• -Forme galénique et quantités de principe actif par unité
• -Poudre pour la préparation d’une solution pour perfusion (IV).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion (IV).
• -Indications/possibilités d’emploi
• -Domaines d’application
• -Kengrexal est indiqué dans la réduction du risque péri-opératoire d’événements cardiovasculaires thrombotiques chez les patients adultes atteints de coronaropathie et bénéficiant d’une intervention coronarienne percutanée.
• -Posologie/mode d’emploi
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Domaines d'application
• +Kengrexal est indiqué dans la réduction du risque péri-opératoire d'événements cardiovasculaires thrombotiques chez les patients adultes atteints de coronaropathie et bénéficiant d'une intervention coronarienne percutanée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• -La dose recommandée de Kengrexal chez les patients subissant une ICP (intervention coronarienne percutanée) est un bolus intraveineux de 30 microgrammes/kg immédiatement suivi d’une perfusion intraveineuse à un débit de 4 microgrammes/kg/min. Le bolus et la perfusion doivent être instaurés préalablement à l’intervention et poursuivis pendant au moins 2 heures. Si la durée de l’ICP est supérieure à 2 heures, la perfusion pourra être poursuivie, selon la décision du médecin, jusqu’à 4 heures maximum.
• -Pour une inhibition chronique de l’agrégation plaquettaire, les patients devront passer à un traitement oral par un antagoniste du récepteur P2Y12. Pour ce faire, la dose de transition (dose de charge) devra être administrée conformément aux recommandations suivantes :
• -·Clopidogrel: administration d’une dose de charge de 600 mg immédiatement après l’arrêt de la perfusion de Kengrexal.
• -·Ticagrélor: administration d’une dose de charge de 180 mg pendant ou immédiatement après l’arrêt de la perfusion de Kengrexal.
• -·Prasugrel: administration d’une dose de charge de 60 mg immédiatement après l’arrêt de la perfusion de Kengrexal ou, dans l’idéal, 30 min avant la fin de la perfusion.
• +La dose recommandée de Kengrexal chez les patients subissant une ICP (intervention coronarienne percutanée) est un bolus intraveineux de 30 microgrammes/kg immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse à un débit de 4 microgrammes/kg/min. Le bolus et la perfusion doivent être instaurés préalablement à l'intervention et poursuivis pendant au moins 2 heures. Si la durée de l'ICP est supérieure à 2 heures, la perfusion pourra être poursuivie, selon la décision du médecin, jusqu'à 4 heures maximum.
• +Pour une inhibition chronique de l'agrégation plaquettaire, les patients devront passer à un traitement oral par un antagoniste du récepteur P2Y12. Pour ce faire, la dose de transition (dose de charge) devra être administrée conformément aux recommandations suivantes:
• +·Clopidogrel: administration d'une dose de charge de 600 mg immédiatement après l'arrêt de la perfusion de Kengrexal.
• +·Ticagrélor: administration d'une dose de charge de 180 mg pendant ou immédiatement après l'arrêt de la perfusion de Kengrexal.
• +·Prasugrel: administration d'une dose de charge de 60 mg immédiatement après l'arrêt de la perfusion de Kengrexal ou, dans l'idéal, 30 min avant la fin de la perfusion.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le patient âgé.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
• -Les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère présentent une baisse de la clairance du cangrélor (chute de 9,3 – 21,9 %). En raison de leur diminution concomitante de poids corporel, ces patients peuvent être traités de manière adéquate, par l'ajustement de la dose en fonction de leur poids.
• +Les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère présentent une baisse de la clairance du cangrélor (chute de 9,3–21,9%). En raison de leur diminution concomitante de poids corporel, ces patients peuvent être traités de manière adéquate, par l'ajustement de la dose en fonction de leur poids.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique « Pharmacocinétique »). Aucune étude ciblant spécifiquement des patients insuffisants hépatiques n’ayant été menée à ce jour, la recommandation de ne pas ajuster la posologie se fonde sur le fait que le métabolisme principal de Kengrexal est indépendant de la fonction hépatique.
• -Utilisation avec d’autres antiagrégants plaquettaires
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune étude ciblant spécifiquement des patients insuffisants hépatiques n'ayant été menée à ce jour, la recommandation de ne pas ajuster la posologie se fonde sur le fait que le métabolisme principal de Kengrexal est indépendant de la fonction hépatique.
• +Utilisation avec d'autres antiagrégants plaquettaires
• -Utilisation avec d’autres anticoagulants
• -Chez les patients subissant une ICP, le traitement d’appoint standard doit inclure un anticoagulant. Les associations déjà utilisées avec Kengrexal ont été: héparine de bas poids moléculaire et héparine non fractionnée, bivalirudine et fondaparinux (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Interactions médicamenteuses »).
• +Utilisation avec d'autres anticoagulants
• +Chez les patients subissant une ICP, le traitement d'appoint standard doit inclure un anticoagulant. Les associations déjà utilisées avec Kengrexal ont été: héparine de bas poids moléculaire et héparine non fractionnée, bivalirudine et fondaparinux (voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et «Interactions médicamenteuses»).
• -Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de Kengrexal chez les enfants de moins de 18 ans.
• -Mode d’administration
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de Kengrexal chez les enfants de moins de 18 ans.
• +Mode d'administration
• -Pour les instructions concernant la reconstitution et l’utilisation du produit, voir la rubrique «Autres informations».
• +Pour les instructions concernant la reconstitution et l'utilisation du produit, voir la rubrique «Autres informations».
• -·saignement actif de cause organique (ex. hémorragie gastro-intestinale en présence d’un ulcère).
• +·saignement actif de cause organique (ex. hémorragie gastro-intestinale en présence d'un ulcère).
• -·antécédents d’hémorragie intracrânienne ou d’AVC.
• -·hypersensibilité avérée au principe actif ou à l’un des excipients.
• +·antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'AVC.
• +·hypersensibilité avérée au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Le traitement par Kengrexal est associé à une augmentation du risque hémorragique. Ce risque est d’autant plus élevé en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban). En conséquence, l’administration concomitante en traitement de routine de Kengrexal et d’inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa doit être évitée.
• -Dans les études pivotales sur l’ICP, les événements hémorragiques d’intensité légère à modérée (classification GUSTO - Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) étaient plus fréquents chez les patients traités par Kengrexal que chez les patients traités par clopidogrel.
• -La majorité des saignements associés à l’utilisation de Kengrexal sont survenus au point de ponction artérielle. Toutefois, des hémorragies, incluant des hémorragies cliniquement significatives, peuvent également se produire à tout autre endroit du corps. Toute chute inexpliquée de la pression artérielle ou de l’hématocrite doit pousser à envisager sérieusement la survenue d’un événement hémorragique et l’arrêt de la perfusion de Kengrexal. Kengrexal doit impérativement être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles associés à une augmentation du risque hémorragique.
• -Le taux de saignements d’intensité modérée (GUSTO) chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15 – 30 ml/min) était plus élevé dans le groupe traité par cangrélor que dans le groupe traité par clopidogrel (6,7 % vs 1,4 %). En conséquence, le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Le traitement par Kengrexal est associé à une augmentation du risque hémorragique. Ce risque est d'autant plus élevé en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban). En conséquence, l'administration concomitante en traitement de routine de Kengrexal et d'inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa doit être évitée.
