• -Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Talcum, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Hydroxypropyl cellulosum.
• +Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Talcum, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Hydroxypropyl cellulosum.
• -La posologie recommandée d'Imatinib Zentiva est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques avec éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.
• +La posologie recommandée d'Imatinib Zentiva est de 400 mg/j chez les patients adultes atteints de SMD/SMP atypiques avec éosinophilie et réarrangement du gène du PDGFR alpha ou bêta.
• -L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée et ne concerne que la LMC et la LLA Ph+. La détermination de la posologie chez l'enfant devrait se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée devrait chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• +L'expérience chez les patients pédiatriques est limitée et ne concerne que la LMC et la LLA Ph+. La détermination de la posologie chez l'enfant doit se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale 600 mg). La dose calculée doit chaque fois être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Chez les enfants (<12 ans) il faut si possible arrondir au multiple de 50 mg le plus proche.
• -Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par Imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'Imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE, de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1–2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devrait être envisagée au début du traitement.
• +Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par Imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'Imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine doivent être envisagés chez les patients atteints de SHE, de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1–2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib doit être envisagée au début du traitement.
• -Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Zentiva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Imatinib Zentiva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalée chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par Imatinib Zentiva pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Imatinib Zentiva doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par l'imatinib, doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'Imatinib Zentiva peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Zentiva sur leur fertilité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'Imatinib Zentiva peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Zentiva sur leur fertilité doivent consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• -Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme sur la croissance causés par un traitement de longue durée par l'imatinib ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de ralentissement de la croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l'imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme causés par un traitement de longue durée par l'imatinib sur la croissance ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l'imatinib (voir «Effets indésirables»).
• -Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de30–32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.
• +Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3.8× (intervalle de confiance 90% = 3.5 à 4.3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoïne, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30–32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par ex. dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.
• -L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d'Imatinib Zentiva et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• +L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3.5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'Imatinib Zentiva et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide).
• -De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines devrait donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib Zentiva ainsi que lors des adaptations posologiques.
• +De même, l'imatinib inhibe in vitro l'activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d'administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines doit donc être sujet au contrôle sans délai du TP lors de l'instauration et de l'interruption du traitement par Imatinib Zentiva ainsi que lors des adaptations posologiques.
• -Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib Zentiva est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib Zentiva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Si Imatinib Zentiva est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• -L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Des effets secondaires graves pouvant survenir chez l'enfant allaité, l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après la fin du traitement par Imatinib Zentiva n'est pas recommandé.
• +L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0.5 pour l'imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique).
• +Des effets secondaires graves pouvant survenir chez l'enfant allaité, l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après la fin du traitement par Imatinib Zentiva n'est pas recommandé.
• -Le profil de sécurité général d'Imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Le profil de sécurité général d'Imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les céphalées, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• -Occasionnels: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Occasionnels: sepsis, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• -Inconnu: réactivation de l'hépatite B.
• +Fréquence inconnue: réactivation de l'hépatite B.
• -Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• -Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruber plan.
• +Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire, panniculite (incluant érythème noueux).
• +Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruber plan, pemphigus.
• -Inconnu: éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).
• -Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Fréquence inconnue: éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnels: raideur articulaire et musculaire.
• -Rares: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• -Inconnu: ralentissement de la croissance chez l'enfant.
• +Occasionnels: raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose.
• +Rares: faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie.
• +Fréquence inconnue: ralentissement de la croissance chez l'enfant.
• -Inconnu: insuffisance rénale chronique
• +Fréquence inconnue: insuffisance rénale chronique
• -Occasionnels: gynécomastie, dysérection, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Occasionnels: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• -Occasionnels: douleurs mammaires, indisposition
• +Occasionnels: douleurs mammaires, indisposition.
• -Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
• +De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, rash, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation des taux de transaminases.
• -Un garçon âgé de 3 ans a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie après la prise d'une dose unique de 400 mg. Un autre garçon de 3 ans a présenté une diminution du compte leucocytaire et une diarrhée après la prise d'une dose unique de 980 mg.
• +Un garçon âgé de 3 ans a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie après la prise d'une dose unique de 400 mg. Un autre garçon de 3 ans a présenté une diminution du nombre de globules blancs et une diarrhée après la prise d'une dose unique de 980 mg.
• -L01XE01
• +L01EA01
• -L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• +L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. De plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• -L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA Ph+).
• +L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA) à chromosome de Philadelphie positif.
• -Le taux de progression annuel sous Imatinib était de 3.3% durant la 1ère année de l'étude, de 7.5% durant la 2ème année, de 4.8% durant la 3ème année, de 1.5% durant la 4ème année et de 0.9% durant la 5ème année.
• +Le taux de progression annuel sous Imatinib était de 3.3% durant la 1re année de l'étude, de 7.5% durant la 2e année, de 4.8% durant la 3e année, de 1.5% durant la 4e année et de 0.9% durant la 5e année.
• -Aucune différence significative en termes de critère d'évaluation primaire, à savoir la rémission hématologique, n'a été observée entre les doses de 400 et de 600 mg. Par contre une tendance, en termes d'amélioration de la réponse cytogénétique et de la durée de cette réponse, a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, on a observé une différence significative du délai jusqu'à la progression avec une dose de 600 mg.
• +Aucune différence significative en termes de critère d'évaluation primaire, à savoir la rémission hématologique, n'a été observée entre les doses de 400 et de 600 mg. Néanmoins, une tendance à l'amélioration de la réponse cytogénétique et de la durée de cette réponse, a été observée chez les patients qui avaient été traités avec une dose de 600 mg. Dans cette étude, on une différence significative du délai jusqu'à la progression a été observée avec la dose de 600 mg.
