant les médiateurs profibrotiques tels que l'IL-1β et l'IL-6. On ignore encore dans quelle mesure l'activité anti-angiogénique du nintédanib participe au mécanisme d'action du médicament dans le traitement des fibroses pulmonaires. Dans des études in vivo, le nintédanib a fait preuve d'une forte activité anti-fibrotique et anti-inflammatoire.
• -Placebo Ofev 150 mg deux fois par jour Placebo Ofev 150 mg deux fois par jour Placebo Ofev 150 mg deux fois par jour Placebo Ofev 150 mg deux fois par jour
• + Placebo Ofev 150 mg deux fois par jour Placebo Ofev 150 mg deux fois par jour Placebo Ofev 150 mg deux fois par jour Placebo Ofev 150 mg deux fois par jour
• -Différence¹ 131 125,3 93,7 109,9
• -IC à 95% (27; 235) (77,7; 172,8) (44,8; 142,7) (75,9; 144,0)
• -Valeur p 0,0136³ <0,0001 0,0002 <0,0001
• +Différence1 131 125,3 93,7 109,9
• +IC à 95 % (27; 235) (77,7; 172,8) (44,8; 142,7) (75,9; 144,0)
• +Valeur p 0,01363 <0,0001 0,0002 <0,0001
• +1Calcul sur la base d'un modèle de régression à coefficient aléatoire. 2 Population randomisée pour l'étude TOMORROW; population traitée pour l'étude INPULSIS-1, l'étude INPULSIS-2 et les données réunies des études INPULSIS 3 Valeur p nominale.
• +
• -1 Calcul sur la base d'un modèle de régression à coefficient aléatoire.
• -2 Population randomisée pour l'étude TOMORROW; population traitée pour l'étude INPULSIS-1, l'étude INPULSIS-2 et les données réunies des études INPULSIS
• -3 Valeur p nominale.
• +bid = deux fois par jour, ETM = erreur type de la moyenne
• -Le score total au SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) est une mesure de la qualité de vie en fonction de la santé (HRQoL). Il a été analysé à 52 semaines. Dans l'étude TOMORROW, la variation moyenne estimée du score SGRQ total entre le début de l'étude (valeur initiale) et la semaine 52 était de 5,46 sous placebo, indiquant une détérioration de la qualité de vie liée à la santé, tandis qu'elle était de -0,66 sous nintédanib, indiquant une stabilité de la qualité de vie liée à la santé. La différence moyenne estimée entre le nintédanib et le placebo était de -6,12 (IC à 95%: -10,57; -1,67; p = 0,0071).
• -Dans l'étude INPULSIS-2, l'augmentation du score SGRQ total par rapport à la valeur initiale était plus prononcée chez les patients sous placebo que chez ceux traités par le nintédanib 150 mg deux fois par jour. La détérioration de la HRQoL était plus légère dans le groupe sous nintédanib. La différence entre les deux groupes de traitement était statistiquement significative (-2,69; IC à 95%: -4,95; -0,43; p = 0,0197).
• -Dans l'étude INPULSIS-1, l'augmentation du score SGRQ total à 52 semaines versus valeur initiale était similaire sous nintédanib et sous placebo (différence entre les groupes de traitement: -0,05; IC à 95%: -2,50; 2,40; p = 0,9657). Dans l'analyse cumulée des études INPULSIS, la variation moyenne estimée du score SGRQ total à 52 semaines versus valeur initiale était plus faible sous nintédanib (3,53) que sous placebo (4,96). La différence entre les traitements était de -1,43 (IC à 95%: -3,09; 0,23; p = 0,0923). L'influence du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé, évaluée à l'aide du score SGRQ total, est globalement modérée et correspond à une plus faible détérioration que sous placebo.
• +Le score total au SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) est une mesure de la qualité de vie en fonction de la santé (HRQoL). Il a été analysé à 52 semaines. Dans l'étude TOMORROW, la variation moyenne estimée du score SGRQ total entre le début de l'étude (valeur initiale) et la semaine 52 était de 5,46 sous placebo, indiquant une détérioration de la qualité de vie liée à la santé, tandis qu'elle était de -0,66 sous nintédanib, indiquant une stabilité de la qualité de vie liée à la santé. La différence moyenne estimée entre le nintédanib et le placebo était de -6,12 (IC à 95 %: -10,57; -1,67; p = 0,0071).
• +Dans l'étude INPULSIS-2, l'augmentation du score SGRQ total par rapport à la valeur initiale était plus prononcée chez les patients sous placebo que chez ceux traités par le nintédanib 150 mg deux fois par jour. La détérioration de la HRQoL était plus légère dans le groupe sous nintédanib. La différence entre les deux groupes de traitement était statistiquement significative (-2,69; IC à 95 %: -4,95; -0,43; p = 0,0197).