• +Dans les études pivotales sur l'ICP, les événements hémorragiques d'intensité légère à modérée (classification GUSTO - Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) étaient plus fréquents chez les patients traités par Kengrexal que chez les patients traités par clopidogrel.
• +La majorité des saignements associés à l'utilisation de Kengrexal sont survenus au point de ponction artérielle. Toutefois, des hémorragies, incluant des hémorragies cliniquement significatives, peuvent également se produire à tout autre endroit du corps. Toute chute inexpliquée de la pression artérielle ou de l'hématocrite doit pousser à envisager sérieusement la survenue d'un événement hémorragique et l'arrêt de la perfusion de Kengrexal. Kengrexal doit impérativement être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles associés à une augmentation du risque hémorragique.
• +Le taux de saignements d'intensité modérée (GUSTO) chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15–30 ml/min) était plus élevé dans le groupe traité par cangrélor que dans le groupe traité par clopidogrel (6,7% vs 1,4%). En conséquence, le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• -Au jour 30, on a observé un nombre supérieur d’hémorragies intracrâniennes dans le groupe traité par cangrélor (9/12'565 ; 0,07 %) que dans le groupe traité par clopidogrel (3/12'542 ; 0,02 %), parmi lesquelles 4 hémorragies survenues sous cangrélor et 1 hémorragie survenue sous clopidogrel ont été d’issue fatale (voir les rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Au jour 30, on a observé un nombre supérieur d'hémorragies intracrâniennes dans le groupe traité par cangrélor (9/12'565; 0,07%) que dans le groupe traité par clopidogrel (3/12'542; 0,02%), parmi lesquelles 4 hémorragies survenues sous cangrélor et 1 hémorragie survenue sous clopidogrel ont été d'issue fatale (voir les rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -Dans les études pivotales incluant des patients subissant une ICP, des cas d’insuffisance rénale aiguë (0,1 %), d’insuffisance rénale (0,1 %) et d’augmentation de la créatinine sérique (0,2 %) ont été rapportés suite à l’administration du cangrélor (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15 – 30 ml/min), un taux plus élevé d’altération de la fonction rénale (3,2 %) a été rapporté dans le groupe sous cangrélor par comparaison au groupe sous clopidogrel (1,4 %). Chez ces patients, le cangrélor doit être utilisé avec prudence.
• +Dans les études pivotales incluant des patients subissant une ICP, des cas d'insuffisance rénale aiguë (0,1%), d'insuffisance rénale (0,1%) et d'augmentation de la créatinine sérique (0,2%) ont été rapportés suite à l'administration du cangrélor (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15–30 ml/min), un taux plus élevé d'altération de la fonction rénale (3,2%) a été rapporté dans le groupe sous cangrélor par comparaison au groupe sous clopidogrel (1,4%). Chez ces patients, le cangrélor doit être utilisé avec prudence.
• -Des réactions d’hypersensibilité, incluant angio-œdèmes (2/13‘301 ; 0,0 %), réactions anaphylactiques (2/13‘301 ; 0,0 %) et choc anaphylactique (1/13‘301 ; 0,0 %) ont été observées au cours des études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Des réactions d'hypersensibilité, incluant angio-œdèmes (2/13'301; 0,0%), réactions anaphylactiques (2/13'301; 0,0%) et choc anaphylactique (1/13'301; 0,0%) ont été observées au cours des études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Une dyspnée (incluant une dyspnée d’effort) est survenue plus fréquemment chez les patients traités par cangrélor (179/13‘301 ; 1,3 %) que chez les patients traités par clopidogrel (54/12‘861 ; 0,4 %). La plupart des événements dyspnéiques étaient d’intensité légère à modérée et d’une durée de 2 heures (médiane) suite à l’administration du cangrélor (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Une dyspnée (incluant une dyspnée d'effort) est survenue plus fréquemment chez les patients traités par cangrélor (179/13'301; 1,3%) que chez les patients traités par clopidogrel (54/12'861; 0,4%). La plupart des événements dyspnéiques étaient d'intensité légère à modérée et d'une durée de 2 heures (médiane) suite à l'administration du cangrélor (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -Kengrexal ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’intolérance héréditaire au fructose.
• +Kengrexal ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'intolérance héréditaire au fructose.
• -Étant donné le profil pharmacocinétique du cangrélor, aucune étude d’envergure concernant les interactions cliniques de Kengrexal avec d’autres médicaments n’a été réalisée.
• -Une étude d’interaction clinique menée chez des patients adultes a cherché à connaître les effets de l’aspirine, de l’héparine et de la nitroglycérine sur le cangrélor. L’association de l’aspirine, de l’héparine et de la nitroglycérine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du cangrélor.
• +Étant donné le profil pharmacocinétique du cangrélor, aucune étude d'envergure concernant les interactions cliniques de Kengrexal avec d'autres médicaments n'a été réalisée.
• +Une étude d'interaction clinique menée chez des patients adultes a cherché à connaître les effets de l'aspirine, de l'héparine et de la nitroglycérine sur le cangrélor. L'association de l'aspirine, de l'héparine et de la nitroglycérine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du cangrélor.
• -L’administration concomitante du prasugrel et du ticagrélor n’a fait l’objet d’aucune étude clinique de grande envergure. Des résultats d'études cliniques de phase III ont montré que l'administration de 600mg de clopidogrel immédiatement après une perfusion de cangrélor n’a pas conduit à une interruption cliniquement pertinente de l’inhibition du P2Y12 et, qu’au steady-state, correspondait au niveau attendu pour le clopidogrel. Le clopidogrel n’a pas d’influence sur l'inhibition du P2Y12 par le cangrélor lorsqu'il est administré pendant la perfusion.
• -Aucune interaction avec le cangrélor n’a été observée au cours de l’étude d’interaction pharmacodynamique ayant porté sur le cangrélor et le ticagrélor. Une étude portant sur le cangrélor et le ticagrélor chez des patients atteints de coronaropathie a montré que le cangrélor et le ticagrélor pouvaient être administrés conjointement et qu’il était possible de passer les patients d’un traitement par cangrélor à un traitement par ticagrélor sans interruption de l’effet antiplaquettaire.
• -Une étude d’interaction pharmacodynamique portant sur le cangrélor et le prasugrel a montré que les deux médicaments pouvaient être administrés conjointement. L’effet pharmacodynamique du cangrélor n’est pas modifié par le prasugrel, quelle que soit sa période d’administration. Les patients peuvent passer d’un traitement par cangrélor à un traitement par prasugrel si ce dernier est administré immédiatement suite à l’arrêt de la perfusion de cangrélor ou jusqu’à une heure avant la fin de la perfusion (idéalement dans les 30 minutes précédant la fin de la perfusion du cangrélor), afin de limiter au mieux l’augmentation transitoire de la réactivité plaquettaire.
• -Au cours des études cliniques, le cangrélor a été administré en association avec de la bivalirudine, de l’héparine de bas poids moléculaire et du fondaparinux. Aucun effet apparent sur la pharmacocinétique, ni la pharmacodynamie du cangrélor n’a été signalé.