• -(260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p = 0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7.7 mois, resp. de 4.7 mois.
• +(260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p = 0.0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était respectivement de 7.7 mois et 4.7 mois.
• -Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n = 15) ou LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n = 16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'Imatinib allant de 260 mg/m2/j jusqu'à 570 mg/m2/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
• +Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n = 15) ou une LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n = 16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'Imatinib allant de 260 mg/m2/j à 570 mg/m2/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
• -Adultes: Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec Imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, Imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p = 0.0001). Tous les patients ont reçu Imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p = 0.01) et la survie sans maladie (p = 0.02).
• +Adultes
• +Dans une étude contrôlée (ADE10) menée avec Imatinib versus chimiothérapie chez 55 patients nouvellement diagnostiqués et âgés de 55 ans et plus, Imatinib en traitement d'induction a entraîné une CHR significativement plus élevée que la chimiothérapie d'induction standard (96.3% vs 50%; p = 0.0001). Tous les patients ont reçu Imatinib en association avec un traitement standard (schéma LLA GM). Il n'y a eu aucune différence quant à la durée de la rémission, la survie sans maladie ou la survie totale. Les patients ayant présenté une réponse moléculaire complète ont eu un meilleur résultat concernant la durée de rémission (p = 0.01) et la survie sans maladie (p = 0.02).
• -Enfants et adolescents
• -93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte). Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83.6% vs 44.8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• +Enfants/adolescents
• +93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles, non randomisée, multicentrique, ouverte(étude I2301). Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, imatinib a été administré en traitement journalier continu et une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans a été observée dans cette cohorte par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83.6% vs 44.8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• -Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. La mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.
• +Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. Une mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.
• -L'imatinib a été étudié dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II (étude B2225) menée chez 185 patients, dont 12 patients atteints de DFSP. Le critère d'évaluation primaire était le taux de réponse objective. Les patients ont été traités par 800 mg/j d'imatinib. L'âge des patients atteints de DFSP était compris entre 23 et 75 ans; le DFSP était métastatique ou localement récidivant après une résection initiale, et une nouvelle intervention chirurgicale au moment de l'entrée dans l'étude n'était pas possible. Cinq publications isolées ont rapporté les cas de 6 autres patients atteints de DFSP, âgés de 18 mois à 49 ans et traités par Imatinib. La population totale traitée pour un DFSP a englobé 18 patients, dont 8 patients avec une affection métastatique. Dans la littérature publiée, les adultes ont été traités par Imatinib soit à raison de 400 mg/j (4 patients), soit à raison de 800 mg/j (1 patient). 12 des 18 patients ont soit obtenu une réponse complète (7 patients) soit ils ont eu une rémission après une réponse partielle suivie d'une exérèse chirurgicale (5 patients, dont 1 enfant), avec un taux global de réponse complète de 67%. 3 autres patients ont obtenu une réponse partielle avec un taux global de réponse de 83%. 5 des 8 patients (62%) présentant une affection métastatique ont répondu au traitement, dont 3 (37%) avec une réponse complète.
• +L'imatinib a été étudié dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II (étude B2225) menée chez 185 patients, dont 12 patients atteints de DFSP. Le critère d'évaluation primaire était le taux de réponse objective. Les patients ont été traités par 800 mg/j d'imatinib. L'âge des patients atteints de DFSP était compris entre 23 et 75 ans; le DFSP était métastatique ou localement récidivant après une résection initiale, et une nouvelle intervention chirurgicale au moment de l'entrée dans l'étude n'était pas possible. Cinq publications isolées ont rapporté les cas de 6 autres patients atteints de DFSP, âgés de 18 mois à 49 ans et traités par Imatinib. La population totale traitée pour un DFSP a englobé 18 patients, dont 8 patients avec une affection métastatique. Dans la littérature publiée, les adultes ont été traités par Imatinib soit à raison de 400 mg/j (4 patients), soit à raison de 800 mg/j (1 patient). 12 des 18 patients ont soit obtenu une réponse complète (7 patients) soit connu une rémission après une réponse partielle suivie d'une exérèse chirurgicale (5 patients, dont 1 enfant), avec un taux global de réponse complète de 67%. 3 autres patients ont obtenu une réponse partielle avec un taux global de réponse de 83%. 5 des 8 patients (62%) présentant une affection métastatique ont répondu au traitement, dont 3 (37%) avec une réponse complète.
• -La pharmacocinétique d'Imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• +La pharmacocinétique d'Imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée d'imatinib entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état d'équilibre a augmenté d'un facteur 1.5 à 2.5.
• -La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40–60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• +La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40–60% après administration orale. Après administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
• -Patients pédiatriques
• +Pédiatrie
• -Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1–1.5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• -Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5–3.0 IULN; SGOT quelconque.
• -Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3–10 IULN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1–1.5 LSN; SGOT normale ou <3 LSN.
• +Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1.5–3.0 LSN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3–10 LSN; SGOT quelconque.
• -Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• -L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie, une encéphalocèle, une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation Préputial était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• +L'imatinib s'est montré tératogène chez les rats lorsqu'il était administré au cours de l'organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5× la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprennent: une exencéphalie ou une encéphalocèle, ainsi qu'une réduction/absence de l'os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n'ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
• -Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histo-pathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes prépuciales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes prépuciales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes prépuciales et clitoridiennes.
• -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• +Dans une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans menée chez le rat, l'imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L'examen histopathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d'euthanasie, des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l'urètre (papillomes), les glandes préputiales et clitoridiennes, l'intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l'estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l'urètre, l'intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l'estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes préputiales et clitoridiennes.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• -Conserver dans l'emballage d'original,pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.
• -Septembre 2020.
• +Avril 2022.