• +Dans l'étude INPULSIS-1, l'augmentation du score SGRQ total à 52 semaines versus valeur initiale était similaire sous nintédanib et sous placebo (différence entre les groupes de traitement: -0,05; IC à 95 %: -2,50; 2,40; p = 0,9657). Dans l'analyse cumulée des études INPULSIS, la variation moyenne estimée du score SGRQ total à 52 semaines versus valeur initiale était plus faible sous nintédanib (3,53) que sous placebo (4,96). La différence entre les traitements était de -1,43 (IC à 95 %: -3,09; 0,23; p = 0,0923). L'influence du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé, évaluée à l'aide du score SGRQ total, est globalement modérée et correspond à une plus faible détérioration que sous placebo.
• -Dans les études TOMORROW et INPULSIS-2, le risque de subir une première exacerbation aiguë de la FPI au cours de la période d'observation de 52 semaines était significativement plus faible sous nintédanib que sous placebo (hazard ratio [HR]: 0,16; IC à 95%: 0,04; 0,71; p = 0,0054) et (HR: 0,38; IC 95%: 0,19; 0,77; p = 0,005). Dans l'étude INPULSIS-1, aucune différence n'a été constatée entre les groupes de traitement (HR: 1,15; IC à 95%: 0,54; 2,42; p = 0,6728).
• +Dans les études TOMORROW et INPULSIS-2, le risque de subir une première exacerbation aiguë de la FPI au cours de la période d'observation de 52 semaines était significativement plus faible sous nintédanib que sous placebo (hazard ratio [HR]: 0,16; IC à 95 %: 0,04; 0,71; p = 0,0054) et (HR: 0,38; IC 95 %: 0,19; 0,77; p = 0,005). Dans l'étude INPULSIS-1, aucune différence n'a été constatée entre les groupes de traitement (HR: 1,15; IC à 95 %: 0,54; 2,42; p = 0,6728).
• -Dans l'analyse cumulée prédéfinie des données de survie issues des études INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était numériquement plus faible sous nintédanib (5,5%) que sous placebo (7,8%). L'analyse du temps écoulé jusqu'au décès a révélé un HR de 0,70 (IC à 95% 0,43; 1,12; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères d'évaluation concernant la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause respiratoire) ont montré systématiquement une différence numérique en faveur du nintédanib, mais sans atteindre le seuil de signification statistique.
• +Dans l'analyse cumulée prédéfinie des données de survie issues des études INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était numériquement plus faible sous nintédanib (5,5 %) que sous placebo (7,8 %). L'analyse du temps écoulé jusqu'au décès a révélé un HR de 0,70 (IC à 95 % 0,43; 1,12; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères d'évaluation concernant la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause respiratoire) ont montré systématiquement une différence numérique en faveur du nintédanib, mais sans atteindre le seuil de signification statistique.
• -Les évènements gastro-intestinaux étaient fréquents et correspondaient au profil de sécurité connu de chaque composant. Les diarrhées, les nausées et les vomissements étaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés, soit respectivement 20 patients (37,7%) contre 16 patients (31,4%), 22 patients (41,5%) contre 6 patients (11,8%) et 15 patients (28,3%) contre 6 patients (11,8%) traités par l'ajout de pirfénidone au nintédanib comparativement au traitement par nintédanib seul.
• +Les évènements gastro-intestinaux étaient fréquents et correspondaient au profil de sécurité connu de chaque composant. Les diarrhées, les nausées et les vomissements étaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés, soit respectivement 20 patients (37,7 %) contre 16 patients (31,4 %), 22 patients (41,5 %) contre 6 patients (11,8 %) et 15 patients (28,3 %) contre 6 patients (11,8 %) traités par l'ajout de pirfénidone au nintédanib comparativement au traitement par nintédanib seul.
• -Pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (SSc-ILD)
• -L'efficacité clinique du nintédanib a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (SENSCIS) chez des patients atteints de SSc-ILD. En tout, 580 patients avec une proportion de 1:1 ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg d'Ofev deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines. La randomisation a été stratifiée selon le statut des anticorps anti-topoisomérase (ATA). Certains patients ont poursuivi le traitement en aveugle durant jusqu'à 100 semaines.
• -Le diagnostic des patients atteints de SSc-ILD reposait sur les critères de classification pour la sclérodermie systémique (SSc) de l'American College of Rhematology/de la European League Against Rheumatism lorsque la survenue de la maladie (premier symptôme non Raynaud) remontait à moins de 7 ans et en précence d'une fibrose pulmonaire d'au moins 10%, constatée sur la base d'une image obtenue par tomodensitométrie haute résolution effectuée au cours des 12 mois précédents.