• -Grossesse, allaitement
• +L'administration concomitante du prasugrel et du ticagrélor n'a fait l'objet d'aucune étude clinique de grande envergure. Des résultats d'études cliniques de phase III ont montré que l'administration de 600 mg de clopidogrel immédiatement après une perfusion de cangrélor n'a pas conduit à une interruption cliniquement pertinente de l'inhibition du P2Y12 et, qu'au steady-state, correspondait au niveau attendu pour le clopidogrel. Le clopidogrel n'a pas d'influence sur l'inhibition du P2Y12 par le cangrélor lorsqu'il est administré pendant la perfusion.
• +Aucune interaction avec le cangrélor n'a été observée au cours de l'étude d'interaction pharmacodynamique ayant porté sur le cangrélor et le ticagrélor. Une étude portant sur le cangrélor et le ticagrélor chez des patients atteints de coronaropathie a montré que le cangrélor et le ticagrélor pouvaient être administrés conjointement et qu'il était possible de passer les patients d'un traitement par cangrélor à un traitement par ticagrélor sans interruption de l'effet antiplaquettaire.
• +Une étude d'interaction pharmacodynamique portant sur le cangrélor et le prasugrel a montré que les deux médicaments pouvaient être administrés conjointement. L'effet pharmacodynamique du cangrélor n'est pas modifié par le prasugrel, quelle que soit sa période d'administration. Les patients peuvent passer d'un traitement par cangrélor à un traitement par prasugrel si ce dernier est administré immédiatement suite à l'arrêt de la perfusion de cangrélor ou jusqu'à une heure avant la fin de la perfusion (idéalement dans les 30 minutes précédant la fin de la perfusion du cangrélor), afin de limiter au mieux l'augmentation transitoire de la réactivité plaquettaire.
• +Au cours des études cliniques, le cangrélor a été administré en association avec de la bivalirudine, de l'héparine de bas poids moléculaire et du fondaparinux. Aucun effet apparent sur la pharmacocinétique, ni la pharmacodynamie du cangrélor n'a été signalé.
• +Grossesse/Allaitement
• -Les données concernant l’utilisation du cangrélor chez la femme enceinte sont insuffisantes.
• -Les données chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Les données concernant l'utilisation du cangrélor chez la femme enceinte sont insuffisantes.
• +Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• -On ne sait pas si Kengrexal est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’administration de Kengrexal au cours de l’allaitement n’est pas recommandée.
• +On ne sait pas si Kengrexal est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'administration de Kengrexal au cours de l'allaitement n'est pas recommandée.
• -Aucun effet sur les paramètres de fertilité n’a été observé au cours des études menées chez l’animal femelle avec le cangrélor. Un effet réversible de la fertilité a été observé chez des rats mâles traités par le cangrélor. Voir la rubrique «Données précliniques».
• +Aucun effet sur les paramètres de fertilité n'a été observé au cours des études menées chez l'animal femelle avec le cangrélor. Un effet réversible de la fertilité a été observé chez des rats mâles traités par le cangrélor. Voir la rubrique «Données précliniques».
• -L’effet de Kengrexal décroissant rapidement, il est peu probable que Kengrexal ait un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +L'effet de Kengrexal décroissant rapidement, il est peu probable que Kengrexal ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• -La tolérance de Kengrexal a été évaluée chez plus de 12‘700 patients traités et subissant une ICP. Les événements indésirables graves associés à Kengrexal chez les patients atteints de coronaropathie ont inclus des hémorragies sévères/menaçant le pronostic vital et une hypersensibilité.
• -Réactions indésirables au cangrélor observées dans les 48 heures suivant l’administration au cours des études CHAMPION (données combinées)
• +La tolérance de Kengrexal a été évaluée chez plus de 12'700 patients traités et subissant une ICP. Les événements indésirables graves associés à Kengrexal chez les patients atteints de coronaropathie ont inclus des hémorragies sévères/menaçant le pronostic vital et une hypersensibilité.
• +Réactions indésirables au cangrélor observées dans les 48 heures suivant l'administration au cours des études CHAMPION (données combinées)
• -Rare: anémie, thrombocytopénie
• +Rare: anémie, thrombocytopénie.
• -Occasionnels: tamponnade cardiaque (hémorragie péricardique)
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Très rare: hémorragie auriculaire
• +Occasionnels: tamponnade cardiaque (hémorragie péricardique).
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Très rare: hémorragie auriculaire.
• -Rare: hémorragie oculaire
• +Rare: hémorragie oculaire.
• -Occasionnels: hémorragie rétropéritonéale*, hématome péritonéal, hémorragie gastro-intestinalea
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Fréquent: écoulement au site de ponction d’un vaisseauOccasionnels: hématome au site de ponction d’un vaisseaub
• +Occasionnels: hémorragie rétropéritonéale*, hématome péritonéal, hémorragie gastro-intestinalea.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent: écoulement au site de ponction d'un vaisseau.
• +Occasionnels: hématome au site de ponction d'un vaisseaub.
• -Très rare: infection d’un hématome
• +Très rare: infection d'un hématome.
• -Fréquent: hématome ≥ 5 cm
• -Rare: contusion
• -Très rare: hématome périorbital, hématome sous-cutané
• +Fréquent: hématome ≥5 cm.
• +Rare: contusion.
• +Très rare: hématome périorbital, hématome sous-cutané.
• -Fréquent: hématocrite diminué**, hémoglobine diminuée
• -Occasionnels: créatinine sanguine augmentée, numération plaquettaire diminuée, nombre d’hématies diminué
• -Rare: Rapport International Normalisé (INR) augmentéc
• -Affections du système immunitaireRare: réaction anaphylactique (choc anaphylactique), hypersensibilité
• +Fréquent: hématocrite diminué**, hémoglobine diminuée.
• +Occasionnels: créatinine sanguine augmentée, numération plaquettaire diminuée, nombre d'hématies diminué.
• +Rare: Rapport International Normalisé (INR) augmentéc.
• +Affections du système immunitaire
• +Rare: réaction anaphylactique (choc anaphylactique), hypersensibilité.
• -Rare: hémorragie intracrânienned*
• -Affections du rein et des voies urinairesOccasionnels: hémorragie des voies urinairese
• -Occasionnels: insuffisance rénale aiguë
• +Rare: hémorragie intracrânienned*.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: hémorragie des voies urinairese.
• +Occasionnels: insuffisance rénale aiguë.
• -Rare: hémorragie pelvienne
• -Très rare: ménorragie, hémorragie pénienne
• +Rare: hémorragie pelvienne.
• +Très rare: ménorragie, hémorragie pénienne.
• -Fréquent: dyspnée (dyspnée d’effort)
• -Occasionnels: épistaxis, hémoptysie
• -Rare: hémorragie pulmonaire
• +Fréquent: dyspnée (dyspnée d'effort).
• +Occasionnels: épistaxis, hémoptysie.
• +Rare: hémorragie pulmonaire.
• -Fréquent: ecchymose (pétéchie, purpura)
• -Occasionnels: rash, prurit, urticairef
• +Fréquent: ecchymose (pétéchie, purpura).
