• -Une description de la posologie exacte chez les patients pédiatriques est disponible à la rubrique «Groupes de patients particuliers».
• +Une description de la posologie exacte chez les patients pédiatriques est disponible à la rubrique groupes de patients particuliers.
• -Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
• -Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3/4 dont la localisation n'a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l'étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intra-hépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Zentiva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib Zentiva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Zentiva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib Zentiva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée et chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• -Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique et dans les GIST), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• -Très fréquent: céphalées (notamment lors de GIST, 11%).
• +Très fréquent: céphalées (11%).
• -Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de GIST et de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.
• +Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.
• -Fréquent: bouffées vasomotrices (notamment lors de GIST), hémorragie (plus fréquent lors de GIST et de LMC en phase d'accélération et en phase blastique).
• -Occasionnel: hypertension, hématome (notamment lors de GIST et de LMC en phase d'accélération et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• +Fréquent: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique).
• +Occasionnel: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• -Occasionnel: épanchement pleural (plus fréquent lors de GIST et de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• +Occasionnel: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• -Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (notamment lors de GIST, 14%).
• +Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• -Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales (notamment lors de GIST), méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• +Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• -Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs de la musculature squelettique y compris myalgie (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (plus fréquent lors de LMC que lors de GIST, 5%).
• +Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
• -In vitro, l'imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (cellules GIST) qui expriment une mutation activatrice du KIT.
• -Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance . On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à l'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à l'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• -Chez des patients atteints de GIST, l'exposition à l'état d'équilibre était 1.5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/j) chez des patients atteints de LMC Ph+. Sur la base d'une analyse préliminaire de pharmacocinétique de populations de patients atteints de GIST, on a identifié 3 variables (albumine, taux de leucocytes et bilirubine) qui présentaient une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l'imatinib. Une diminution de la clairance était associée à des taux bas d'albumine comme à des taux élevés de leucocytes. Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement posologique.
• -Juillet 2016.
• +Mai 2017.