• -Chez les patients, la CVF devait atteindre au moins 40% de la valeur estimée, tandis que la DLCO devait être entre 30 et 89% de la valeur estimée. Les patients atteints d'importantes obstructions des voies respiratoires (c'est-à-dire FEV1/CVF avant la bronchodilatation inférieur à 0,7) ou ayant reçu ou allant recevoir une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ne pouvaient pas participer à l'étude. D'autres critères d'exclusion étaient des valeurs ALT, AST ou de bilirubine élevées (>1,5xLNS), un risque accru d'hémorragies (y compris avec anticogulation thérapeutique), un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral récent, une hypertension pulmonaire considérable, des ulcérations à au moins trois bouts de doigt, un antécédent de nécrose sévère du doigt avec hospitalisation nécessaire ainsi qu'un antécédent de crise rénale sclérodermique. Les patients qui recevaient d'autres médicaments à l'étude, qui avaient déjà été traités par nintédanib ou pirfénidone et avaient reçu de l'azathioprine 8 semaines avant la randomisation ou du cyclophosphamide ou de la cyclosporine A 6 mois avant la randomination ont également été exclus. Un traitement stable par mycophénolate ou méthrotexate ainsi que par prednisone ≤10 mg/jour ou une dose équivalente était autorisé.
• +Pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif
• +L'efficacité clinique d'Ofev a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (INBUILD) chez des patients atteints de PID fibrosante chronique avec un phénotype progressif.
• +Au total, 663 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit 2x150 mg d'Ofev par jour, soit le placebo pendant au moins 52 semaines.
• +La randomisation était stratifiée sur l'aspect de la fibrose à la tomodensitométrie à haute résolution (TDM-HR). 412 patients avec un aspect de fibrose de type pneumopathie interstitielle commune (PIC) et 251 patients avec d'autres aspects de fibrose ont été randomisés. Deux populations co-primaires ont été définies pour l'évaluation de cette étude: la population globale et la population avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux annuel de déclin de la CVF (en ml) sur 52 semaines. D'autres critères d'évaluation étaient, par exemple, le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la PID ou du décès ou le délai de survenue du décès.
• +Les patients ayant un diagnostic clinique de PID fibrosante chronique étaient éligibles à l'étude s'ils présentaient une fibrose significative (>10% de lésions fibrotiques) à la TDM-HR ainsi que des signes cliniques de progression (définie comme un déclin de la CVF ≥10%, un déclin de la CVF entre 5% et 10% avec aggravation des symptômes OU aggravation à l'imagerie, ou une aggravation des symptômes ET une aggravation à l'imagerie) au cours des 24 mois précédents malgré un traitement adéquat. Les patients devaient présenter une CVF ≥45% de la valeur prédite et une DLCO comprise entre 30% et 80% de la valeur prédite.
• +Étaient exclus de la participation à l'étude les patients avec
• +·FPI, bronchoconstriction pertinente (p.ex. VEMS/CVF <0,7 avant bronchodilatation) ou hypertension pulmonaire significative
• +·élévation des transaminases ou de la bilirubine >1,5 LSN
• +·risque d'hémorragie connu, anticoagulation complète, infarctus du myocarde récent ou accident vasculaire cérébral récent
• +·traitement antérieur par nintédanib, pirfénidone, azathioprine, ciclosporine, mycophénolate, tacrolimus, corticoïdes oraux >20 mg/jour ou corticoïdes oraux+azathioprine-N-acétylcystéine dans les 4 semaines avant la randomisation*
• +·traitement antérieur par cyclophosphamide dans les 8 semaines avant la randomisation*
• +·traitement antérieur par rituximab dans les 6 mois avant la randomisation*
• +* L'utilisation des médicaments mentionnés était à nouveau autorisée au bout de 6 mois après le début de l'étude, pour autant que ceci soit cliniquement indiqué.
• +Les participants à l'étude étaient majoritairement caucasiens (74%) ou asiatiques (25%). 54% des patients étaient de sexe masculin, 49% n'avaient jamais fumé, l'âge moyen était de 66 ans et la CVF s'élevait en moyenne à 69% de la valeur prédite. Les PID sous-jacentes étaient des pneumopathies d'hypersensibilité (26%), des PID auto-immunes (26%), des pneumopathies interstitielles non spécifiques idiopathiques (19%), des pneumopathies interstitielles idiopathiques inclassifiables (17%) et d'autres PID (12%).
• +Taux annuel de déclin de la CVF (ml)
• +Une réduction statistiquement significative du taux de déclin de la CVF sur 52 semaines a été observée sous traitement par Ofev contre placebo. La différence constatée entre Ofev et placebo était de 107 ml (Tableau 2).