• +Occasionnels: rash, prurit, urticairef.
• -Très rare: hémorragie d’une tumeur cutanée
• +Très rare: hémorragie d'une tumeur cutanée.
• -Fréquent: hématome < 5 cm,
• -Occasionnels: hémorragie, instabilité hémodynamique
• -Rare: hémorragie de plaie, pseudoanévrisme vasculaire
• -Les réactions indésirables apparentées ont été regroupées entre elles dans la liste ci-dessus; elles incluent les pathologies suivantes :
• -a.Hémorragie des voies digestives hautes, hémorragie buccale, saignement gingival, hémorragie œsophagienne, hémorragie d’un ulcère duodénal, hématémèse, hémorragie des voies digestives basses, hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, hématochézie
• -b.Saignement au site d’application, hémorragie ou hématome au site d’introduction du cathéter, hémorragie ou hématome au site de perfusion
• -c.Temps de coagulation anormal, temps de prothrombine prolongé
• -d.Hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral
• -e.Hématurie, sang dans les urines, hémorragie uréthrale
• -f.Érythème, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée pruritique
• -* y compris des événements d’issue fatale
• -** suite à des transfusions fréquentes 101/12 565 (0,8%)
• -Description d’effets indésirables spécifiques
• +Fréquent: hématome <5 cm.
• +Occasionnels: hémorragie, instabilité hémodynamique.
• +Rare: hémorragie de plaie, pseudo-anévrisme vasculaire.
• +Les réactions indésirables apparentées ont été regroupées entre elles dans la liste ci-dessus; elles incluent les pathologies suivantes:
• +a Hémorragie des voies digestives hautes, hémorragie buccale, saignement gingival, hémorragie œsophagienne, hémorragie d'un ulcère duodénal, hématémèse, hémorragie des voies digestives basses, hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, hématochézie
• +b Saignement au site d'application, hémorragie ou hématome au site d'introduction du cathéter, hémorragie ou hématome au site de perfusion
• +c Temps de coagulation anormal, temps de prothrombine prolongé
• +d Hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral
• +e Hématurie, sang dans les urines, hémorragie uréthrale
• +f Érythème, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée pruritique
• +* y compris des événements d'issue fatale
• +** suite à des transfusions fréquentes 101/12'565 (0,8%)
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• -L’analyse de sécurité principale menée au cours des études cliniques CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM et PCI) a permis de renseigner et d’évaluer les événements hémorragiques conformément à la classification GUSTO. Les résultats de cette analyse concernant les saignements non liés à un CABG sont résumés dans le tableau ci-après.
• -Au cours du traitement par Kengrexal dans le cadre d’une ICP, on a constaté une augmentation des saignements d’intensité légère (classification GUSTO) par comparaison au groupe sous clopidogrel. Une analyse détaillée a montré que les saignements légers ont principalement impliqué des ecchymoses, des suintements et des hématomes < 5 cm. Le nombre de transfusions requis et l’incidence des hémorragies sévères/menaçant le pronostic vital (GUSTO) étaient identiques dans les deux groupes de traitement.
• -Les données de sécurité combinées issues des études CHAMPION (n=12'565) ont montré que l’incidence des hémorragies d’issue fatale dans les 30 jours suivant l’administration du traitement était faible et identique chez les patients sous Kengrexal et chez les patients sous clopidogrel (8 [0,1 %] vs. 9 [0,1 %]).
• -Le risque relatif d’hémorragie avec Kengrexal était indépendant de l’âge, du sexe, du poids et de l’IMC. Le risque relatif d’hémorragie avec Kengrexal était augmenté chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
• +L'analyse de sécurité principale menée au cours des études cliniques CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM et PCI) a permis de renseigner et d'évaluer les événements hémorragiques conformément à la classification GUSTO. Les résultats de cette analyse concernant les saignements non liés à un CABG sont résumés dans le tableau ci-après.
• +Au cours du traitement par Kengrexal dans le cadre d'une ICP, on a constaté une augmentation des saignements d'intensité légère (classification GUSTO) par comparaison au groupe sous clopidogrel. Une analyse détaillée a montré que les saignements légers ont principalement impliqué des ecchymoses, des suintements et des hématomes <5 cm. Le nombre de transfusions requis et l'incidence des hémorragies sévères/menaçant le pronostic vital (GUSTO) étaient identiques dans les deux groupes de traitement.
• +Les données de sécurité combinées issues des études CHAMPION (n=12'565) ont montré que l'incidence des hémorragies d'issue fatale dans les 30 jours suivant l'administration du traitement était faible et identique chez les patients sous Kengrexal et chez les patients sous clopidogrel (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).
• +Le risque relatif d'hémorragie avec Kengrexal était indépendant de l'âge, du sexe, du poids et de l'IMC. Le risque relatif d'hémorragie avec Kengrexal était augmenté chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• -Hémorragies (GUSTO), n (%)
• -Données CHAMPION combinées Cangrélor (N=12‘565) Clopidogrel (N=12‘542)
• -Hémorragie (GUSTO) 2‘196 (17,5) 1‘696 (13,5)
• +Hémorragies (GUSTO), n (%)
• +Données CHAMPION combinées Cangrélor (N=12'565) Clopidogrel (N=12'542)
• +Hémorragie (GUSTO) 2'196 (17,5) 1'696 (13,5)
• -Légèrea 2‘109 (16,8) 1‘627 (13,0)
• -Légère sans ecchymose, suintement ou hématome < 5 cm 707 (5,6) 515 (4,1)
• +Légèrea 2'109 (16,8) 1'627 (13,0)
• +Légère sans ecchymose, suintement ou hématome <5 cm 707 (5,6) 515 (4,1)
• -CHAMPION PHOENIX Cangrélor (N=5‘529) Clopidogrel (N=5‘527)
• +
• +CHAMPION PHOENIX Cangrélor (N=5'529) Clopidogrel (N=5'527)
• -Légère sans ecchymose, suintement ou hématome < 5 cm 98 (1,8) 51 (0,9)
• +Légère sans ecchymose, suintement ou hématome <5 cm 98 (1,8) 51 (0,9)
• -CABG : pontage aorto-coronarien; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries ;
• -a Dans l’analyse des données combinées issues des études CHAMPION, une « intensité légère (GUSTO) » a été définie comme un saignement ne nécessitant pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique.
• -b Dans l’étude CHAMPION PHOENIX, une « intensité légère (GUSTO) » a été définie comme un saignement nécessitant une intervention, mais sans recours à une transfusion ou causant un compromis hémodynamique.
• +CABG: pontage aorto-coronarien; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries;
• +a Dans l'analyse des données combinées issues des études CHAMPION, une «intensité légère (GUSTO)» a été définie comme un saignement ne nécessitant pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique.
• +b Dans l'étude CHAMPION PHOENIX, une «intensité légère (GUSTO)» a été définie comme un saignement nécessitant une intervention, mais sans recours à une transfusion ou causant un compromis hémodynamique.