• +Tableau 2. Taux annuel de déclin de la CVF (ml, critère d'évaluation principal de l'étude INBUILD)
• + Population totale Sous-population de type PIC Sous-population Autres aspects de fibrose à la TDM-HR
• + Ofev Placebo Ofev Placebo Ofev Placebo
• +Nombre de patients évalués 332 331 206 206 126 125
• +Tauxa (ES) de déclin sur 52 semaines -80,8 -187,8 -82,9 -211,1 -79,0 -154,2
• +Comparaison contre placebo Différencea 107,0 128,2 75,2*
• +IC à 95% (65,4, 148,5) (70,8, 185,6) (15,5, 135,0)*
• +Valeur p < 0,0001 < 0,0001
• +* Une comparaison reposant sur la sous-population avec d'autres aspects de fibrose à la TDM-HR n'a pas été reprise dans la procédure de tests multiples. Les valeurs présentées ici servent à des fins descriptives. a Basé sur un modèle de régression avec coefficients aléatoires et les effets de catégories fixes du traitement, l'aspect TDM-HR, les effets continus fixes du temps, la valeur initiale de la CVF (ml), y compris l'interaction entre le traitement et le temps et l'interaction entre la valeur initiale et le temps.
• +
• +La Figure 2 montre l'évolution de la variation de la CVF dans le temps par rapport à la valeur initiale, dans les groupes de traitement.
• +Figure 2: Variation moyenne observée (ETM) de la CVF par rapport à la valeur initiale (ml) sur 52 semaines
• +(image)
• +Une analyse exploratoire post-hoc réalisée selon le diagnostic de PID a été effectuée (Figure 3). Dans l'ensemble, un effet thérapeutique cohérent a été mis en évidence au sein des différents diagnostics de PID.
• +Figure 3: Taux annuel de déclin de la CVF (ml) sur 52 semaines reposant sur le diagnostic de base de PID dans l'étude 5*
• +(image)
• +Déclin de la CVF en pourcentage
• +La Figure 4 représente la variation en pourcentage de la CVF (ml) de la valeur initiale à la semaine 52. La dégradation de la fonction pulmonaire était moins importante chez la majorité des patients sous Ofev que chez les patients sous placebo.
• +Figure 4: Histogramme de la variation en pourcentage de la CVF (ml) de la valeur initiale à la semaine 52 après traitement avec incréments (%) ou décréments par paliers de 5 (étude 5)a
• +(image)
• +Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la PID ou du décès
• +Le risque d'une première exacerbation aiguë de la PID ou de décès a diminué dans le groupe Ofev par rapport au groupe placebo sur 52 semaines (HR Ofev contre placebo: 0,80; IC à 95%: 0,48; 1,34) ou sur toute la durée de l'étude (HR Ofev contre placebo: 0,67; IC à 95%: 0,46; 0,98), ce qui correspond à une réduction de 33% du risque d'une première exacerbation aiguë de la PID ou de décès chez les patients sous Ofev par comparaison avec le placebo.
• +Analyse de la survie
• +Dans l'étude INBUILD, les données de survie sous Ofev par comparaison avec le placebo ont été évaluées afin d'étayer le critère d'évaluation principal (CFV). La mortalité toutes causes confondues a été évaluée sur toute la durée de l'étude et sur la période de suivi disponible, indépendamment de la cause du décès et de la poursuite ou non du traitement. L'analyse n'a pas montré de différence statistiquement significative sur 52 semaines (HR Ofev contre placebo 0,94, IC à 95% 0,47, 1,86), et sur toute la durée de l'étude (HR Ofev contre placebo 0,78, IC 95% 0,5, 1,21).
• +Pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
• +L'efficacité clinique du nintédanib a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (SENSCIS) chez des patients atteints de PID-ScS.
• +En tout, 580 patients avec une proportion de 1:1 ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg d'Ofev deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines. La randomisation a été stratifiée selon le statut des anticorps anti-topoisomérase (ATA). Certains patients ont poursuivi le traitement en aveugle durant jusqu'à 100 semaines.
• +Le diagnostic des patients atteints de PID-ScS reposait sur les critères de classification pour la sclérodermie systémique (ScS) de l'American College of Rheumatology / de la European League Against Rheumatism lorsque la survenue de la maladie (premier symptôme non Raynaud) remontait à moins de 7 ans et en présence d'une fibrose pulmonaire d'au moins 10%, constatée sur la base d'une image obtenue par tomodensitométrie haute résolution effectuée au cours des 12 mois précédents.