• -Au jour 30, on a constaté un nombre supérieur d’hémorragies intracrânienne avec le cangrélor (9/12'565 ; 0,07%), par comparaison au clopidogrel (3/12'542, 0,02 %), parmi lesquelles 4 événements hémorragiques avec le cangrélor et un événement hémorragique avec le clopidogrel ont été d’issue fatale.
• -Les analyses portant sur les événements hémorragiques intracrâniens issues des données combinées des études CHAMPION ont montré que 4 événements sont survenus dans les 6 heures suivant la perfusion de cangrélor, alors qu’aucun événement n’a été observé avec le clopidogrel sur la même période. Une étude de cas a montré que ces quatre patients avaient également reçu une association d’antithrombotiques, incluant inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa ou héparine de bas poids moléculaire et/ou héparine non fractionnée, lesquels sont connus pour leur implication dans l’augmentation de l’incidence des complications hémorragiques, dont les hémorragies intracrâniennes.
• +Au jour 30, on a constaté un nombre supérieur d'hémorragies intracrânienne avec le cangrélor (9/12'565; 0,07%), par comparaison au clopidogrel (3/12'542, 0,02%), parmi lesquelles 4 événements hémorragiques avec le cangrélor et un événement hémorragique avec le clopidogrel ont été d'issue fatale.
• +Les analyses portant sur les événements hémorragiques intracrâniens issues des données combinées des études CHAMPION ont montré que 4 événements sont survenus dans les 6 heures suivant la perfusion de cangrélor, alors qu'aucun événement n'a été observé avec le clopidogrel sur la même période. Une étude de cas a montré que ces quatre patients avaient également reçu une association d'antithrombotiques, incluant inhibiteurs de la GP-IIb/IIIa ou héparine de bas poids moléculaire et/ou héparine non fractionnée, lesquels sont connus pour leur implication dans l'augmentation de l'incidence des complications hémorragiques, dont les hémorragies intracrâniennes.
• -Au cours des études cliniques, des événements impliquant une insuffisance rénale aiguë (15/13'301; 0,1 %), une insuffisance rénale (19/13'301; 0,1 %) et une augmentation de la créatinine sérique (30/13'301; 0,2 %) ont été rapportés suite à l’administration de Kengrexal.
• +Au cours des études cliniques, des événements impliquant une insuffisance rénale aiguë (15/13'301; 0,1%), une insuffisance rénale (19/13'301; 0,1%) et une augmentation de la créatinine sérique (30/13'301; 0,2%) ont été rapportés suite à l'administration de Kengrexal.
• -Au cours des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité, incluant angio-œdèmes (2/13'301 ; 0,0 %), réactions anaphylactiques (2/13'301 ; 0,0 %) et choc anaphylactique (1/13'301 ; 0,0 %) ont été rapportées suite à l’administration de Kengrexal.
• +Au cours des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité, incluant angio-œdèmes (2/13'301; 0,0%), réactions anaphylactiques (2/13'301; 0,0%) et choc anaphylactique (1/13'301; 0,0%) ont été rapportées suite à l'administration de Kengrexal.
• -L’hémorragie est l’effet pharmacologique le plus probable d’un surdosage avec Kengrexal. En cas d’hémorragie, un traitement assurant le maintien des fonctions vitales doit être mis en place. Le cas échéant, la perfusion sera interrompue afin de permettre une récupération de la fonction plaquettaire.
• -Il n’existe pas d’antidote au Kengrexal. En raison de sa demi-vie très courte (3-6 minutes), ses effets sont rapidement réversibles (dans les 30-60 minutes) une fois le traitement terminé.
• -Propriétés / Effets
• +L'hémorragie est l'effet pharmacologique le plus probable d'un surdosage avec Kengrexal. En cas d'hémorragie, un traitement assurant le maintien des fonctions vitales doit être mis en place. Le cas échéant, la perfusion sera interrompue afin de permettre une récupération de la fonction plaquettaire.
• +Il n'existe pas d'antidote au Kengrexal. En raison de sa demi-vie très courte (3-6 minutes), ses effets sont rapidement réversibles (dans les 30-60 minutes) une fois le traitement terminé.
• +Propriétés/Effets
• -Mode d’action
• -Le cangrélor, principe actif de Kengrexal, est un antagoniste sélectif du récepteur P2Y12 de l’ADP. Sa fixation aux récepteurs plaquettaires P2Y12 entraîne une inhibition réversible de l’activation et de l’agrégation plaquettaires par l’ADP. Le mode d’action de Kengrexal inclut l’inhibition des cascades de signalisation en aval du récepteur P2Y12.
• +Mode d'action
• +Le cangrélor, principe actif de Kengrexal, est un antagoniste sélectif du récepteur P2Y12 de l'ADP. Sa fixation aux récepteurs plaquettaires P2Y12 entraîne une inhibition réversible de l'activation et de l'agrégation plaquettaires par l'ADP. Le mode d'action de Kengrexal inclut l'inhibition des cascades de signalisation en aval du récepteur P2Y12.
• -Les données issues des études in vitro et ex vivo utilisant l’agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), le test VerifyNow P2Y12TM, le test de phosphorylation de VASP et la cytométrie en flux confirment l’inhibition de l’activation et de l’agrégation plaquettaires par le cangrélor.
• -Suite à l’administration de 30 microgrammes/kg de cangrélor en bolus suivi par une perfusion de 4 microgrammes/kg/min, l’inhibition plaquettaire maximale est atteinte en moins de 2 minutes. Cet effet se poursuit tout au long de la perfusion et décroît rapidement après l’arrêt de celle-ci (retour à la réactivité plaquettaire initiale en moins d’1 heure).
• +Les données issues des études in vitro et ex vivo utilisant l'agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), le test VerifyNow P2Y12TM, le test de phosphorylation de VASP et la cytométrie en flux confirment l'inhibition de l'activation et de l'agrégation plaquettaires par le cangrélor.
• +Suite à l'administration de 30 microgrammes/kg de cangrélor en bolus suivi par une perfusion de 4 microgrammes/kg/min, l'inhibition plaquettaire maximale est atteinte en moins de 2 minutes. Cet effet se poursuit tout au long de la perfusion et décroît rapidement après l'arrêt de celle-ci (retour à la réactivité plaquettaire initiale en moins d'1 heure).
• -Deux études initiales de phase III (Champion-PCI, Champion-Platform) n’ayant pas réussi à atteindre le critère d’évaluation principal en raison de défaillances méthodologiques (ex. problème d’identification d’un infarctus myocardique péri-opératoire) ont toutefois fourni des informations majeures sur le design de l’étude pivotale CHAMPION-PHOENIX.
• -Le critère clinique d’efficacité principal du cangrélor est dérivé de l’étude CHAMPION-PHOENIX, une étude randomisée en double aveugle à deux bras (cangrélor [n=5'472] et clopidogrel [n=5'470]) tous deux administrés en association à de l’aspirine et d’autres traitements standards, incluant l’héparine non fractionnée (78 %), la bivalirudine (23 %), l’héparine de bas poids moléculaire (14 %) ou le fondaparinux (2,7 %). La durée moyenne de la perfusion de cangrélor était de 129 minutes. Les inhibiteurs de la GPIIb/IIIa étaient permis dans les cas d’urgence uniquement et ont été utilisés chez 2,9 % des patients. Les patients inclus dans cette étude ont subi une ICP suite aux manifestations de l’athérosclérose coronarienne suivantes : angor stable (58 %), syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (STA ST-; 26 %) ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI; 16 %).
• -Dans l’étude CHAMPION-PHOENIX, l’incidence du critère d’évaluation composite principal (comprenant mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde (IM), revascularisation induite par l’ischémie (IDR ischaemia-driven revascularisation) et thrombose de stent (TS) dans les 48 heures suivant l’ICP) était significativement diminuée dans le groupe sous cangrélor par comparaison au groupe sous clopidogrel (réduction du risque relatif de 22 %; réduction absolue de 1,2 %; voir tableau ci-dessous).
• +Deux études initiales de phase III (Champion-PCI, Champion-Platform) n'ayant pas réussi à atteindre le critère d'évaluation principal en raison de défaillances méthodologiques (ex. problème d'identification d'un infarctus myocardique péri-opératoire) ont toutefois fourni des informations majeures sur le design de l'étude pivotale CHAMPION-PHOENIX.
• +Le critère clinique d'efficacité principal du cangrélor est dérivé de l'étude CHAMPION-PHOENIX, une étude randomisée en double aveugle à deux bras (cangrélor [n=5'472] et clopidogrel [n=5'470]) tous deux administrés en association à de l'aspirine et d'autres traitements standards, incluant l'héparine non fractionnée (78%), la bivalirudine (23%), l'héparine de bas poids moléculaire (14%) ou le fondaparinux (2,7%). La durée moyenne de la perfusion de cangrélor était de 129 minutes. Les inhibiteurs de la GPIIb/IIIa étaient permis dans les cas d'urgence uniquement et ont été utilisés chez 2,9% des patients. Les patients inclus dans cette étude ont subi une ICP suite aux manifestations de l'athérosclérose coronarienne suivantes: angor stable (58%), syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (STA ST-; 26%) ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI; 16%).
• +Dans l'étude CHAMPION-PHOENIX, l'incidence du critère d'évaluation composite principal (comprenant mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde (IM), revascularisation induite par l'ischémie (IDR ischaemia-driven revascularisation) et thrombose de stent (TS) dans les 48 heures suivant l'ICP) était significativement diminuée dans le groupe sous cangrélor par comparaison au groupe sous clopidogrel (réduction du risque relatif de 22%; réduction absolue de 1,2%; voir tableau ci-dessous).
• -Tableau 2: Événements thrombotiques après 48 heures dans l’étude CHAMPION-PHOENIX (population en ITT modifiée [mITT])
• +Tableau 2: Événements thrombotiques après 48 heures dans l'étude CHAMPION-PHOENIX (population en ITT modifiée [mITT])
• -n (%) KengrexalN=5‘470 ClopidogrelN=5‘469 OR (IC à 95 %) pvaleura
• -Critère principalDécès/IM/IDR/TS 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,005
• -Composantes du critère principal:Thrombose de stentDécèsIMIDR 46 (0,8)18 (0,3)207 (3,8)28 (0,5) 74(1,4)18 (0,3)255 (4,7)38 (0,7) 0,62 (0,43; 0,90)1,00 (0,52; 1,92)0,80 (0,67; 0,97)0,74 (0,45; 1,2) 0,010>0,9990,0220,227
• +n (%) Kengrexal N=5'470 Clopidogrel N=5'469 OR (IC à 95%) p-valeura
• +Critère principal Décès/IM/IDR/TS 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,005
• +Composantes du critère principal:
• +Thrombose de stent 46 (0,8) 74(1,4) 0,62 (0,43; 0,90) 0,010
• +Décès 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52; 1,92) >0,999
• +IM 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67; 0,97) 0,022
• +IDR 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45; 1,2) 0,227
• -a p-valeurs pour le critère principal basées sur la régression logistique, ajustées en fonction de la dose et du statut du patient ; p-valeurs pour le critère secondaire basées sur le test du chi-deux.
• -OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; IDR = revascularisation induite par l’ischémie ; IM = infarctus du myocarde ; mITT = en intention de traiter modifiée ; TS = thrombose de stent
• +a p-valeurs pour le critère principal basées sur la régression logistique, ajustées en fonction de la dose et du statut du patient; p-valeurs pour le critère secondaire basées sur le test du chi-deux.
• +OR = odds ratio; IC = intervalle de confiance; IDR = revascularisation induite par l'ischémie; IM = infarctus du myocarde; mITT = en intention de traiter modifiée; TS = thrombose de stent.
• -Le cangrélor est administré par voie intraveineuse et est immédiatement et totalement biodisponible. La Cmax est atteinte en 2 minutes suite à l’administration d’un bolus IV suivi d’une perfusion. La concentration moyenne du cangrélor à l’état d’équilibre au cours d’une perfusion IV continue de 4 microgrammes/kg/min est de 488 ng/ml.
• +Le cangrélor est administré par voie intraveineuse et est immédiatement et totalement biodisponible. La Cmax est atteinte en 2 minutes suite à l'administration d'un bolus IV suivi d'une perfusion. La concentration moyenne du cangrélor à l'état d'équilibre au cours d'une perfusion IV continue de 4 microgrammes/kg/min est de 488 ng/ml.
• -Le cangrélor a un volume de distribution de 3,9 l. Il se fixe aux protéines plasmatiques à 97–98 %.
• +Le cangrélor a un volume de distribution de 3,9 l. Il se fixe aux protéines plasmatiques à 97–98%.
• -Le métabolisme principal du cangrélor est indépendant de la fonction hépatique et n’a par conséquent aucune influence sur le métabolisme hépatique d’autres agents thérapeutiques.
• -Le cangrélor est rapidement désactivé dans le plasma par déphosphorylation, processus au cours duquel est formé son principal métabolite, un nucléoside. Ce nucléoside et d’autres métabolites du cangrélor ne possèdent aucun effet inhibiteur cliniquement pertinent pour le récepteur P2Y12.
• +Le métabolisme principal du cangrélor est indépendant de la fonction hépatique et n'a par conséquent aucune influence sur le métabolisme hépatique d'autres agents thérapeutiques.
• +Le cangrélor est rapidement désactivé dans le plasma par déphosphorylation, processus au cours duquel est formé son principal métabolite, un nucléoside. Ce nucléoside et d'autres métabolites du cangrélor ne possèdent aucun effet inhibiteur cliniquement pertinent pour le récepteur P2Y12.
• -La demi-vie du cangrélor est de 3 à 6 minutes, indépendamment du débit de perfusion et de la Cmax résultante, à une clairance moyenne d’environ 43,2 l/h. Après une perfusion IV de 2 heures de 2 microgrammes/kg/min de cangrélor marqué au [3H] administrée à des volontaires sains de sexe masculin (n=4), 93 % de la radioactivité totale a été récupérée au bout d’1 semaine (50 % le premier jour, 75 % dans les 48 heures). La majorité (58 %) de la radioactivité récupérée était urinaire (voie d’élimination rénale), avec une fraction plus faible (35 %) retrouvée dans les fèces (probablement suite à une excrétion biliaire).