• +Chez les patients, la CVF devait atteindre au moins 40 % de la valeur estimée, tandis que la DLCO devait être entre 30 et 89 % de la valeur estimée. Les patients atteints d'importantes obstructions des voies respiratoires (c'est-à-dire VEMS/CVF avant la bronchodilatation inférieur à 0,7) ou ayant reçu ou allant recevoir une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ne pouvaient pas participer à l'étude. D'autres critères d'exclusion étaient des valeurs ALAT, ASAT ou de bilirubine élevées (>1,5xLNS), un risque accru d'hémorragies (y compris avec anticoagulation thérapeutique), un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral récent, une hypertension pulmonaire considérable, des ulcérations à au moins trois bouts de doigt, un antécédent de nécrose sévère du doigt avec hospitalisation nécessaire ainsi qu'un antécédent de crise rénale sclérodermique. Les patients qui recevaient d'autres médicaments à l'étude, qui avaient déjà été traités par nintédanib ou pirfénidone et avaient reçu de l'azathioprine 8 semaines avant la randomisation ou du cyclophosphamide ou de la cyclosporine A 6 mois avant la randomisation ont également été exclus. Un traitement stable par mycophénolate ou méthotrexate ainsi que par prednisone ≤10 mg/jour ou une dose équivalente était autorisé.
• -75,2% des patients étaient de sexe féminin. Les patients étaient majoritairement de type caucasien (67%), asiatique (25%) ou avaient la peau noire (6%). L'âge moyen (écart type [ET], min.-max.) s'élevait à 54,0 (12,2, 20-79) ans. En tout, 51,9% des patients souffraient d'une sclérose systémique cutanée diffuse (SSc) et 48,1% d'une SSc cutanée limitée. La durée moyenne (ET) depuis la première apparition d'un symptôme non Raynaud était de 3,49 (1,7) ans. 49,0% des patients ont reçu un traitement stable par mycophénolate et la profil de sécurité observé chez les patients sous mycophénolate ou non était similaire.
• +75,2 % des patients étaient de sexe féminin. Les patients étaient majoritairement de type caucasien (67 %), asiatique (25 %) ou avaient la peau noire (6 %). L'âge moyen (écart type [ET], min.-max.) s'élevait à 54,0 (12,2, 20-79) ans. En tout, 51,9 % des patients souffraient d'une sclérose systémique cutanée diffuse (ScS) et 48,1 % d'une ScS cutanée limitée. La durée moyenne (ET) depuis la première apparition d'un symptôme non Raynaud était de 3,49 (1,7) ans. 49,0 % des patients ont reçu un traitement stable par mycophénolate et la profil de sécurité observé chez les patients sous mycophénolate ou non était similaire.
• -Le déclin annuel de la CVF (en ml) sur 52 semaines a nettement diminué de 41,0 ml chez les patients sous Ofev par rapport au placebo (voir tableau 2), ce qui correspond à un effet relatif du traitement de 43,8%.
• -Tableau 2: Déclin annuel de la CVF (ml) sur 52 semaines
• +Le déclin annuel de la CVF (en ml) sur 52 semaines a nettement diminué de 41,0 ml chez les patients sous Ofev par rapport au placebo (voir Tableau 3), ce qui correspond à un effet relatif du traitement de 43,8 %.
• +Tableau 3: Déclin annuel de la CVF (ml) sur 52 semaines
• -Comparaison versus placebo
• +Comparaison versus placebo
• -IC à 95% (2,9, 79,0)
• +IC à 95 % (2,9, 79,0)
• +1Sur la base d'une régression avec des coefficients aléatoires, ajustés pour le traitement, le sexe, la taille, l'âge, le statut ATA, la valeur initiale de CVF, CVF*la durée et traitement*la durée
• +
• -1 Sur la base d'une régression avec des coefficients aléatoires, ajustés pour le traitement, le sexe, la taille, l'âge, le statut ATA, la valeur initiale de CVF, CVF*la durée et traitement*la durée
• -Une analyse exploratoire des données jusqu'à 100 semaines (durée de traitement max. dans l'étude SENSCIS) a montré que l'efficacité, avec un traitement par Ofev, sur le ralentissement de la progression de la SSc-ILD durait plus de 52 semaines.
• -Dans deux analyses d'efficacité de sous-groupes prédéfinis, la différence moyenne de traitement relative au déclin de la CVF à la semaine 52 chez les patients selon la région et l'utilisation du mycophénolate a été étudiée (voir figure 2).
• -Figure 2: Analyse de sous-groupes de la différence moyenne de traitement relative au déclin de la CVF (ml) à la semaine 52 selon la région et l'utilisation du mycophénolate (SENSCIS)
• +Une analyse exploratoire des données jusqu'à 100 semaines (durée de traitement max. dans l'étude SENSCIS) a montré que l'efficacité, avec un traitement par Ofev, sur le ralentissement de la progression de la PID-ScS durait plus de 52 semaines.
• +Dans deux analyses d'efficacité de sous-groupes prédéfinis, la différence moyenne de traitement relative au déclin de la CVF à la semaine 52 chez les patients selon la région et l'utilisation du mycophénolate a été étudiée (voir Figure 5).