• +La demi-vie du cangrélor est de 3 à 6 minutes, indépendamment du débit de perfusion et de la Cmax résultante, à une clairance moyenne d'environ 43,2 l/h. Après une perfusion IV de 2 heures de 2 microgrammes/kg/min de cangrélor marqué au [3H] administrée à des volontaires sains de sexe masculin (n=4), 93% de la radioactivité totale a été récupérée au bout d'1 semaine (50% le premier jour, 75% dans les 48 heures). La majorité (58%) de la radioactivité récupérée était urinaire (voie d'élimination rénale), avec une fraction plus faible (35%) retrouvée dans les fèces (probablement suite à une excrétion biliaire).
• -Les données pharmacocinétiques issues des études cliniques portant sur des patients et des volontaires sains confirment une clairance et une demi-vie du cangrélor indépendante de la dose, ainsi qu’une proportionnalité de la Cmax, de la Css et de l’ASC à la dose. En conséquence, la pharmacocinétique du cangrélor peut être considérée comme linéaire.
• +Les données pharmacocinétiques issues des études cliniques portant sur des patients et des volontaires sains confirment une clairance et une demi-vie du cangrélor indépendante de la dose, ainsi qu'une proportionnalité de la Cmax, de la Css et de l'ASC à la dose. En conséquence, la pharmacocinétique du cangrélor peut être considérée comme linéaire.
• -La pharmacocinétique du cangrélor n’est pas modifiée par le sexe, l’âge ou la fonction hépatique. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour ces populations.
• +La pharmacocinétique du cangrélor n'est pas modifiée par le sexe, l'âge ou la fonction hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces populations.
• -Kengrexal n’a pas fait l’objet d’études portant sur les enfants et les adolescents.
• +Kengrexal n'a pas fait l'objet d'études portant sur les enfants et les adolescents.
• -Des études de télémétrie menées chez des chiens sous anesthésie à des doses allant jusqu’à 30 microgrammes/kg/min de cangrélor sur 6 heures n’ont révélé aucun problème de sécurité sur le système cardiovasculaire.
• -Aucun effet sur le système respiratoire associé à l’administration du cangrélor n’a été observé.
• +Des études de télémétrie menées chez des chiens sous anesthésie à des doses allant jusqu'à 30 microgrammes/kg/min de cangrélor sur 6 heures n'ont révélé aucun problème de sécurité sur le système cardiovasculaire.
• +Aucun effet sur le système respiratoire associé à l'administration du cangrélor n'a été observé.
• -Les effets liés au traitement observés chez le rat et le chien ont concerné les voies urinaires supérieures et ont entraîné des lésions des tubules rénaux, du bassinet du rein et de l’uretère. Des changements anatomiques ont été corrélés avec une augmentation de la créatinine et de l’urée plasmatiques, ainsi qu’avec une augmentation de l’albumine et la présence de cellules sanguines dans les urines.
• +Les effets liés au traitement observés chez le rat et le chien ont concerné les voies urinaires supérieures et ont entraîné des lésions des tubules rénaux, du bassinet du rein et de l'uretère. Des changements anatomiques ont été corrélés avec une augmentation de la créatinine et de l'urée plasmatiques, ainsi qu'avec une augmentation de l'albumine et la présence de cellules sanguines dans les urines.
• -Le cangrélor n’a montré aucune génotoxicité suite aux études ayant utilisé trois tests de mutagénicité bactérienne, le test d’activité de la tyrosine kinase sur le lymphome murin, le test d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes provenant de sang périphérique humain et deux tests de moelle osseuse in vivo menés chez la souris. En outre, le métabolite principal et inactif du cangrélor n’a montré aucune génotoxicité au cours des tests de mutagénicité bactérienne. Ni le cangrélor, ni ses principaux métabolites ne sont génotoxiques.
• -Le Kengrexal étant destiné à une utilisation sur le court terme, aucune donnée n’est disponible concernant un potentiel cancérigène du cangrélor sur le long terme.
• +Le cangrélor n'a montré aucune génotoxicité suite aux études ayant utilisé trois tests de mutagénicité bactérienne, le test d'activité de la tyrosine kinase sur le lymphome murin, le test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes provenant de sang périphérique humain et deux tests de moelle osseuse in vivo menés chez la souris. En outre, le métabolite principal et inactif du cangrélor n'a montré aucune génotoxicité au cours des tests de mutagénicité bactérienne. Ni le cangrélor, ni ses principaux métabolites ne sont génotoxiques.
• +Le Kengrexal étant destiné à une utilisation sur le court terme, aucune donnée n'est disponible concernant un potentiel cancérigène du cangrélor sur le long terme.
• -Chez le rat, le cangrélor a entraîné un retard de croissance fœtale dose-dépendant se caractérisant par une augmentation des incidences d’ossification incomplète et de métatarses non ossifiés dans les membres postérieurs. Chez le lapin, l’administration de 12 microgrammes/kg/min de cangrélor était associée à une augmentation des incidences d’avortement et de la létalité embryonnaire intra-utérine, ainsi qu’à un retard de croissance fœtale à une dose de 36 microgrammes/kg/min, pouvant être attribué à une toxicité chez la mère. Au cours des études sur les fonctions de reproduction, le cangrélor n’a entraîné des malformations ni chez le rat, ni chez le lapin.
• +Chez le rat, le cangrélor a entraîné un retard de croissance fœtale dose-dépendant se caractérisant par une augmentation des incidences d'ossification incomplète et de métatarses non ossifiés dans les membres postérieurs. Chez le lapin, l'administration de 12 microgrammes/kg/min de cangrélor était associée à une augmentation des incidences d'avortement et de la létalité embryonnaire intra-utérine, ainsi qu'à un retard de croissance fœtale à une dose de 36 microgrammes/kg/min, pouvant être attribué à une toxicité chez la mère. Au cours des études sur les fonctions de reproduction, le cangrélor n'a entraîné des malformations ni chez le rat, ni chez le lapin.
• -Des effets réversibles sur la morphologie et la motilité des spermatozoïdes ont été observés au cours des études de fertilité chez des rats mâles avec une dose de 48 microgrammes/kg/min après 8 semaines de traitement. Au cours d’une étude de toxicité d’un mois chez le rat, des analyses de sperme après 4 semaines de traitement n’ont montré aucune anomalie à cette dose.
• -Les paramètres de fertilité féminine (phase œstrogénique, comportements liés à l’accouplement, pertes préimplantatoires) n’ont pas été modifiés par le cangrélor à des doses allant jusqu’à 12 microgrammes/kg/min. Une augmentation statistiquement significative des pertes postimplantatoires, pouvant être attribuée à une toxicité chez la mère, a été observée dans le groupe recevant une dose de 48 microgrammes/kg/min. Un effet direct sur l’embryon ne peut être exclu.
• +Des effets réversibles sur la morphologie et la motilité des spermatozoïdes ont été observés au cours des études de fertilité chez des rats mâles avec une dose de 48 microgrammes/kg/min après 8 semaines de traitement. Au cours d'une étude de toxicité d'un mois chez le rat, des analyses de sperme après 4 semaines de traitement n'ont montré aucune anomalie à cette dose.