• +Figure 5: Analyse de sous-groupes de la différence moyenne de traitement relative au déclin de la CVF (ml) à la semaine 52 selon la région et l'utilisation du mycophénolate (SENSCIS)
• -La figure 3 représente pour l'étude SENSCIS la variation en pourcentage de la CVF en ml à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale. La dégradation de la fonction pulmonaire était moins importante chez la majorité des patients sous Ofev que chez les patients sous placebo.
• -Figure 3: histogramme de la variation en pourcentage de la CVF (ml) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale selon le traitement et augmentation ou diminution en pourcentage de 5 (SENSCIS)a
• +La Figure 6 représente pour l'étude SENSCIS la variation en pourcentage de la CVF en ml à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale. La dégradation de la fonction pulmonaire était moins importante chez la majorité des patients sous Ofev que chez les patients sous placebo.
• +Figure 6: Histogramme de la variation en pourcentage de la CVF (ml) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale selon le traitement et augmentation ou diminution en pourcentage de 5 (SENSCIS)a
• -a Les patients pour lesquels il manque des données de CVF à 52 semaines sont ceux pour qui les examens de la CVF font défaut entre le 310e jour et le 373e jour.
• -bid = deux fois par jour
• -Figure 4: Variation moyenne observée de la CVF par rapport à la valeur initiale (ml) sur 52 semaines
• +Figure 7: Variation moyenne observée de la CVF par rapport à la valeur initiale (ml) sur 52 semaines
• -bid = deux fois par jour
• -Tableau 3: Déclin annuel de la CVF (% de la valeur théorique) sur 52 semaines
• +Tableau 4 Déclin annuel de la CVF (% de la valeur théorique) sur 52 semaines
• -Compraison versus placebo
• +Compraison versus placebo
• +1Sur la base d'une régression avec des coefficients aléatoires et les effets de catégories fixes du traitement, le statut ATA, les effets continus fixes du temps, la valeur initiale de la CVF [% de la valeur théorique] y compris l'interaction entre le traitement et le temps et l'interaction entre la valeur initiale et le temps. L'intercept et le temps étaient donnés de manière spécifique au patient en tant qu'effet aléatoire. La variance d'erreur de mesure (within-patient error) inhérente à un patient a été modélisée au moyen d'une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité inter-individuelle a été modélisée au moyen d'une matrice de variance-covariance des composantes de variance.
• -1 Sur la base d'une régression avec des coefficients aléatoires et les effets de catégories fixes du traitement, le statut ATA, les effets continus fixes du temps, la valeur initiale de la CVF [% de la valeur théorique] y compris l'interaction entre le traitement et le temps et l'interaction entre la valeur initiale et le temps. L'intercept et le temps étaient donnés de manière spécifique au patient en tant qu'effet aléatoire. La variance d'erreur de mesure (within-patient error) inhérente à un patient a été modélisée au moyen d'une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité inter-individuelle a été modélisée au moyen d'une matrice de variance-covariance des composantes de variance.
• -Sur toute l'étude, la mortalité entre le groupe Ofev (N = 10; 3,5%) et le groupe sous placebo (N = 9; 3,1%) était similaire. Sur toute l'étude, l'analyse du temps jusqu'au décès a donné un HR de 1,16 (IC à 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).
• +Sur toute l'étude, la mortalité entre le groupe Ofev (N = 10; 3,5 %) et le groupe sous placebo (N = 9; 3,1 %) était similaire. Sur toute l'étude, l'analyse du temps jusqu'au décès a donné un HR de 1,16 (IC à 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).
• -Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez des volontaires sains, des patients atteints de FPI, de SSc-ILD et des patients atteints de cancer.
• -La pharmacocinétique du nintédanib est linéaire par rapport au temps. Une proportionnalité entre la dose et l'augmentation de l'exposition au nintédanib a été démontrée à l'aide de doses croissantes (allant de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour). Après l'administration de doses multiples chez des patients atteints de FPI, l'accumulation se traduisait par une AUCτ augmentée d'un facteur 1,76. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes après une semaine d'administration. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an. La pharmacocinétique du nintédanib présente une variabilité interindividuelle modérée à élevée (coefficient de variation de 30% à 70% pour les paramètres pharmacocinétiques standard). La variabilité intra-individuelle est faible à modérée (coefficient de variation inférieur à 40%).
• +Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez des volontaires sains, des patients atteints de FPI, de PID-ScS, de PID et des patients atteints de cancer.