• +Les paramètres de fertilité féminine (phase œstrogénique, comportements liés à l'accouplement, pertes préimplantatoires) n'ont pas été modifiés par le cangrélor à des doses allant jusqu'à 12 microgrammes/kg/min. Une augmentation statistiquement significative des pertes post-implantatoires, pouvant être attribuée à une toxicité chez la mère, a été observée dans le groupe recevant une dose de 48 microgrammes/kg/min. Un effet direct sur l'embryon ne peut être exclu.
• -En l’absence d’études de compatibilité, Kengrexal ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé avec les médicaments suivants :
• -altéplase 1 mg/ml, amphotéricine B (colloïdale) 0,6 mg/ml, gluconate de calcium 40 mg/ml,
• -chlorpromazine HCl 2 mg/ml, ciprofloxacine 1 mg/ml, diazépam 5 mg/ml, dropéridol 2,5 mg/ml, sulfate de gentamicine 5 mg/ml, labétalol HCl 2 mg/ml et 5 mg/ml, mycophénolate mofétil HCl 6 mg/ml, édisylate de prochlorpérazine 0,5 mg/ml, prométhazine HCl 2 mg/ml, quinupristine/dalfopristine 5 mg/ml, rétéplase 1 unité/ml, sulfate de tobramycine 5 mg/ml, butorphanol tartrate 2 mg/ml, diphénhydramine HCl 25 mg/ml, midazolam HCl 5 mg/ml.
• +En l'absence d'études de compatibilité, Kengrexal ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec les médicaments suivants:
• +altéplase 1 mg/ml, amphotéricine B (colloïdale) 0,6 mg/ml, gluconate de calcium 40 mg/ml, chlorpromazine HCl 2 mg/ml, ciprofloxacine 1 mg/ml, diazépam 5 mg/ml, dropéridol 2,5 mg/ml, sulfate de gentamicine 5 mg/ml, labétalol HCl 2 mg/ml et 5 mg/ml, mycophénolate mofétil HCl 6 mg/ml, édisylate de prochlorpérazine 0,5 mg/ml, prométhazine HCl 2 mg/ml, quinupristine/dalfopristine 5 mg/ml, rétéplase 1 unité/ml, sulfate de tobramycine 5 mg/ml, butorphanol tartrate 2 mg/ml, diphénhydramine HCl 25 mg/ml, midazolam HCl 5 mg/ml.
• -Poudre lyophilisée: à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. N’utilisez pas ce produit après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
• +Poudre lyophilisée: à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. N'utilisez pas ce produit après la date de péremption indiquée sur l'emballage après «EXP». Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
• -Solution diluée: ne pas mettre au réfrigérateur (2 – 8 °C). La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. La solution diluée ne contient pas de conservateur.
• -D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la seule responsabilité de l’utilisateur.
• +Solution diluée: ne pas mettre au réfrigérateur (2–8 °C). La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. La solution diluée ne contient pas de conservateur.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la seule responsabilité de l'utilisateur.
• -Toutes les étapes impliquées dans la préparation de Kengrexal doivent se dérouler dans des conditions d’asepsie stricte.
• -Le contenu du flacon doit être reconstitué immédiatement avant dilution et utilisation. Pour la reconstitution, additionner 5,0 ml d’eau pour préparations injectables stérile aux 50 mg de poudre contenue dans le flacon. Brasser le mélange doucement jusqu’à dissolution complète de la poudre. Ne pas mélanger trop vigoureusement. Le cas échéant, laisser la mousse se stabiliser. S’assurer que le contenu du flacon est complètement dissout et que la solution reconstituée est limpide et incolore à jaune pâle.
• -Ne pas utiliser le produit non dilué. Avant administration, chaque flacon reconstitué doit être dilué avec du chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose à 5 % dans une poche de perfusion.
• -Après reconstitution et comme avec tous les médicaments à usage parentéral, inspecter la solution visuellement à la recherche d’éventuelles particules en suspension.
• -Kengrexal est un médicament à administrer en fonction du poids corporel du patient sous la forme d’un bolus IV initial suivi d’une perfusion intraveineuse. Le bolus et la perfusion doivent être administrés à partir de la solution de perfusion préparée.
• -Prélever dans le flacon 5 ml de solution reconstituée, puis diluer avec 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 % dans une poche de perfusion. Mélanger doucement la solution dans la poche. Cette dilution correspond à une concentration de 200 microgrammes/ml et devrait en principe être suffisante pour au moins les 2 heures d’administration requises. Les patients de 100 kg et plus nécessiteront 2 poches au minimum.
• -Kengrexal doit être administré par abord veineux. Administrer le volume du bolus rapidement (< 1 minute) en le prélevant dans la poche contenant la dilution puis en l’injectant manuellement ou à l’aide d’une pompe. S’assurer que le bolus a été totalement administré avant le début de l’ICP. Démarrer la perfusion immédiatement après l’administration du bolus.
• +Toutes les étapes impliquées dans la préparation de Kengrexal doivent se dérouler dans des conditions d'asepsie stricte.
• +Le contenu du flacon doit être reconstitué immédiatement avant dilution et utilisation. Pour la reconstitution, additionner 5,0 ml d'eau pour préparations injectables stérile aux 50 mg de poudre contenue dans le flacon. Brasser le mélange doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Ne pas mélanger trop vigoureusement. Le cas échéant, laisser la mousse se stabiliser. S'assurer que le contenu du flacon est complètement dissout et que la solution reconstituée est limpide et incolore à jaune pâle.
• +Ne pas utiliser le produit non dilué. Avant administration, chaque flacon reconstitué doit être dilué avec du chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5% dans une poche de perfusion.
• +Après reconstitution et comme avec tous les médicaments à usage parentéral, inspecter la solution visuellement à la recherche d'éventuelles particules en suspension.
• +Kengrexal est un médicament à administrer en fonction du poids corporel du patient sous la forme d'un bolus IV initial suivi d'une perfusion intraveineuse. Le bolus et la perfusion doivent être administrés à partir de la solution de perfusion préparée.
• +Prélever dans le flacon 5 ml de solution reconstituée, puis diluer avec 250 ml de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5% dans une poche de perfusion. Mélanger doucement la solution dans la poche. Cette dilution correspond à une concentration de 200 microgrammes/ml et devrait en principe être suffisante pour au moins les 2 heures d'administration requises. Les patients de 100 kg et plus nécessiteront 2 poches au minimum.
• +Kengrexal doit être administré par abord veineux. Administrer le volume du bolus rapidement (<1 minute) en le prélevant dans la poche contenant la dilution puis en l'injectant manuellement ou à l'aide d'une pompe. S'assurer que le bolus a été totalement administré avant le début de l'ICP. Démarrer la perfusion immédiatement après l'administration du bolus.
• -65335
• +65335 (Swissmedic).
• -10 flacons contenant chacun 50 mg (B)
• +10 flacons contenant chacun 50 mg. (B)
• -The Medicines Company (Schweiz) GmbH, Zürich
• +Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.
• +Distribution
• +Vifor SA, Villars-sur-Glâne.
• -Octobre 2015
• +Octobre 2015.