• +La pharmacocinétique du nintédanib est linéaire par rapport au temps. Une proportionnalité entre la dose et l'augmentation de l'exposition au nintédanib a été démontrée à l'aide de doses croissantes (allant de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour). Après l'administration de doses multiples chez des patients atteints de FPI, l'accumulation se traduisait par une AUCτ augmentée d'un facteur 1,76. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes après une semaine d'administration. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an. La pharmacocinétique du nintédanib présente une variabilité interindividuelle modérée à élevée (coefficient de variation de 30 % à 70 % pour les paramètres pharmacocinétiques standard). La variabilité intra-individuelle est faible à modérée (coefficient de variation inférieur à 40 %).
• -Après l'administration orale de nintédanib en capsules molles de gélatine avec un repas, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteintes en l'espace d'environ 2 à 4 heures (entre 0,5 et 8 heures). La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg chez des volontaires sains était de 4,69% (IC à 90%: 3,62-6,08). L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par l'influence de transporteurs (P-gp), par un métabolisme substantiel de premier passage et éventuellement par la faible solubilité du nintédanib dans un milieu de pH neutre.
• -Après l'ingestion de nourriture, l'exposition au nintédanib était accrue d'environ 20% par rapport à une prise à jeun (IC: 95,3%;152,5%) et l'absorption était ralentie (tmax médian: 2,00 heures à jeun, 3,98 h après une prise de nourriture).
• +Après l'administration orale de nintédanib en capsules molles de gélatine avec un repas, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteintes en l'espace d'environ 2 à 4 heures (entre 0,5 et 8 heures). La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg chez des volontaires sains était de 4,69 % (IC à 90 %: 3,62-6,08). L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par l'influence de transporteurs (P-gp), par un métabolisme substantiel de premier passage et éventuellement par la faible solubilité du nintédanib dans un milieu de pH neutre.
• +Après l'ingestion de nourriture, l'exposition au nintédanib était accrue d'environ 20 % par rapport à une prise à jeun (IC: 95,3 %;152,5 %) et l'absorption était ralentie (tmax médian: 2,00 heures à jeun, 3,98 h après une prise de nourriture).
• -La liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée in vitro (97,8%). On suppose que l'albumine sérique est la principale protéine de liaison. Le nintédanib est principalement distribué dans le plasma, avec un rapport sang-plasma de 0,869.
• +La liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée in vitro (97,8 %). On suppose que l'albumine sérique est la principale protéine de liaison. Le nintédanib est principalement distribué dans le plasma, avec un rapport sang-plasma de 0,869.
• -La métabolisation du nintédanib s'effectue essentiellement par une hydrolyse due à des estérases. Il en résulte la formation du métabolite principal, le groupement acide libre BIBF 1202. Des enzymes (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10) transforment ensuite le BIBF 1202 en glucuronide BIBF 1202. La biodégradation du nintédanib ne s'effectue qu'en faible mesure par voie des enzymes du CYP (surtout CYP 3A4). Dans l'étude ADME, la plus grande partie de la radioactivité retrouvée dans le plasma humain était répartie entre le nintédanib (24%), le BIBF 1202 (32%) et le glucuronide BIBF 1202 (30%), tandis que les principaux métabolites CYP-dépendants étaient indétectables dans le plasma humain. In vitro, le métabolisme CYP-dépendant correspondait à environ 5%, par rapport à environ 25% pour l'hydrolyse de l'ester dans ces conditions expérimentales.
• +La métabolisation du nintédanib s'effectue essentiellement par une hydrolyse due à des estérases. Il en résulte la formation du métabolite principal, le groupement acide libre BIBF 1202. Des enzymes (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10) transforment ensuite le BIBF 1202 en glucuronide BIBF 1202.
• +La biodégradation du nintédanib ne s'effectue qu'en faible mesure par voie des enzymes du CYP (surtout CYP 3A4). Dans l'étude ADME, la plus grande partie de la radioactivité retrouvée dans le plasma humain était répartie entre le nintédanib (24 %), le BIBF 1202 (32 %) et le glucuronide BIBF 1202 (30 %), tandis que les principaux métabolites CYP-dépendants étaient indétectables dans le plasma humain. In vitro, le métabolisme CYP-dépendant correspondait à environ 5 %, par rapport à environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester dans ces conditions expérimentales.
• -La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL: 1390 ml/min). L'élimination de la substance active inchangée dans les urines en l'espace de 48 h était d'environ 0,05% après l'administration d'une dose orale et d'environ 1,4% après l'administration d'une dose intraveineuse. La clairance rénale était de 20 ml/min.
• +La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL: 1390 ml/min). L'élimination de la substance active inchangée dans les urines en l'espace de 48 h était d'environ 0,05 % après l'administration d'une dose orale et d'environ 1,4 % après l'administration d'une dose intraveineuse. La clairance rénale était de 20 ml/min.
• -Après administration orale de nintédanib radiomarqué au [14C], la voie principale d'élimination de la radioactivité liée au médicament était l'excrétion fécale/biliaire (93,4% de la dose). La plus grande partie de la dose d'Ofev (58% de la dose) était éliminée dans les selles sous forme de BIBF 1202; 20% étaient éliminés en tant que substance inchangée et moins de 7% sous forme de divers métabolites de moindre importance. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649% de la dose). La dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90%) dans les 4 jours suivant l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était de 10 à 15 h.
• +Après administration orale de nintédanib radiomarqué au [14C], la voie principale d'élimination de la radioactivité liée au médicament était l'excrétion fécale/biliaire (93,4 % de la dose). La plus grande partie de la dose d'Ofev (58 % de la dose) était éliminée dans les selles sous forme de BIBF 1202; 20 % étaient éliminés en tant que substance inchangée et moins de 7 % sous forme de divers métabolites de moindre importance. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose). La dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était de 10 à 15 h.
• -L'exposition au nintédanib augmente de façon linéaire avec l'âge. L'AUCτ,ss d'un patient de 45 ans (5e percentile) était inférieure de 16% et celle d'un un patient de 76 ans (95e percentile) était supérieure de 13% à celle d'un patient âgé de 62 ans (âge médian). La tranche d'âge couverte par l'analyse allait de 29 à 85 ans et environ 5% de la population avaient plus de 75 ans.
• +L'exposition au nintédanib augmente de façon linéaire avec l'âge. L'AUCτ,ss d'un patient de 45 ans (5e percentile) était inférieure de 16 % et celle d'un un patient de 76 ans (95e percentile) était supérieure de 13 % à celle d'un patient âgé de 62 ans (âge médian). La tranche d'âge couverte par l'analyse allait de 29 à 85 ans et environ 5 % de la population avaient plus de 75 ans.
• -Une corrélation inverse a été observée entre le poids corporel et l'exposition au nintédanib. L'AUCτ,ss d'un patient de 50 kg (5e percentile) était supérieure de 25% et celle d'un un patient de 100 kg (95e percentile) était inférieure de 19% à celle d'un patient pesant 71,5 kg (poids corporel médian).
• +Une corrélation inverse a été observée entre le poids corporel et l'exposition au nintédanib. L'AUCτ,ss d'un patient de 50 kg (5e percentile) était supérieure de 25 % et celle d'un un patient de 100 kg (95e percentile) était inférieure de 19 % à celle d'un patient pesant 71,5 kg (poids corporel médian).
• -La moyenne de la population d'exposition au nintédanib était supérieure de 33 à 50% chez les Chinois, Taïwanais et Indiens et supérieure de 16% chez les patients japonais, et plus faible de 16 à 22% chez les Coréens, comparé aux patients caucasoïdes (après correction en fonction du poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs sont très limitées mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasoïdes.
• +La moyenne de la population d'exposition au nintédanib était supérieure de 33 à 50 % chez les Chinois, Taïwanais et Indiens et supérieure de 16 % chez les patients japonais, et plus faible de 16 à 22 % chez les Coréens, comparé aux patients caucasoïdes (après correction en fonction du poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs sont très limitées mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasoïdes.
• -Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au nintédanib était plus faible de 21% chez les fumeurs actuels que chez les ex-fumeurs et les non-fumeurs de toujours. L'ampleur de cet effet ne justifie pas un ajustement posologique.
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au nintédanib était plus faible de 21 % chez les fumeurs actuels que chez les ex-fumeurs et les non-fumeurs de toujours. L'ampleur de cet effet ne justifie pas un ajustement posologique.
• -Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition systémique au nintédanib évaluée par la Cmax et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A; Cmax: IC à 90%: 1,3 – 3,7et ASC: 1,2 – 3,8) que chez les volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition systémique a été augmentée de 7,6 fois selon la Cmax (IC à 90%: 4,4 – 13,2) et 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90%: 5,7 – 13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.
• +Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition systémique au nintédanib évaluée par la Cmax et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A; Cmax : IC à 90 %: 1,3 – 3,7et ASC: 1,2 – 3,8) que chez les volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition systémique a été augmentée de 7,6 fois selon la Cmax (IC à 90 %: 4,4 – 13,2) et 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90 %: 5,7 – 13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.
• -Chez des rates, de faibles quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites radiomarqués ont été excrétées dans le lait (≤0,5% de la dose administrée).
• +Chez des rates, de faibles quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites radiomarqués ont été excrétées dans le lait (≤0,5 % de la dose administrée).
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver le récipient dans son emballage d'origine pour protéger son contenu de l'humidité.
• +Conserver à température ambiante (15-25°C). Conserver le récipient dans son emballage d'origine pour protéger son contenu de l'humidité.
• -65330 (Swissmedic).
• +65330 (Swissmedic)
• -Mai 2020.
• +Octobre 2020